Bedeutung einer frühen PAH

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1 PNEUMOLOGIE Update: medikamentöse Optionen und Fokus Früherkennung Die pulmonale arterielle Hypertonie (P1-4H1 ist ein junger und sehr aktiver Bereich der Medizin, in dem kontinuierlich neue diagnostische und therapeutische Konzepte getestet werden, um die Prognose der Erkrankung zu verbessern. In einem Ausblick in Universum Innere Medizin" haben wir zuletzt im Frühjahr 2010 über die wichtigsten aktuellen Studien berichtet. In diesem Manuskript sollen die Ergebnisse dieser Studien vorgestellt und kurz kommentiert werden. Außerdem möchten wir über ein sehr aktuelles Thema, die Bedeutung und Erkennung einer frühen PAH berichten. universu m Innere Med iz in Ergebnisse der aktuellen Studien Neue PRE-5-Inhibitoren: Im Jahre 2010 wurde der neue PDE-5-Inhibitor Tadalafil (Adcirce) von EMEA und FDA zugelassen und in das Warenverzeichnis aufgenommen, Seitdem ist das Medikament auch in Österreich verfügbar und verschreibbar. Die Verhandlungen mit dem Hauptverband um die Rückerstattung sind im Gange. Der aktuelle Erstattungsstatus ist No Box", die Therapiekosten können von den Krankenkassen auf individueller Basis übernommen werden. Vardenafil, ein weiterer PDE-5-Inhibitor wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie in China geprüft (EVALUATION). Das Medikament führte zu einer signifikanten Besserung der Belastbarkeit und der Hämodynamik bei PAH-Patienten. Das Medikament wurde von den Patienten offenbar gut vertragen. Bevor eine Zulassung für die Behandlung der PAH gestellt werden kann, müssen weitere Studien durchgeführt werden. Statine: Bei den durchgeführten Studien mit Statinen konnte keine eindeutige positive Wirkung beobachtet werden. Simvastatin führte zwar zu einer kurzfristigen Reduktion der rechtsventrikulären Hypertrophie und zum Abfall des NT-proBNP, hat aber die Belastbarkeit der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Auch eine weitere Studie (ASA-STAT) konnte keine Besserung der Belastbarkeit unter Simvastatin nachweisen. Diese Ergebnisse sprechen gegen die Wirksamkeit von Statine bei der PAH, obwohl einige Tierversuche ermutigend verlaufen waren. PAH-Medikamente bei Lungenfibrose: Zwei Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, welche in der Therapie der PAH sehr erfolgreich verwendet werden, wurden auch bei Patienten mit einer idiopathischen Lungenfibrose geprüft. Beide Studien haben den primären Endpunkt nicht erreicht (BUILD-3, Bosentan), bzw. wurden in Abwesenheit klinischer Effekte vorzeitig abgebrochen (ARTEMIS, ARTEMIS-PH, Ambrisentan). Rauchen als potenzieller Risikofaktor der PH: Das Rauchen galt bisher nicht als Risikofaktor für die PH. In einer aktuellen Studie wurde dagegen Tabakrauchexposition (aktives und passives Rauchen) bei IPAH-Patienten häufiger als bei Patienten mit CTEPH oder Kontrollpersonen beobachtet. Obwohl der Evidenzgrad gering ist, weisen diese Daten darauf hin, dass Rauchen einen Risikofaktor für die Entwicklung einer PAH darstellt. Marktrücknahme Sitaxsentan: Eine wichtige Änderung im Bereich der PAH-Medikamente ist die Rücknahme des Endothelin-Rezeptor- Antagonisten Sitaxsentan vom Markt. Dies entschied der Hersteller Ende 2010, nachdem potenziell lebensbedrohliche Fälle von idiosynkratischem Leberschaden unter Sitaxsentan auftraten. Weiterhin hatte sich in den laufenden Studienprogrammen mit Sitaxsentan eine höhere Rate von Leberenzymerhöhungen gezeigt, als bis dahin angenommen wurde. Bedeutung einer frühen PAH Was ist eine frühe PAH? Oft wird die Frage diskutiert, wie eine frühe PAH definiert werden soll. Die meisten vorliegenden Studien- und Registerdaten beschreiben lediglich