Sentinellymphknotenbiopsie beim Mammakarzinom

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1 Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Eva Fricke Dienstort: Johannes Wesling Klinikum Minden Institut für Diagnostische Radiologie und Nuklearmedizin Sentinellymphknotenbiopsie beim Mammakarzinom Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Christoph Alexander Biedendieck aus Berlin 2011

2 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: PD Dr. med Eva Fricke Korreferent: Prof. Dr. med Volkmar Nicolas Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Biedendieck Christoph Alexander Sentinellymphknotenbiopsie bei Mammakarzinom Problem: Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in Deutschland. Der axilläre Lymphknotenstatus stellt den stärksten prognostischen Faktor für den Verlauf der Krankheit dar. Ein stetig wachsender Anteil an Frauen ohne axillären Lymphknotenbefall zum Diagnosezeitpunkt förderte die Entwicklung eines weniger invasiven Verfahrens zum Staging der Axilla. Heute stellt die Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) ein etabliertes Verfahren dar, welches im Vergleich zur radikalen axillären Lymphadenektomie (ALND) bei gleicher onkologischer Sicherheit im Falle einer tumorfreien Axilla die Radikalität des operativen Eingriffs begrenzen kann. Zum aktuellen Zeitpunkt stellen unifokale T1-Tumoren die Standardindikation, T2-Tumoren sowie bifokale Tumoren eine optionale Indikation zur Anwendung der SLNB dar. Um das Verfahren einer größeren Anzahl an Frauen zugänglich zu machen, wird eine Ausweitung auf größere Tumoren und multifokale/multizentrische Tumoren diskutiert. Es gelten verschiedene peritumorale und periareoläre Injektionsverfahren des Markierungsstoffes als gleichwertige Verfahren. Die vorliegende Arbeit untersucht die Wertigkeit der SLNB nach Umstellung des Standardinjektionsverfahren zugunsten einer periareolären, intradermalen Injektionstechnik am Klinikum Minden, sowie die Bedeutung dieser Injektionstechnik bezüglicher einer möglichen Ausweitung auf die Indikationsgruppe der größeren (T2-T4) und multifokal/multizentrischen Tumoren. Methode: Am Klinikum Minden erfolgte im Mai 2008 die Umstellung von einer peritumoralen Injektionstechnik auf eine periareoläre, intradermale Injektion des Radionuklids als Standardverfahren bei der SLNB. Ausgewertet wurden sämtliche 117 durchgeführten SLNB von Mai 2008 bis Mai Ergebnis: Die präoperativen Lymphszintigraphien wiesen in 100% den/die Sentinellymphknoten (SLN) nach, in 98,3% gelang der Nachweis intraoperativ mittels Gammasonde. In sechs Fällen (5,1%) gelang die Darstellung mittels Lymphszintigraphie erst im Rahmen von Spätaufnahmen, nachdem die Mamma erwärmt und/oder massiert wurde, wobei in fünf Fällen der Primärtumor im oberen, äußeren Quadranten lokalisiert war. Erfolgte intraoperativ die Darstellung mehrerer SLN, war aber nur einer dieser SLN metastatisch befallen, so waren sämtliche Lymphknoten in der nachfolgenden axillären Lymphadenektomie tumorfrei. Die Rate der SLN-negativen Tumoren nahm im Vergleich zu den SLN-positiven Tumoren mit steigender Tumorgröße ab. Duktale Carcinomata in situ (DCIS) zeigten in sämtlichen Fällen einen negativen Lymphknotenstatus. Ein signifikanter Unterschied der Detektionsraten innerhalb der einzelnen Indikationsgruppen zeigte sich im Patientinnenkollektiv nicht. Ebenso blieb die Anzahl der detektierten Lymphknoten ohne signifikante Unterschiede in der Verteilung. Diskussion: Im Falle einer Lokalisation des Primärtumors im oberen, äußeren Quadranten können supportive Maßnahmen wie Erwärmung und Massieren der Mamma die Darstellbarkeit des/der SLN in der präoperativen Lymphszintigraphie verbessern. Patientinnen mit mehr als einem intraoperativ detektierten SLN, bei denen aber nur einer dieser SLN metastatisch befallen ist, stellen möglicherweise ein Kollektiv dar, bei welchem trotzt positivem SLN auf eine routinemäßige Ausräumung des Axilla verzichtet werden kann. Die Ergebnisse anderer Studien über den Einfluss der Tumorgröße auf den Lymphknotenstatus konnte ebenso bestätigt werden, wie die sehr geringe Wahrscheinlichkeit axillärer Metastasen beim DCIS. Eine vergleichende Betrachtung der Standardindikationsgruppe der T1-Tumoren sowie der Gruppe der größeren (T2- T4) und der multifokal/multizentrischen Tumoren zeigte für die periareoläre Injektionstechnik gleichwertige Ergebnisse bezüglich der prä- und intraoperativen Detektionsrate des/der SLN. Unter Einbezug der aus der Literatur bekannten Vorteile der periareolären Injektionstechnik zeigen die vorliegenden Ergebnisse die gute Anwendbarkeit der periareolären Injektionstechnik auch in den erweiterten Indikationsgruppen.

