Merck erhält EU-Zulassung für Anwendungserweiterung von Kuvan auf Kinder unter 4 Jahren mit PKU

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1 Ihr Ansprechpartner Gangolf Schrimpf Investor Relations Juli 2015 Merck erhält EU-Zulassung für Anwendungserweiterung von Kuvan auf Kinder unter 4 Jahren mit PKU Die Entscheidung der Europäischen Kommission bestätigt die frühere Empfehlung des CHMP für eine Änderung der Produktinformation Darmstadt, 20. Juli 2015 Merck, ein führendes Unternehmen für innovative hochwertige Hightech-Produkte in Healthcare, Life Science und Performance Materials, hat heute bekannt gegeben, dass von der Europäischen Kommission (EC) eine Änderung der europäischen Marktzulassung für das von Merck entwickelte Produkt Kuvan (Sapropterindihydrochlorid) zur Anwendung bei Kindern mit Phenylketonurie (PKU) unter 4 Jahren genehmigt wurde, ein nachweisliches Ansprechen auf eine derartige Behandlung vorausgesetzt. Die Entscheidung der Europäischen Kommission folgt der positiven Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) im Mai 2015, die sich auf eine Prüfung der Daten von SPARK* stützt, einer klinischen Phase-IIIb-Studie. Die Entscheidung der Europäischen Kommission gilt für alle 28 EU-Mitgliedstaaten und bildet die Basis für entsprechende Beschlüsse, die von Norwegen, Island und Liechtenstein ausgegeben werden. Luciano Rossetti, Leiter der globalen Forschung und Entwicklung bei Mercks biopharmazeutischem Geschäft Merck Serono, sagte: PKU ist eine seltene Erkrankung mit erheblichen Auswirkungen. Bei adäquater Behandlung muss sie sich aber nicht nachteilig auf die Entwicklung des Kindes oder die Lebensqualität der betroffenen Kinder und Erwachsenen auswirken. Wir wollen Patienten mit PKU helfen, gleich ob im Kindesoder Erwachsenenalter. Durch die positive Entscheidung der Europäischen Kommission Merck KGaA Frankfurter Straße 250 Head Media Relations Darmstadt Sprecher: / / Hotline Fax media.relations@merckgroup.com Seite 1 von 5

2 können Ärzte Kuvan auch bei Kindern direkt nach Diagnosestellung einsetzen, soweit die kleinen Patienten auf das Medikament ansprechen. Die Studienleiterin von SPARK* Professor Dr. Ania Carolina Muntau vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, kommentierte die Nachricht wie folgt: Die heutige Nachricht kennzeichnet eine äußerst positive Entwicklung für jene Kinder mit PKU unter 4 Jahren, die für diese Therapie in Frage kommen. Das PKU-Management bei jüngeren Kindern einzig durch die Beibehaltung einer Diät mit eingeschränkter Phenylalaninaufnahme ist eine sehr große Herausforderung. Die betroffenen Eltern werden diese Zulassung begrüßen, da sie die Behandlung erleichtern könnte. Kuvan bewirkt nachweisliche eine signifikante Verbesserung der Toleranz gegenüber Phenylalanin, wodurch das Management des äußerst einschränkenden Ernährungsplans von PKU-Patienten flexibler gestaltet werden kann. Detaillierte Ergebnisse der SPARK-Studie zum Zeitpunkt nach 26 Wochen wurden im September 2014 auf dem Jahressymposium der Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) vorgestellt. Die SPARK-Studie zeigte, dass die Verabreichung von Kuvan zusätzlich zu einer Diät mit eingeschränkter Phenylalaninaufnahme die Toleranz gegenüber Phenylalanin bei Kindern unter 4 Jahren, die unter Phenylketonurie (PKU) leiden und auf Kuvan ansprechen, im Vergleich zu Kindern unter alleiniger Diät signifikant um 30,5 mg/kg/tag erhöht (p<0,001). In der Behandlungsgruppe mit einer Penylalanin-restriktiven Diät plus Kuvan erhöhte sich die Phenylalanintoleranz nach 26 Wochen von anfänglich 37,1 mg/kg/tag auf 80,6 mg/kg/tag und bei alleiniger Phenylalanin-restriktiver Diät nach 26 Wochen von anfänglich 35,8 mg/kg/tag auf 50,1 mg/kg/tag. PKU ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, die zu einer toxischen Ansammlung von Phenylalanin, einer essenziellen Aminosäure, die in allen proteinreichen Lebensmitteln enthalten ist, im Gehirn und im Blut führt. 1,2 Unbehandelt kann PKU zu geistiger Behinderung, Krampfanfällen und anderen schwerwiegenden medizinischen Seite 2 von 5