Patientengruppen mit fortgeschrittenen hämodynamischen Veränderungen, bei denen der PVR bereits 3- bis 10-fach erhöht ist. Auch Patienten, welche sich in NYHA-Stadium II befinden, sind durch eine schwere PAP- und PVR-Erhöhung charakterisiert. Bei einer frühen PAH werden dagegen diskrete hämodynamische Veränderungen erwartet. Patienten mit einer Borderline"-Hämodynamik, das heißt mit einem mittleren PAP zwischen 20 und 25 mmhg in Ruhe, würden dieses Kriterium erfüllen und weisen wahrscheinlich nur leichtbis mäßiggradige histologische Veränderungen an den kleinen Pulmonalarterien auf. Das Problem besteht darin, dass von solchen Patienten nur selten eine histologische Probe vorliegt und damit der Zusammenhang zwischen Histologie und Borderline-Hypertonie schwer zu belegen ist. Tatsächlich befinden sich aber pulmonale Druckwerte über 20,6 mmhg oberhalb des Normbereiches. Rezente Studien zeigten sogar, dass Patienten mit einer Risikoerkrankung (Sklerodermie) für eine PAH und leichtgradig erhöhten PAP-Werten eine eingeschränkte Belastbarkeit aufweisen. Das könnte auf eine schlechtere Prognose hindeuten. Bei chronischen Lungenerkrankungen, wie der COPD und der Lungenfibrose gilt es bereits als etabliertes Wissen, dass der PAP in Ruhe eine starke prognostische Bedeutung hat. Subgruppe mit belastungsinduziertem PAP- Anstieg: Eine zweite Gruppe von Patienten mit möglichen frühen pulmonalarteriellen Veränderungen sind die mit einem überproportionalen Anstieg des pulmonalen Drucks unter Belastung. Solche Patienten haben meist leicht erhöhte pulmonale Gefäßwiderstandswerte und zeigen einen starken PAP-Anstieg bereits bei geringeren Belastungsstufen. Das wurde mit einer schlechteren Leistungskapazität in Zusammenhang gebracht. Weitere Studien zeigten, dass solche Patienten oft innerhalb

2 OA DR. GABOR KOVACS UNIV.-PROF. DR. HORST OLSCHEWSKI Klinische Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Ludwig-Boltzmann-Institut für Lungengefäßforschung von wenigen Jahren eine manifeste PAH entwickeln und eine schlechtere Prognose haben als Patienten ohne einen starken belastungsinduzierten PAP-Anstieg. Das Problem besteht darin, dass wir nicht über etablierte Normalwerte für den pulmonalen Druckanstieg unter Belastung verfügen. Frühes Screening hei Risikoerkrankungen: Diese klinischen Überlegungen unterstützen die Wichtigkeit nicht nur für die frühe Erkennung einer manifesten PAH, sondern auch die Erkennung von gerade erst beginnenden pulmonalarteriellen Veränderungen im Sinne eines Remodelings. Epidemiologische Daten zeigen, dass sich bei Risikoerkrankungen [z. B. Sklerodermie] die Hälfte der manifesten PAH-Fälle innerhalb der ersten 5 Jahre nach Manifestation der Grunderkrankung entwickelt. Deswegen wäre ein aktives Screening in dieser Phase besonders wichtig. Nur bei erfolgreicher Intervention in diesem sehr frühen Stadium ist zu erwarten, dass sich die PAH nicht weiter entwickelt. Neue Verfahren der Früherkennung: Das am besten etablierte Screeningverfahren für die PAH ist die Echokardiagraphie, weil mit dieser Methode die Abschätzung des pulmonalen Drucks möglich ist. Die Belastungsechokardiographie ermöglicht zusätzlich die Abschätzung des PAP unter Belastung und damit die Feststellung eines belastungsinduzierten PAP-Anstiegs. Die gemessenen Werte eines erfahrenen Untersuchers korrelieren gut mit den invasiven Messungen. Die Goldstandard-Methode bleibt aber nach wie vor die Rechtsherzkatheteruntersuchung, welche auch diskrete hämodynamische Unterschiede bei Risikopatienten nachbeweisen kann und damit einen besonderen Stellenwert in der Diagnose früher Veränderungen hat. Wie früh soll eine PH therapiert werden? Die vorliegenden Studiendaten unterstützen