4 Inhaltsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 3 1 Einleitung 4 2 Zielsetzung 6 3 Grundlagen Das Mammakarzinom Das Konzept des Sentinellymphknotens (SLN) 12 4 Patientinnen und Methoden Patientinnenkollektiv Präoperative Lymphszintigraphie Intraoperatives Vorgehen die Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) Pathologische Aufarbeitung der Sentinellymphknoten (SLN) 25 5 Ergebnisse Präoperative Lymphszintigraphie Detektion des/der Sentinellymphknoten(s) in der präoperativen Lymphszintigraphie Zeitpunkt der präoperativen Lymphszintigraphie Intraoperative Detektion des/der Sentinellymphknoten(s) Tumorstatus des/der Sentinellymphknoten(s) Schnellschnittergebnisse Anzahl der metastatisch befallenen Sentinellymphknoten und der Nodalstatus 30 1

5 5.3.3 Anzahl der intraoperativ detektierten Sentinellymphknoten und der Nodalstatus Lymphknotenstatus und Prognosefaktoren Lymphknotenstatus und Tumorgröße Lymphknotenstatus und Tumordifferenzierungsgrad Lymphknotenstatus und Hormonrezeptorstatus bzw. Her-2/neu-Status Lymphknotenstatus und Tumortyp Indikationsgruppen Indikationsgruppen und präoperative Lymphszintigraphie Indikationsgruppen und intraoperative Sentinellymphknotenbiopsie 45 6 Diskussion Präoperative und intraoperative Detektionsrate Anzahl der metastatisch befallenen Sentinellymphknoten und der Nodalstatus Vergleich der Anzahl der szintigraphisch und intraoperativ detektierten Sentinellymphknoten Gesamtanzahl an Sentinellymphknoten und der Nodalstatus Nodalstatus und Prognosefaktoren Die Indikationsgruppe der großen und multifokalen/multizentrischen Karzinome Die Bedeutung der Injektionstechnik 56 7 Zusammenfassung 58 8 Literaturverzeichnis 60 Anhang 2

6 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen ALND = vollständige axilläre Lymphadenektomie (axillary lymph node dissection) DCIS = ductales carcinoma in situ ER = Östrogenrezeptor (estrogen receptor) IDC = invasiv duktales Karzinom (invasiv ductal carcinoma) IHC = Immunhistochemie ILC = invasiv lobuläres Karzinom (invasiv lobular carcinoma) kev = kilo-elektronenvolt LCIS = lobuläres Carcinoma in situ LN = Lymphknoten (lymph node) MBq = Megabecquerel OÄQ = oberer, äußerer Quadrant p.i. = post injectionem PR = Progesteronrezeptor (progesterone receptor) SLN = Sentinellymphknoten (sentinel lymph node) SLNB = Sentinellymphknotenbiopsie (sentinel lymph node biopsy) Tc = Technetium 3

7 1 Einleitung Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in Deutschland. In den westlichen Industrieländern erkrankt derzeit etwa jede 8. bis 10. Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Erfreulicherweise ist die Mortalitätsrate in Deutschland seit Mitte der 90er Jahre durch eine kontinuierliche Verbesserung der Diagnostik mittels Früherkennung und der adjuvanten systemischen Therapie rückläufig [60]. Weiterhin zeigt sich eine Verbesserung der Lebensqualität betroffener Patientinnen. Neben modernen onkoplastischen Operationstechniken, die eine Brustherhaltung auch bei größeren Gewebsresektionen mit annehmbaren kosmetischen Ergebnissen und wiederhergestellter Körperintegrität bei maximaler onkologischer Sicherheit ermöglichen, bedeutet die Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) einen wesentlichen Fortschritt zur Verminderung der Operationsradikalität in der Axilla mit deutlicher Verbesserung der Kurz- und Langzeitmorbidität. Der axilläre Lymphknotenstatus stellt nach wie vor den stärksten Prognosefaktor dar. Ein axillärer Lymphknotenbefall signalisiert eine deutlich erhöhte Mortalität und ein derart hohes Rezidivrisiko, dass eine adjuvante systemische Therapie gerechtfertigt ist [3, 21]. Bis zur Einführung der Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) stellte die radikale axilläre Lymphadenektomie (ALND) das operative Standardverfahren zur Therapie und zum Staging des Mammakarzinoms dar. Da aber dank moderner Screeningverfahren und besserer Aufklärung der Bevölkerung die Mehrzahl der Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose einen negativen Lymphknotenstatus aufweist [62], bedeutet die ALND für diese Patientinnen einen unnötig radikalen Eingriff. Bei der SLNB handelt es sich um ein inzwischen gut etabliertes diagnostisches Verfahren zur Darstellung von tumordrainierenden Lymphknoten, welches zunächst bei einer Reihe anderer Tumorarten so v.a. dem malignen Melanom angewandt wurde und dessen diagnostische Wertigkeit aus vorausgegangenen Untersuchungen bereits seit längerer Zeit ersichtlich ist [13, 77]. Durch die Injektion von Markierungsstoffen ins Brustgewebe (in der Regel ein radioaktiv markierter Tracer) kommt der/ kommen die erste(n) Lymphkonten des lymphatischen Abstroms des Primärtumors zur Darstellung. Nur diese(r) Lymphknoten wird/werden im Rahmen des operativen Eingriffs entfernt 4