3 Problemen führen. 1,2 Durch die Einführung von systematischen Neugeborenenscreenings können Kinder mit PKU in vielen Ländern bereits bei Geburt identifiziert werden, was eine frühzeitige Behandlung zur Verhinderung potenziell schwerer neurologischer Schäden ermöglicht. 3 In Europa gibt es aktuell jedoch kein zugelassenes Arzneimittel für die Behandlung von PKU bei Kindern im Alter von unter 4 Jahren. Im Anschluss an die Zulassung durch die Europäische Kommission wird die Produktverschreibungsinformation, die sogenannte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC), entsprechend aktualisiert, um Einzelheiten über die Anwendung von Kuvan in dieser jüngeren Patientenpopulation einzuschließen. Etwa 1 von Neugeborenen in Europa ist betroffen. Die ursprüngliche Marktzulassung von Kuvan in Europa erfolgte In Europa war Kuvan das erste und ist bisher nach wie vor das einzige Arzneimittel, das in Kombination mit eine Phenylalanin-restriktiven Diät die Phenylalaninkonzentration im Blut und Gehirn von Patienten, die auf Kuvan ansprechen, senken soll, um so die schweren Auswirkungen von PKU zu verhindern. 4 Kuvan ist bereits für die Behandlung von Patienten mit Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) jeden Alters und Patienten mit PKU (infolge eines Mangels des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase) ab 4 Jahren, die auf Kuvan ansprechen, zugelassen. Kuvan wird außerhalb der USA, Kanadas und Japans von Merck Serono, in den USA und in Kanada von BioMarin vertrieben und in Japan unter dem Namen Biopten von Asubio Pharma in Japan vermarktet. In den USA und in Europa wurde Kuvan als Orphan Drug ausgewiesen, d. h. als Arzneimittel zur Behandlung seltener Erkrankungen. *SPARK: Safety Pediatric EfficAcy PhaRmacokinetic with Kuvan (Sapropterindihydrochlorid) Seite 3 von 5

4 Literatur 1. Blau N: Phenylketonuria and BH4 deficiencies. Bremen: Uni-Med; Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL: Phenylketonuria. Lancet 2010,376: Loeber JG. Neonatal screening in Europe: the situation in J Inherit Metab Dis 2007;30: d_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124, Letzter Abruf am Phenylketonurie (PKU) PKU ist eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Störung, die durch einen Defekt oder einen Mangel des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) oder dessen Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) verursacht wird. PAH wird für die Verstoffwechslung der essenziellen Aminosäure Phenylalanin benötigt, die in allen proteinhaltigen Lebensmitteln vorkommt. Etwa 1 von Neugeborenen in Europa ist von PKU betroffen. Wenn diese Patienten nicht mit einer Phenylalanin-restriktiven Diät behandelt werden, steigt Phenylalanin im Blut und im Gehirn auf abnorm hohe Werte. Dies führt zu einer Reihe von Komplikationen wie schwerer geistiger Entwicklungsverzögerung und Hirnschädigungen, psychischer Erkrankung, Krämpfen und Muskelzittern sowie Wahrnehmungsstörungen. Aufgrund der seit den 1960er und frühen 1970er Jahren weltweit durchgeführten systematischen Untersuchungen zur Früherkennung bei Neugeborenen können praktisch alle Patienten direkt nach der Geburt diagnostiziert werden. Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) BH4-Mangel ist ein äußerst seltener angeborener Stoffwechselfehler, der als Ursache für schätzungsweise 1 bis 2 Prozent aller Hyperphenylalaninämie(HPA)-Fälle angenommen wird. BH4-Mangel ist eine autosomal-rezessive genetische Erkrankung und kann entstehen, wenn Mangel an einem der fünf verschiedenen, an der Synthese und Regenerierung von BH4 beteiligten, Enzyme besteht. BH4 ist notwendiger Kofaktor für PAH. Aus diesem Grund beeinträchtigt ein Mangel an BH4 die PAH-Aktivität. Dies führt zu einer biochemischen Situation ähnlich derjenigen bei PKU, wobei HPA aus der mangelhaften Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin resultiert. Da BH4 zudem ein notwendiger Kofaktor sowohl für die Tyrosin-Hydroxylase als auch für die Tryptophan-Hydroxylase ist, verursacht der BH4-Mangel außerdem einen Mangel an den nachgeordneten Neurotransmitter-Produkten der Aminosäuren Tyrosin und Tryptophan, darunter Katecholamine und Serotonin. Eine Diät zur Begrenzung der Aufnahme von Proteinen oder von Phenylalanin mit der Nahrung ist bei der BH4-Behandlung oft nicht erforderlich. Da BH4 jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, kann eine gleichzeitige Therapie mit Neurotransmitter-Vorläufern, d. h. Levodopa und 5-Hydroxytryptophan, notwendig sein, um die Substratkonzentrationen für die Katecholamin- bzw. Serotonin-Synthese im Zentralnervensystem zu erhöhen. Kuvan Kuvan (Sapropterindihydrochlorid) ist ein orales Therapeutikum und europaweit das erste Medikament, das für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) infolge eines Mangels des Enzyms Phenylalanin- Hydroxylase (PAH) oder dessen Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) bei Patienten jedes Alters, die nachweislich auf Kuvan ansprechen, angezeigt ist. Kuvan wurde gemeinsam von BioMarin Pharmaceutical Inc. Und Merck Serono entwickelt. In den USA wird Kuvan von BioMarin vermarktet und ist dort für die Behandlung von HPA infolge von PKU ohne Altersbeschränkung angezeigt. Kuvan ist in Verbindung mit einer Phenylalanin-restriktiven Diät anzuwenden. Kuvan ist die synthetische Form von 6R-BH4, einem natürlich vorkommenden Kofaktor, der zusammen mit dem Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) an der Verstoffwechslung von Phenylalanin zu Tyrosin beteiligt ist. Klinische Daten zeigen, dass Kuvan in einer großen Untergruppe von Patienten die Phenylalanin-Konzentration im Blut signifikant verringert. Zu den am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Kuvan berichteten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, laufende Nase, Halsschmerzen, verstopfte Nase, Husten, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen und niedrige Phenylalaninwerte im Blut. Kuvan ist in 51 Ländern weltweit zugelassen, darunter die Mitgliedstaaten der Europäischen Union und die USA. Gemäß den vertraglichen Vereinbarungen mit BioMarin besitzt Merck Serono die weltweiten Exklusivrechte zur Vermarktung von Kuvan außerhalb der USA, Kanadas und Japans. Seite 4 von 5

