Die neue Hepatitis-C-Therapie

Transkript

1 Die neue Hepatitis-C-Therapie Medizinische Hintergründe und Erfahrungen aus der Behandlung mit Suchterkrankten Fachtag Shore, Tapes und Badesalz München Dr. Franz Audebert Praxiszentrum Alte Mälzerei

2 Fallvorstellung 27-jähriger Patient in stabiler Substitution Chronische HCV-Infektion ED 2003 Infektionszeitpunkt 2001 Genotyp 1a Therapie mit Interferon/peg. Interferon 2007 über 48 mit Relaps Sono: Fibrose ohne Hinweise für Cirrhose oder HCC Viruslast 3,3 Mio IU/ml GPT 89, GOT 78, GGT 65, AFP normwertig

3 Fallvorstellung Bei Ersttherapie: Depression, Therapie mit Antidepressiva, Anämie bis 8,2 ohne Therapie, Leukopenie mit rez. bronchopulmonalen Infekten Thrombozyten 122. Therapie mit Harvoni (Sofosbovir/Ledispavir) über 8 Wochen HCV-Viruslast ein halbes Jahr (SVR 24) nach Therapie neg. Arztbesuche 5 (Erstvorstellung mit Blutentnahme, Therapiebesprechung/ -planung, 2 Wochen nach Therapiebeginn mit VL-Bestimmung, einen Monat nach Therapieende, 3-6 Monate nach Therapieende)

4 Überblick Allgemeines/Epidemiologie Übertragungsrisiko Chemsex Neue Substanzen Kombinationen Kosten Indikationen Pragmatisches Vorgehen Fallvorstellungen

5 Hepatitis C: Epidemiologie in Deutschland Hohe Dunkelziffer bei Hepatitis C in Deutschland! chronische HCV-Patienten diagnostizierte Patienten 2 1 Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Heft 15; 2 Cornberg M, et al. Liver Int Jul; 31 Suppl 2: doi:101111/j x.

6 HCV-Prävalenz in Deutschland

7 Hepatitis C: Epidemiologie in Deutschland Indikation zur Durchführung einer Hepatitis-Diagnostik Personen mit erhöhten Transaminasen / Lebererkrankung unklarer Genese Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992) Transplantatempfängern Hämodialyse-Patienten Aktiven und ehemaligen i. v. Drogenkonsumierenden Insassen von Justizvollzugsanstalten HIV- und/oder HBV/HCV-Infizierten Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-Infizierter Kindern HBsAg/HCV-positiver Mütter Personen mit Migrationshintergrund mit erhöhter anti-hcv/hbsag-prävalenz Medizinischem Personal Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie/Chemotherapie Blut-, Organ- und Gewebespendern Darüber hinaus sollte eine Hep-Diagnostik einschließlich adäquater Beratung jedem gewährt werden, der eine entsprechende Untersuchung explizit wünscht (C). Konsensus: 97% 1 Sarrazin C, et al. Z Gastroenterol 2010; AWMF-Register-Nr.: 021/012; 48:

8 Verlauf einer HCV-Infektion Wahrscheinlichkeit des Auftretens Modifiziert nach: Lauer GM and Walker BD. N Engl J Med 2001; 345: 41 52

9 Verlauf einer HCV-Infektion Wahrscheinlichkeit des Auftretens Aber schnellere Progression bei Drogengebrauchern! Modifiziert nach: Lauer GM and Walker BD. N Engl J Med 2001; 345: 41 52

10 Folgen einer Hepatitis-C-Infektion 27 % aller Leberzirrhosen sowie 25 % aller Leberzellkarzinome sind auf eine Hepatitis-C-Infektion zurückzuführen 1 Eine chronische Hepatitis-C-Infektion ist der häufigste Grund für eine Lebertransplantation 1 Mehr als Menschen sterben jährlich weltweit an Hepatitis C verursachten Lebererkrankungen. 1 1 Robert Koch Institut, Epidemiolog. Bulletin 30/2013

