Tumoren der Haut. PD Dr. med. Patrick Terheyden, M.A. Hauptvorlesung Dermatologie. UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein

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1 Hauptvorlesung Dermatologie Tumoren der Haut PD Dr. med. Patrick Terheyden, M.A. Klinik für Dermatologie, Lübeck

2 Epitheliale Tumoren Benigne Semimaligne In-situ-Karzinom Invasives Karzinom EPITHELIALE TUMORE Verruca seborrhoica Verruca vulgaris Basalzellkarzinom Aktinische Keratose Morbus Bowen Plattenepithelkarzinom der Haut (Keratoakanthom) Merkelzellkarzinom Maligne Adnextumore Klinik für Dermatologie, Lübeck

3 Melanozytäre Tumore Benigne Semimaligne In-situ-Karzinom Invasives Karzinom MELANOZYTÄRE TUMORE Melanozytäre Nävi Melanoma in situ Lentigo maligna Melanom Klinik für Dermatologie, Lübeck

4 Mesenchymale Tumore der Haut Bindegewebstumore Benigne Maligne Vaskuläre Tumore Hämangiom Kaposi-Sarkom Kutanes Angiosarkom Histiozytom (Dermatofibrom) Dermatofibrosarcoma protuberans Atypisches Fibroxanthom Fettgewebstumore Lipom Liposarkom (selten) Klinik für Dermatologie, Lübeck

5 Lymphome Skin associated lymphoid tissue: Primär kutane Lymphome der Haut Klinik für Dermatologie, Lübeck

6 UV-Kanzerogenese 10 % Reduktion der Dicke der Ozonschicht führt zu 20 % Zunahme der UV-Exposition und damit zu 40 % Zunahme bei Hautkrebs Klinik für Dermatologie, Lübeck

7 Wie entsteht Hautkrebs? Hautkrebszentrum Lübeck

8 UV-Kanzerogenese UVB ( nm) UVA ( nm) TT-Dimere Mutationen Reactive oxygen species Oxidative Schädigung von Nukleinsäuren (und Proteinen und Lipiden) Klinik für Dermatologie, Lübeck

9 Abhängigkeit der UV Intensität vom geographischen Breitengrad von der Tageszeit von der Höhe allgemein vom umgebenden Gelände Hautkrebszentrum Lübeck

10 Wie können wir unsere Haut optimal vor der Sonne schützen? UNIVERSITÄTSKLINIKUM durch die Kleidung (3H-Regel: Hemd-Hose-Hut ) durch den richtigen Umgang mit der Sonne, d.h. Mittagssonne meiden, im Schatten aufhalten geeignete Sonnenschutzlotion rechtzeitig und reichlich auftragen (SSF-Messungen erfolgen mit 2 mg/cm 2 ) Hautkrebszentrum, Lübeck

11 Eigenlichtschutz der Haut Verdickung der Haut = Lichtschwiele Pigmentierung der Haut vermehrte Einlagerung von Melaninpigmenten Radikalfänger = Substanzen die angeregte Sauerstoffspezies oder freie Radikale inaktivieren (z.b. Cytochrom p450, Vit A, C, E) DNS Reparatur Mechanismen Hautkrebszentrum Lübeck

12 Eigenschutzzeit / Sonnebrandschwelle Hauttyp I Hauttyp II Hauttyp III Hauttyp IV Ca. 10 Minuten Ca Minuten Ca Minuten Ca. 45 Minuten Hautkrebszentrum Lübeck

13 Individuelles Risiko erhöht Sport- und Freizeitaktivitäten Berufsbedingt Medikamente Immunsuppression z.b. nach Organtransplantation Photodermatosen Xeroderma pigmentosum Hautkrebszentrum Lübeck