5 SPARK-Studie Bei SPARK handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie der Phase IIIb zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und populationsspezifischen Pharmakokinetik von Kuvan bei Kindern unter vier Jahren, die an PKU leiden und in einem Response-Test gezeigt haben, dass sie auf Kuvan ansprechen. Die Studie wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als Auflage bei der Zulassung eingefordert und im Rahmen eines pädiatrischen Prüfkonzepts (PIP) durchgeführt. Patienten wurden randomisiert entweder der Behandlung mit Kuvan (10 mg/kg/tag) in Ergänzung zu Phenylalaninrestriktiver Diät oder einer alleinigen Phenylalanin-restriktiven Diät über 26 Wochen zugeteilt. In Abhängigkeit von der Phenylalanin-Toleranz, die nach rund vier Wochen beim Patienten erreicht wurde, konnte die Kuvan-Dosis in einem einzelnen Schritt auf 20 mg/kg/tag erhöht werden. Primärer Endpunkt der Studie war der Vergleich der Toleranz gegenüber Phenylalanin, die nach 26 Wochen in beiden Studienarmen erreicht wurde. Die Gruppe der mit Kuvan behandelten Patienten wies nach 26- wöchiger Behandlung eine bereinigte mittlere Phenylalanin-Toleranz von 80,6 mg/kg/tag im Vergleich zu 50,1 mg/kg/tag bei der nur diätetisch behandelten Gruppe (Δ 30,5 mg/kg/tag p<0.001) auf. Die mittlere Phenylalanin-Toleranz in der Gruppe, die Kuvan zusätzlich zu einer Phenylalanin-restriktiven Diät erhielt (n = 27), stieg innerhalb von 26 Wochen von ausgangs 37,1 mg/kg/tag (Standardabweichung [SD] 17,3 mg/kg/tag) auf 80,6 mg/kg/tag (SD 4,2 mg/kg/tag). In der Gruppe, die nur eine Phenylalanin-arme Diät einhielt (n = 29), stieg die Toleranz von 35,8 mg/kg/tag (SD 20,9 mg/kg/tag) auf 50,1 mg/kg/tag (SD 4,3 mg/kg/tag). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen der Phenylalaninkonzentrationen im Blut während der Studienphase, Veränderung der Verträglichkeit des über die Nahrung zugeführten Phenylalanins im Verlauf der Zeit (von Studienbeginn bis nach 26 Wochen) in beiden Gruppen, sowie die Beurteilung von neurologischer Entwicklung, Wachstumsparametern und Sicherheit. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern in Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid stimmten im Wesentlichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen überein. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der SPARK-Studie berichtet wurden, zählten verminderte Aminosäurenkonzentrationen (Hypophenylalaninämie), Schnupfen und Erbrechen. Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Kuvan wird in der 3-jährigen Verlängerungsphase der Studie untersucht, in der allen Patienten eine Behandlung mit Kuvan zusätzlich zur Phenylalanin-restriktiven Diät angeboten wird. Sämtliche Pressemeldungen von Merck werden zeitgleich mit der Publikation im Internet auch per versendet: Nutzen Sie die Web-Adresse um sich online zu registrieren, die getroffene Auswahl zu ändern oder den Service wieder zu kündigen. Merck ist ein führendes Unternehmen für innovative und hochwertige Hightech-Produkte in den Bereichen Healthcare, Life Science und Performance Materials. Das Unternehmen hat sechs Geschäfte Merck Serono, Consumer Health, Allergopharma, Biosimilars, Merck Millipore und Performance Materials und erwirtschaftete im Jahr 2014 Umsatzerlöse von rund 11,3 Mrd. Rund Mitarbeiter arbeiten für Merck in 66 Ländern daran, die Lebensqualität von Patienten zu verbessern, den Erfolg seiner Kunden zu steigern und einen Beitrag zur Lösung globaler Herausforderungen zu leisten. Merck ist das älteste pharmazeutischchemische Unternehmen der Welt seit 1668 steht das Unternehmen für Innovation, wirtschaftlichen Erfolg und unternehmerische Verantwortung. Die Gründerfamilie ist bis heute, mit rund 70 %, Mehrheitseigentümerin des Unternehmens. Merck mit Sitz in Darmstadt besitzt die globalen Rechte am Namen und der Marke Merck. Die einzigen Ausnahmen sind Kanada und die USA, wo das Unternehmen unter den Marken EMD Serono, EMD Millipore und EMD Performance Materials bekannt ist. Seite 5 von 5