11 Warum Hepatitis heilen?

12 HCV eine Infektion, die Auswirkungen auf den gesamten Körper hat 27 % aller Leberzirrhosen sowie 25 % aller Leberzellkarzinome sind auf eine HCV-Infektion zurückzuführen 1 Tendenz steigend. 2 Hoher medizinischer Bedarf bei Substitutionspatienten. In Deutschland sind derzeit bis zu 80 % der i. v. Drogenkonsumenten Anti-HCV positiv. 3 Die HCV-Infektionsrate ist bei i. v. Drogenkonsumenten 10 x höher als die HIV-Infektionsrate. 4 HCV eine Infektion, die Auswirkungen auf den gesamten Körper hat. Fast 40 % der HCV-infizierten Patienten entwickeln mindestens eine extrahepatische Manifestation im Verlauf ihrer Erkrankung. 5 1 Robert Koch Institut, Epidemiolog. Bulletin 30/ Rein DB et al, Dig Liver Dis. 2011: 43 (1) Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Heft 15, Robert Koch-Institut, Page K et al, Clin Infect Dis. 2013; 57 (suppl 2): Ali A and Zein NN. Cleve Clin J Med. 2005; 72 (11): , , 1016 passim 6 Modifiziert nach Ali A and Zein NN. Cleve Clin J Med. 2005; 72 (11): , , 1016 passim. 7 Jacobson IM et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology (12): Isaacs D et al. Hepatitis Research and Treatment 2013; Article ID

13 Ziele der HCV-Therapie Definition Therapieerfolg: HCV-RNA negativ nach Ende der Nachbeobachtungszeit Dauerhafte Ausheilung (Viruselimination) Leberfunktion verbessern Rückbildung der Fibrose Übergang in eine Leberzirrhose bzw. HCC verhindern Suchttherapie gestalten? Komplikationen der Erkrankung, z.b. extrahepatische Manifestationen vermeiden 1 AWMF online S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion. Stand der letzten Aktualisierung: 09/2009. HTML-Code aktualisiert:

14 nach Hüppe D et al. Z Gastroenterol 2008; 46:34-44 Übertragungswege Situation in Deutschland Prospektive Studie neu diagnostizierte Patienten

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16 HCV und Schwangerschaft Aktuelle Leitline AWMF

17 Chemsex

18 Chemsex ult/files /ssh-chemsex-study-final-mainreport.pdf

19 Chemsex

20 Xy... Situation 2011

21 HCV-Lebenszyklus: Angriffspunkte direkt wirkender antiviraler Präparate (DAAs) Rezeptorbindung und Endozytose Transport und Freisetzung Fusion und Entpackung (+) RNA Zusammenbau des Virions Translation and polyprotein processing Membranöses Netz RNA replication

22 Neue Therapieoptionen Konventionelle Substanzen PEG-Interferon alfa: Ribavirin (RBV): Zur Erst- und Retherapie fu r alle HCV-Genotypen. In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Rethe- rapie fu r alle HCV-Genotypen. Proteaseinhibitoren Simeprevir In Kombination mit anderen (SMV): Substanzen zur Erst- und Re- therapie fu r die HCV-Genotypen 1 und 4. Paritaprevir In Kombination mit anderen (PTV): Substanzen zur Erst- und Rethe- rapie fu r die HCV-Genotypen 1 und 4. Paritaprevir wird mit Ritonavir geboosted (PTV/r) und ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A Inhibitor Ombitasvir (OMV) und Ritonavir verfu gbar. Grazoprevir (GRZ) in Kombination mit Elbasvir zur Behandlung für die Genotypen 1 und 4 (insbes. 1b) Glecaprevir in Kombination mit Pibretasvir zur Behandlung aller Genotypen

23 Neue Therapieoptionen NS5A-Inhibitoren Daclatasvir (DCV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Retherapie fu r die HCV-Genotypen 1 6. Ledipasvir (LDV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Retherapie fu r die HCV-Genotypen 1, 3, 4 und 6. Ledipasvir ist nur in fixer Kombi- nation mit dem nukleotidischen NS5B-Polymerase Inhibitor Sofosbuvir verfu gbar. Velpatasvir (VEL): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Retherapie aller Genotypen (insbes. 2 und 3) Ombitasvir (OMV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Retherapie fu r die HCV-Genotypen 1 und 4. Ombitasvir ist nur in fixer Kombination mit dem NS3- Proteaseinhibitor Paritaprevir und Ritonavir verfu gbar. Elbasvir (EBR): In Kombination mit Grazoprevir zur Therapie für die Genotypen 1 und 4 (insbes. 1b) Pibretasvir in Kombination mit Glecaprevir zur Behandlung aller Genotypen

24 Neue Therapieoptionen Nicht nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Dasabuvir (DSV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Retherapie fu r den HCV-Genotyp 1. Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir (SOF): Als Kombinationstherapie zur Erst- und Retherapie fu r alle HCV-Genotypen. Noch in diesem Jahr verfügbar: Vosevi (Sofobuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir), pangenotypisch Maviret (Glecaprevir/Pibrentasvir), pangenotypisch