lediglich eine Therapie der manifesten PAH, das heißt, wenn der mittlere PAP in Ruhe 25 mmhg liegt. Es liegen derzeit keine randomisierten Studien vor, die Patienten mit einem belastungsinduzierten PAP-Anstieg untersucht haben. Kleinere Fallserien weisen darauf hin, dass eine Progression des PAP-Anstiegs von Risikopatienten mittels PAH-Therapie aufgehalten werden kann und damit ausgewählte Patienten von einer solchen Therapie profitieren könnten. Diese Daten müssen jedoch durch randomisierte kontrollierte Studien bestätigt werden, bevor eine so frühe Therapie routinemäßig in Erwägung gezogen werden kann. Zugelassen zur Therapie der PAH bei NYHA II und NYHA 111* ADCIRCA. - WIEDER AKTIVER IM LEBEN Überzeugende Wirksamkeit' Gute Verträglichkeit' Einfache 1 x tägliche Gabe von 40 mg' adcircatadalafil *Zugelassen ab 18 Jahren, vgl. Fachinformation Stand November oudiz R et al. European Heart Journal (2009) 30 (Abstract Supplement), 899. Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009; 119: Adcirca (Tadalafil) Fachinformation Stand November BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: ADCIRCA 20 mg Filmtabletten. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Tablette enthält 20 mg Tadalafil. Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 245 mg Lactose Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Restandteile siehe Abschnitt Anwendungsgebiete: ADCIRCA ist angezeigt zur Behandlung der pulmona-len arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur Verbesse-rung der körperlichen Leistungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1) bei Erwachsenen. Die Wirksamkeit wurde gezeigt bei idiopathischer PAH (IPAH) und hei PAH aufgrund einer Kollagenose. 4.3 Gegenanzeigen: Übereinpfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Herzinfarkt während der vorangegangenen 90 Tage. Schwere Hypotonie (< mm Hg). - In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt. Dies wird auf eine gemeinsame Wirkung von Nitraten und Tadalafil auf den Stickstoff monoxid / cgmp Stoffwechsel zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von ADCIRCA bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form einnehmen. (Siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, istadcirca kontraindiziert, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDES Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC Code: G04BE08. Liste der sonstigen Bestand-teile: Tablettenkern: Lactose Monohydrat, Croscarmellose Natrium, Hyprolose, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Lacto-se Monohydrat, Hypromellose, Triacetin, Titandioxid (8171), Eisen (III) hydroxid oxid x 1120 (E172), Eisen (III) oxid (E172),Talkum. 7. INHABER DER ZULASSUNG: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Niederlande. Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verbaten. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Kurzfachinformation: März 2010 ATADC September 2011

3 :54:52 Update: medikamentöse Optionen und Fokus Früherkennung "Universum Innere Medizin" vom Seite: 90, 91 Von: OA DR. GABOR UNIV.- PROF. KOVACS DR. HORST OLSCHEWSKI Klinische Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Ludwig-Boltzmann-Institut für Lungengefäßforschung Update: medikamentöse Optionen und Fokus Früherkennung Die pulmonale arterielle Hypertonie (P1-4H1 ist ein junger und sehr aktiver Bereich der Medizin, in dem kontinuierlich neue diagnostische und therapeutische Konzepte getestet werden, um die Prognose der Erkrankung zu verbessern. In einem Ausblick in "Universum Innere Medizin" haben wir zuletzt im Frühjahr 2010 über die wichtigsten aktuellen Studien berichtet. In diesem Manuskript sollen die Ergebnisse dieser