14 Textiler Sonnenschutz 3-H-Regel: Hut - Hemd - Hose Hautkrebszentrum Lübeck

15 Sonnenschutzmittel UV-Filter: physikalisch chemisch Hautkrebszentrum Lübeck

16 Schutzumfang UVB: SSF SSF = Erythemschwellenzeit mit Sonnenschutz Erythemschwellenzeit ohne Sonnenschutz Belichtung entspricht: 40 nördliche Breite Mittagssonne auf Meereshöhe am 23. Juni

17 Schutzkategorien Kategorie Niedrig 6-10 Mittel Hoch Sehr hoch 50+ Lichtschutzfaktor Hautkrebszentrum Lübeck

18 Wasserfestigkeit es gibt noch keine verbindliche Norm nach FDA wird eine Messung nach 2x20 Minuten Aufenthalt in bewegtem Wasser empfohlen: ein Produkt ist wasserfest (= water-resistant), wenn noch mindestens 50% des Schutzumfanges erhalten bleiben

19 Wasserfestigkeit als sehr wasserfest (= very wateresistant) gelten Produkte, welche nach einem 4x 20 minütigem Aufenthalt im bewegten Wasser gemessen wurden Hier wird der SSF nach dem Baden angegeben

20 Auswahl des geeigneten Sonnenschutzpräparates UNIVERSITÄTSKLINIKUM

21 Was bringen Solarienbesuche? UVA-Anteil viel höher als UVB-Anteil: die Bräune aus dem Solarium ist eine Sofortbräune und bietet kaum Schutz vor Sonnenbrand. NB: 15 Minuten Solarium entsprechen einem mittäglichen Sonnenbad von Minuten im Hochsommer ohne Sonnenschutz!

22 Kanzerogenese des non-melanoma skin cancer (NMSC) Umwelteinfluss UV-Licht % (chronische Lichtexposition, Berufe) Künstliche UV-Lichtexposition Medizinische UV-Lichtexposition Ionisierende Strahlung Chemikalien (Arsen, polyzyklische Aromate) Erbliche Prädisposition zu Hauttyp I, Xeroderma pigmentosum (DNA-Reparaturdefekt) Klinik für Dermatologie, Lübeck

23 Epidemiologie NMSC Epitheliale Hauttumore sind die häufigsten Tumore des Menschen In Deutschland etwa Neuerkankungen pro Jahr Jährlicher Inzidenzzuwachs für epitheliale Hauttumore 3 8 %. Klinik für Dermatologie, Lübeck

24 Epidemiologie Melanom Etwa Melanomerkrankungen pro Jahr in Deutschland Inzidenzrate Melanom in Deutschland 10-20/ /Jahr Inzidenzrate Australien bis 40/ /Jahr. Jährlicher Inzidenzzuwachs des Melanoms 3-5 % bei hellhäutigen Kaukasiern Mortalität (noch) konstant, etwa jeder 5. Patient verstirbt am Melanom Klinik für Dermatologie, Lübeck

25 NMSC - Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut und Merkelzellkarzinom Klinik für Dermatologie Lübeck

26 Signalling pathway beim BCC Nävoides Basalzellnävus- syndrom 100 % Ptch Sporadisches BCC 40 % Ptch 10 % Smo 10 % Shh Klinik für Dermatologie, Lübeck

27 Vielfalt der Basalzellkarzinome Solides oder noduläres (knotiges) Basalzellkarzinom Oberflächliches oder Rumpfhaut-Basalzellkarzinom Pigmentiertes Basalzellkarzinom Adenoid-zystisches Basalzellkarzinom Sklerodermiformes Basalzellkarzinom Infiltrativ-wachsendes Basalzellkarzinom Mikronoduläres Basalzellkarzinom Sonderformen Exulzeriertes Basalzellkarzinom (Ulcus rodens= nagend, Ulcus terebrans= bohrend ) Pinkustumor (Fibroepitheliom) Metatypisches Basalzellkarzinom Klinik für Dermatologie Lübeck

28 Mortalität Bei lokoregionärer Metasierung 5-Jahresüberlebensrate 25 % Mortalität 1 % (Kofaktoren ) Bei Organtransplantatempfängern Mortalität % Klinik für Dermatologie, Lübeck