25 Neue Therapieoptionen Letzlich haben sich aktuell vier Fix-Dose-Tabletten etabliert: Maviret (Glaceprevir/Pibrentasvir) für 8 Wochen (alle Genotypen) Zepatier (Elbasvir/Grazoprevir) über 12 Wochen für Genotyp 1b Harvoni (Sofobuvir/Ledipasvir) über 12 Wochen für Genotyp 1b (a) Epclusa (Sofobuvir/Velpatasvir) über 12 Wochen für alle Genotypen

26 SVR12, % POLARIS-1: SOF/VEL/VOX for 12 Weeks in NS5A Inhibitor-Experienced HCV GT 1 6 SVR12 Results by Genotype relapse 1 on-treatment failure 1 withdrew consent 1 LTFU 4 relapses 1 relapse 1 withdrew consent GT GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 4 GT 5 GT Bourliere M, AASLD 2016, Oral 194

27 Wechselwirkungen EACS Guideslines 2017

28 HIV-Therapie und HCV-SVR

29 Das sagt die Leitlinie Praämbel Durch die Zulassung der direkt antiviral wirksamen Medikamente gegen verschiedene Proteine des Hepatitis- C-Virus (HCV) wurde die Mo glichkeit einer hocheffektiven, nebenwirkungsarmen interferonfreien Kombinationstherapie mit relativ kurzer Therapiedauer fu r praktisch alle Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C- Virus- Infektion (HCV) ero ffnet. Vor diesem Hintergrund kann eine interferonbasierte Therapie nicht mehr als Standardtherapie empfohlen werden. Die folgenden Empfehlungen gelten fu r erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C... Leitline DGVS: Therapie_der_chronischen_Hepatitis_C/ _Aktuelle_Empfehlung_zur_ Therapie_der_chronischen_Hepatitis_C.pdf

30 Anhaltendes virologisches Ansprechen 1 Peg-Interferon + Ribavirin + DAA DAA 99% Peg-Interferon + Ribavirin 66-75% Interferon + Ribavirin 40-46% 50-58% Interferon mono 35% 24 bzw. 48 Wochen 5% 15% Strader DB, Seeff LB Clinical Liver Disease 2012;1(1):6-11

31 Ansprechen Real life

32 Ansprechen Real life

33 Fazit zur Behandlung mit DAAs Wirksamkeit: Hohe Heilungsraten mit den neuen Therapien bei allen Genotypen Patienten mit und ohne Vorbehandlung sowie mit und ohne Zirrhose Oft ist nur eine einmal tägliche Einnahme notwendig (Patienten mit dekompensierter Zirrhose benötigen zusätzlich Ribavirin). Verträglichkeit: Alle Therapien sind sehr gut verträglich: nur Erschöpfung und Kopfschmerzen häufiger als unter Placebo, Abbruchraten unter den neuen Therapie liegen bei 1 %, unter der Kombination mit Ribavirin bis zu 2 % Bei Methadon-Patienten ist eine Dosisanpassung oft nicht erforderlich.

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35 Kostenberechnung GT1 Kosten pro Heilung Genotyp 1a/b, VL IU/ml Vor 5 Jahren: Therapie peg. Interferon, Ribavirin, Dauer 48 Wochen Kosten: , Heilungserfolg 40% Kosten pro Therapieerfolg: schwere Nebenwirkungen Aktuell: Harvoni 8 Wochen, Kosten , Heilungserfolg 98% Kosten pro Therapieerfolg , keine Nebenwirkungen

36 Kostenberechnung GT3 Kosten pro Heilung Genotyp 3, VL IU/ml Vor 5 Jahren: Therapie peg. Interferon, Ribavirin, Dauer 16 Wochen Kosten: 6.800, Heilungserfolg 85% Kosten pro Therapieerfolg: schwere Nebenwirkungen Aktuell: Sovaldi/Ledipasvir 12 Wochen, Kosten , Heilungserfolg 98% Kosten pro Therapieerfolg , keine Nebenwirkungen

37 Therapiekosten Durch den Amnog-Prozess ändern sich die Kosten laufend! Bei Sovaldi haben sich die Kosten von auf rezuziert (12 Wochen) und durch Möglichkeit der Therapieverkürzung auf Etc... Die durchschnittlichen Kosten pro Therapieerfolg liegen aktuell bei ca Die Therapie ist Leistung der Krankenkassen