Studien vorgestellt und kurz kommentiert werden. Außerdem möchten wir über ein sehr aktuelles Thema, die Bedeutung und Erkennung einer frühen PAH berichten. Ergebnisse der aktuellen Studien Neue PRE-5-Inhibitoren: Im Jahre 2010 wurde der neue PDE-5-Inhibitor Tadalafil (Adcirce) von EMEA und FDA zugelassen und in das Warenverzeichnis aufgenommen, Seitdem ist das Medikament auch in Österreich verfügbar und verschreibbar. Die Verhandlungen mit dem Hauptverband um die Rückerstattung sind im Gange. Der aktuelle Erstattungsstatus ist "No Box", die Therapiekosten können von den Krankenkassen auf individueller Basis übernommen werden. Vardenafil, ein weiterer PDE-5-Inhibitor wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie in China geprüft (EVALUATION). Das Medikament führte zu einer signifikanten Besserung der Belastbarkeit und der Hämodynamik bei PAH-Patienten. Das Medikament wurde von den Patienten offenbar gut vertragen. Bevor eine Zulassung für die Behandlung der PAH gestellt werden kann, müssen weitere Studien durchgeführt werden. Statine: Bei den durchgeführten Studien mit Statinen konnte keine eindeutige positive Wirkung beobachtet werden. Simvastatin führte zwar zu einer kurzfristigen Reduktion der rechtsventrikulären Hypertrophie und zum Abfall des NT-proBNP, hat aber die Belastbarkeit der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Auch eine weitere Studie (ASA-STAT) konnte keine Besserung der Belastbarkeit unter Simvastatin nachweisen. Diese Ergebnisse sprechen gegen die Wirksamkeit von Statine bei der PAH, obwohl einige Tierversuche ermutigend verlaufen waren. PAH-Medikamente bei Lungenfibrose: Zwei Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, welche in der Therapie der PAH sehr erfolgreich verwendet werden, wurden auch bei Patienten mit einer Copyright: APA-DeFacto GmbH - Seite: 1

4 idiopathischen Lungenfibrose geprüft. Beide Studien haben den primären Endpunkt nicht erreicht (BUILD-3, Bosentan), bzw. wurden in Abwesenheit klinischer Effekte vorzeitig abgebrochen (ARTEMIS, ARTEMIS-PH, Ambrisentan). Rauchen als potenzieller Risikofaktor der PH: Das Rauchen galt bisher nicht als Risikofaktor für die PH. In einer aktuellen Studie wurde dagegen Tabakrauchexposition (aktives und passives Rauchen) bei IPAH-Patienten häufiger als bei Patienten mit CTEPH oder Kontrollpersonen beobachtet. Obwohl der Evidenzgrad gering ist, weisen diese Daten darauf hin, dass Rauchen einen Risikofaktor für die Entwicklung einer PAH darstellt. Marktrücknahme Sitaxsentan: Eine wichtige Änderung im Bereich der PAH-Medikamente ist die Rücknahme des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Sitaxsentan vom Markt. Dies entschied der Hersteller Ende 2010, nachdem potenziell lebensbedrohliche Fälle von idiosynkratischem Leberschaden unter Sitaxsentan auftraten. Weiterhin hatte sich in den laufenden Studienprogrammen mit Sitaxsentan eine höhere Rate von Leberenzymerhöhungen gezeigt, als bis dahin angenommen wurde. Bedeutung einer frühen PAH Was ist eine frühe PAH? Oft wird die Frage diskutiert, wie eine frühe PAH definiert werden soll. Die meisten vorliegenden Studien-und Registerdaten beschreiben lediglich Patientengruppen mit fortgeschrittenen hämodynamischen Veränderungen, bei denen der PVR bereits 3-bis 10-fach erhöht ist. Auch Patienten, welche sich in NYHA-Stadium II befinden, sind durch eine schwere PAP-und PVR-Erhöhung charakterisiert. Bei einer frühen PAH werden dagegen diskrete hämodynamische Veränderungen erwartet. Patienten mit einer "Borderline"-Hämodynamik, das heißt mit einem mittleren PAP zwischen 20 und 25 mmhg in Ruhe, würden dieses Kriterium erfüllen und weisen wahrscheinlich nur leichtbis mäßiggradige