29 Aktinische Keratose (AK) und Feldkanzerose AK = initiales intraepidermales Plattenepithelkarzinom der Haut Definition: Proliferation zytologisch atypischer Keratinozyten im Bereich der epidermodermalen Junktionszone in lichtgeschädigter Haut= zytologische Atypie identisch zum manif. Karzinom! Analogie zur CIN Klinik für Dermatologie Lübeck

30 Risiko des Übergangs von AK in ein invasives Karzinom Bis zu 16 % von AK In 44 % angrenzende AK bei Läsionen, die metastasieren, gefunden Das Risiko der Progression pro Patient ist höher als für jede einzelne Läsion Klinik für Dermatologie Lübeck

31 Immunsuppressiva Immunsuppression generell nachteilig durch Abschwächung der lokalen Immunsurveillance Direkte Induktion von Hauttumoren möglich Cyclosporin A direkt tumorfördernd durch TGF-beta Induktion, möglichst niedrig dosieren Azathioprin führt indirekt zu Mutationen durch UV-A Strahlung, insb. Kombination ungünstig, möglichst ersetzen Tacrolimus ungünstig, Mycophenolatmofetil als Ausweichmedikament Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus, Rapamycin: (mtor) Inhibitor, antiangiogenes Potential, antiproliferativ, wahrscheinlich günstig insb. bei Kaposi Sarkom und Melanom Klinik für Dermatologie, Lübeck

32 Pathogeneseaspekte: Vergleich Basalzellkarzinom Plattenepithelkarzinom UV-Licht + (intermittierend?) +++ (chronisch) Immunsuppression 10fach fach Ionisierende Strahlung, Narben + ++ Genotypische Veränderungen Vorlauferläsionen - (70 % Mut im ptch-shh Signalweg) - (de novo) ++ p53, genomische Instabilität Aktinische Keratosen, Feldkanzerisierung

33 Therapie: Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom 1. Wahl immer Exzision im Gesunden Basalzellkarzinom Regelfall 2-3 mm Sicherheitsabstand Ausnahme: Sklerodermiformes Basalzellkarzinom 5 mm Plattenepithelkarzinom 5 mm Sicherheitsabstand Wenn nicht sicher abgrenzbar (häufig) mehrzeitige Exzision Klinik für Dermatologie Lübeck

34 Therapiealternativen: Topische Therapie initialer Karzinome LICHTSCHUTZ: tägl. Applikation von Lichtschutz reduziert die Zahl AK um 51 % in 24 Monaten 3 % Diclofenac/Hyaluronsäure Gel Remission 50 % Imiquimod (TLR-7 Agonist): Remission bis 87 % 5-Fluorouracil: Remission bis 87 % Kürettage, Kryotherapie und Laser Photodynamische Therapie (bis 90 % Ansprechen) Klinik für Dermatologie Lübeck

35 Therapiealternativen - Strahlentherapie Röntgenweichstrahlentherapie, schnelle Elektronen Alternative bei allen Formen des Basalzellkarzinoms Alternative beim Plattenepithelkarzinom (Tumorkontrolle %), auch bei Metastasen, ungeeignet an Nasenspitze und Ohren Chemotherapie Beim metastasierten oder inoperablen Plattenepithelkarzinom: MTX, Cisplatin und Bleomycin 5-Fluorouracil Retinoide EGFR-Inhibitoren (Cetuximiab, Gefitinib, Erlotinib) 35

36 Merkelzellkarzinom Primär kutanes neuroendokrines Karzinom 4-5/ /Jahr, 3fach steigende Inzidenz seit 1986 Tumor des höheren Alters (70 Jahre im Mittel), Lichtexposition und Immunsuppression als wichtigste Risikofaktoren Frühzeitige lymphatische Metastasierung Wächterlymphknotenbiopsie Radiosensitiv Kombiniert chirurgischstrahlentherapeutisches Regime Klinik für Dermatologie, Lübeck