38 Reinfektionen nach HCV-Therapie

39 Behandlungszahlen

40 Unser Vorgehen Wir versuchen den verschiedenen Ansprüchen gerecht zu werden nicht in Regressgefahr zu kommen: GBA-Beschlüsse, Leitlinien, Fachinfo, aktuelle Studienlage... Ausführliche Anamnese des Patienten (Vortherapien...), Laboruntersuchungen (Genotyp), Compliance... Ermittlung des Therapieregimes Kontrolle durch Zweimeinungsprinzip Eine Einholung Genehmigung Krankenkasse machen wir nicht (mehr)!

41 Therapieregime HCV-Therapieoptionen Stand 11/2017 HCVGenotyp Keine Cirrhose Cirrhose TN TE TN TE 1a Harvoni 8 (12) 12 12R 12R Maviret 8 8 Zepatier 12R 1b Harvoni 8 (12) 12 12R 12R Maviret 8 8 Zepatier 12 Exviera/Viekirax 12 (8) 12 2 Sovaldi 12R 12R 12R 12R Maviret 8 8 Epclusa Sovaldi/Daklinza Maviret 8 8 Sovaldi 24R 24R 24R 24R Epclusa Harvoni R 12R Maviret 8 8 Viekirax 12R 12R 5-6 Harvoni R Maviret 8 8 Epclusa 12 12

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43 HIV/HCV-Coinfektion 57-jährige Patient ED HIV-Infektion 1996 Erkrankungsstadium unklar, anamnestisch in Behandlung bei Kollegen in München gewesen Hepatitis C Infektionszeitpunkt unklar, a.e. im Rahmen von ChemSex mit Crystal-i.v. Letzte eruierbare HI-Viruslast IU/ml Erstvorstellung Praxiszentrum Alte Mälzerei 06/2016

44 Fall 2 HCV-RNA IU/ml, Genotyp 1a HIV-RNA Kopien/ml Helferzellen 48/mcl/2,4%), CD4/CD8 Ratio 0,03 Kachexie 39kg/165cm, BMI 14,3 Transaminasen normwertig Abdomensono: leichte Steatose sonst unauff. Wie geht es weiter...

45 Fall 2 Beginn einer antiretroviralen HIV-Therapie mit Triumeq (keine Interaktionen mit HCV-Therapie zu erwarten) 08/2016: HI-Viruslast negativ, HCV-RNA IU/ml Beginn einer Hepatitis-C-Therapie mit Harvoni am HCV-RNA 420IU/ml HCV-RAN <12IU/ml Therapiedauer auf 8 Wochen festgelegt (Patient klagt über NW...)

46 Fall HCV-RNA IU/ml HCV-RNA IU/ml Relapse!!! Fragen: Therapietreue Resistenz Resistenztestung Uni Frankfurt Prof. Zeuzem: Keine Resistenzen!

47 Fall 2 Beginn einer Re-Therapie mit Exviera/Viekirax/Ribavirin HCV-RNA <12IU/ml NW Müdigkeit Appetitlosigkeit, Reduktion von Ribavirin erst auf 800mg/d dann auf 400mg HCV-RNA negativ, Allgemeinbefinden dtl. Gebessert. Fehler? Zu kurze Therapiedauer der Primärtherapie? Adhärenz?

48 Zusammenfassung Die Kosten sind letztlich netto im Durchschnitt etwas teurer als die klassische Therapie mit Interferon/Ribavirin Schwere Nebenwirkungen sind bei den modernen Regimen dagegen nicht mehr feststellbar. Bei konventioneller Therapie dtl. mehr Krankenhausaufenthalte, Arbeitsausfällt etc ( Brutto meist teuerer. Nach der aktuellen Leitlinie ist eine Therapie mit Interferon/Ribavirin nicht mehr Standardtherapie Ribavirin ist immer noch wichtiger Kombinationspartner bei Lebercirrhose!

49 Zusammenfassung Therapietreue ist enorm wichtig, aber viel leichter zu realisieren als bei herkömmlicher Therapie Substituionstherapie oder aktiver Drogengebrauch stellen keine Kontraindikation dar. Mit den neuen Medikamenten besteht letztlich für alle Genotypen ein nahezu 100%ige Heilungschance Eine Reinfektion ist dennoch möglich! Aussicht: Postexpositionsprophylaxe

50 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!