histologische Veränderungen an den kleinen Pulmonalarterien auf. Das Problem besteht darin, dass von solchen Patienten nur selten eine histologische Probe vorliegt und damit der Zusammenhang zwischen Histologie und Borderline- Hypertonie schwer zu belegen ist. Tatsächlich befinden sich aber pulmonale Druckwerte über 20,6 mmhg oberhalb des Normbereiches. Rezente Studien zeigten sogar, dass Patienten mit einer Risikoerkrankung (Sklerodermie) für eine PAH und leichtgradig erhöhten PAP-Werten eine eingeschränkte Belastbarkeit aufweisen. Das könnte auf eine schlechtere Prognose hindeuten. Bei chronischen Lungenerkrankungen, wie der COPD und der Lungenfibrose gilt es bereits als etabliertes Wissen, dass der PAP in Ruhe eine starke prognostische Bedeutung hat. Subgruppe mit belastungsinduziertem PAP-Anstieg: Eine zweite Gruppe von Patienten mit möglichen frühen pulmonalarteriellen Veränderungen sind die mit einem überproportionalen Anstieg des pulmonalen Drucks unter Belastung. Solche Patienten haben meist leicht erhöhte pulmonale Gefäßwiderstandswerte und zeigen einen starken PAP-Anstieg bereits bei geringeren Belastungsstufen. Das wurde mit einer schlechteren Leistungskapazität in Zusammenhang gebracht. Weitere Studien zeigten, dass solche Patienten oft innerhalb von wenigen Jahren eine manifeste PAH entwickeln und eine schlechtere Prognose haben als Patienten ohne einen starken belastungsinduzierten PAP-Anstieg. Das Problem besteht darin, dass wir nicht über etablierte Normalwerte für den pulmonalen Druckanstieg unter Belastung verfügen. Frühes Screening hei Risikoerkrankungen: Diese klinischen Überlegungen unterstützen die Wichtigkeit nicht nur für die frühe Erkennung einer manifesten PAH, sondern auch die Erkennung von gerade erst beginnenden pulmonalarteriellen Veränderungen im Sinne eines Remodelings. Epidemiologische Daten zeigen, dass sich bei Risikoerkrankungen [z. B. Sklerodermie] die Hälfte der manifesten PAH-Fälle innerhalb der ersten 5 Jahre nach Manifestation der Grunderkrankung Copyright: APA-DeFacto GmbH - Seite: 2

5 entwickelt. Deswegen wäre ein aktives Screening in dieser Phase besonders wichtig. Nur bei erfolgreicher Intervention in diesem sehr frühen Stadium ist zu erwarten, dass sich die PAH nicht weiter entwickelt. Neue Verfahren der Früherkennung: Das am besten etablierte Screeningverfahren für die PAH ist die Echokardiagraphie, weil mit dieser Methode die Abschätzung des pulmonalen Drucks möglich ist. Die Belastungsechokardiographie ermöglicht zusätzlich die Abschätzung des PAP unter Belastung und damit die Feststellung eines belastungsinduzierten PAP-Anstiegs. Die gemessenen Werte eines erfahrenen Untersuchers korrelieren gut mit den invasiven Messungen. Die Goldstandard-Methode bleibt aber nach wie vor die Rechtsherzkatheteruntersuchung, welche auch diskrete hämodynamische Unterschiede bei Risikopatienten nachbeweisen kann und damit einen besonderen Stellenwert in der Diagnose früher Veränderungen hat. Wie früh soll eine PH therapiert werden? Die vorliegenden Studiendaten unterstützen lediglich eine Therapie der manifesten PAH, das heißt, wenn der mittlere PAP in Ruhe 25 mmhg liegt. Es liegen derzeit keine randomisierten Studien vor, die Patienten mit einem belastungsinduzierten PAP-Anstieg untersucht haben. Kleinere Fallserien weisen darauf hin, dass eine Progression des PAP-Anstiegs von Risikopatienten mittels PAH-Therapie aufgehalten werden kann und damit ausgewählte Patienten von einer solchen Therapie profitieren könnten. Diese Daten müssen jedoch durch randomisierte kontrollierte Studien bestätigt werden, bevor eine so frühe Therapie routinemäßig in Erwägung gezogen werden kann. Copyright: APA-DeFacto GmbH - Seite: 3