37 Melanozytäre Nävi und Melanom Klinik für Dermatologie, Lübeck

38 Risikofaktoren für das Melanom Nävuszahl: >100 RR 10fach RR 5fach Aus Studien mit Kindergartenkindern ist bekannt, dass die Zahl der Nävi mit dem Alter steigt, sign. Zusammenhang mit Urlaub in sonnigen Klimazonen und Hauttyp Klinik für Dermatologie, Lübeck

39 Risikofaktoren für das Melanom Atypische Nävi: >= 5 RR 6fach Sonderfall: 2 % der Melanome ( Melanomfamilien ) : Syndrom der dysplastischen Nävi oder familiar atypical mole and melanoma syndrome = Mutation im CDKN2A/INK4A-Lokus (p16 und p14)! Pankreaskarzinom Klinik für Dermatologie, Lübeck

40 Klinisch-histologische Subtypen des Melanoms Ergebnisse des Zentralregisters malignes Melanom superfiziell spreitendes Melanom noduläres Melanom Lentigo-maligna-Melanom akral-lentiginöses Melanom Andere

41 ABCDE-Regel A B C D E Asymmetrie Begrenzung Colorit Durchmesser Erhabenheit

42 Stadieneinteilung und Prognose Stadium Dicke T-Stadium Ulzeration (T-Stadium) Lymphknoten N-Stadium Fernmetastasen M-Stadium 10-Jahresüberleben -I A -I B - -II A -II B -II C -III A -III B -III C -IV (M1a) -IV (M1b) -IV (M1c) -< 1 mm -< 1mm -1,01-2 mm -1,01-2 mm -2,01-4mm -2,01-4 mm -> 4 mm -> 4 mm -jede -jede -jede -jede -jede -jede -jede -jede -jede -jede -jede -jede -ja -ja -ja -ja -ja -ja -ja -ja -jede -jede -jede -Jede nein nein nein nein nein nein 1 Micro -2-3 Micro -1 Micro -2-3 Micro -1 Macro -2-3 Macro -1 Macro -2-3 Macro -4 Micro/Macro -jede -jede -jede nein -Haut-/Weichteile -Lunge -Andere, jede mit LDH erhöht

43 THERAPIE IN PALLIATIVER INDIKATION

44 Melanom: Fernmetastasierung Therapieindikationen grundsätzlich abhängig vom Metastasierungsmuster, Beschwerdebild, Patientenalter und individuellen Patientenwünschen Mediane Überlebenszeit 9-12 Monate, aber Langzeitüberleben in Einzelfällen möglich Heilung nur bei 1-2% aller Patienten Problem: fehlende Identifikations-Möglichkeiten dieser Patienten

45 Operative Therapie im Stadium IV R0-Intention Möglichst singuläre Metastase an einem Organ LDH normal, PET Langes Erkrankungsfreies Intervall 5-27 % 5-Jahres Gesamtüberleben Optional: Oligometastasierung (eher PFS) Keine R0-Option Palliation Kritisch: Debulking

46 Substanzen Dosierung Ansprechen Dacarbazin Temozolomid 250 mg/m 2 i.v. Tag 1-5 alle 3-4 Wochen mg/m 2 i.v. Tag 1 alle 3-4 Wochen mg/m 2 oral alle 4 Wochen 12,1-17,6 % 5,3 23 % 13,5 21 % Fotemustin 100 mg/m 2 i.v. Tag 1, 8 und 15, dann 5 Wochen Pause, Fortsetzung alle 3 Wochen 7,4 24,2 % DVP DTIC 450 mg/m 2 i.v. Tag 1 und 8 Vindesin 3 mg/m 2 i.v. Tag 1 und 8 Cisplatin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 und 8 alle 3-24 % 4 Wochen Paclitaxel/Taxol-Schema Carboplatin AUC6 i.v. Tag 1, nach 4 Zyklen Dosisreduktion AUC4 12,1 % (second-line) Paclitaxel 225 mg/m 2 i.v. alle 3 Wochen