8 und feingeweblich auf Metastasen untersucht. Dabei schließt ein negativer Nodalstatus dieser ersten Filterstation von potentiell lymphogen gestreuten Tumorzellen das Vorliegen einer axillären Metastasierung mit ausreichender Wahrscheinlichkeit aus, so dass bei diesen Patientinnen auf die Ausräumung der Axilla mit der daraus resultierenden Schulter-Arm-Morbidität verzichtet werden kann [9, 20, 85, 108, 116, 125]. Eine erfolgreiche Anwendung der Methode bedarf einer guten interdisziplinären Zusammenarbeit von Radiologen, Nuklearmedizinern, Gynäkologen und Pathologen. Eine standardisierte und qualitätsgesicherte Durchführung ist unerlässlich. Die Standardindikation für die SLNB stellt aktuell das kleine unifokale Mammakarzinom bis 2 cm Größe (T1-Tumoren) mit klinisch negativem Nodalstatus dar. Optional kann die SLNB nach aktuellem Konsensus in Deutschland auch bei bifokalen Tumoren und Tumoren von einer Größe von 2-5 cm (T2-Tumoren) durchgeführt werden [66]. Bestandteil der aktuellen Diskussion ist eine weitere Ausweitung der Indikationsgruppen. Weiterhin steht die optimale Injektionsmethode des Markierungsstoffes im Mittelpunkt des Interesses. Aktuell werden verschiedene peritumorale sowie periareoläre und subareoläre Injektionstechniken als gleichwertig betrachtet [66]. Dennoch kann die periareoläre Injektionstechnik diverse Vorteile bieten, wie das einfachere Erlernen dieser Injektionstechnik, der geringere Aufwand bei nicht palpablen Tumoren, sowie die geringere Schmerzhaftigkeit des Verfahrens [16, 56, 96]. 5

9 2 Zielsetzung Im Mai 2008 erfolgte am Institut für Diagnostische Radiologie und Nuklearmedizin des Klinikums Minden eine Umstellung der zuvor angewendeten peritumoralen Injektion auf ein periareoläres, intradermales Injektionsverfahren des Radionuklids bei der Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB). Zielsetzung dieser Arbeit ist die Auswertung der ersten Ergebnisse nach dieser Umstellung. Besondere Berücksichtigung finden neben dem Einfluss der tumorspezifischen Prognosefaktoren auf den Nodalstatus die Ergebnisse innerhalb der Gruppe der großen und multifokalen/multizentrischen Karzinome. 6

10 3 Grundlagen 3.1 Das Mammakarzinom Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in Deutschland und für 26,8% aller Malignom-Neuerkrankungen bei Frauen verantwortlich. Das Risiko einer Frau, irgendwann in ihrem Leben an Brustkrebs zu erkranken, liegt bei circa 12%. Im Jahr 2005 starben nach Angaben des statistischen Bundesamtes Frauen an Brustkrebs. Noch vor dem kolorektalen Karzinom und dem Bronchialkarzinom nahm die Brustkrebserkrankung bei Frauen bezüglich der Sterblichkeit an Malignomerkrankungen mit 17,8% den ersten Platz ein [60]. Ätiologie Als Ätiologie für das Mammakarzinom wird von einem multifaktoriellen Geschehen ausgegangen. Die meisten Mammakarzinome (über 90%) entstehen spontan/sporadisch, seltener (ca. 5%) sind familiäre Genveränderungen als Ursache des Karzinoms anzusehen [55]. Beim sporadischen Auftreten sind epidemiologische Risikofaktoren bekannt, so zum Beispiel hormonelle Faktoren, Parität, Lebensstil und eigene Vorerkrankungen [48]. Hereditäre Mammakarzinome unterscheiden sich durch ein früheres Erkrankungsalter, eine höhere Prävalenz bilateraler Mammakarzinome, sowie die Häufung assoziierter Krebserkrankungen [37]. Häufig liegt eine Mutation auf einem der beiden Breast- Cancer-Gene (BRCA1 und BRCA2) vor [2]. Pathologisches Erscheinungsbild Unter dem Begriff Mammakarzinom wird eine Vielzahl von histologisch unterschiedlichen Tumoren zusammengefasst, die sich im Erscheinungsbild und in ihrer malignen Potenz wesentlich unterscheiden. Die Nomenklatur orientiert sich an der WHO-Klassifikation der Tumoren der Mamma [111]. Das pathologische Erscheinungsbild der Mammakarzinome wird im Wesentlichen nach dem Entstehungsort des Tumors differenziert. Diesbezüglich werden das duktale Karzinom mit Ausgang von den Milchgängen und das lobuläre Karzinom mit Ausgang von den Drüsenläppchen unterschieden. Unter den invasiven Karzinomen stellt das invasiv duktale Karzinom (IDC) mit Ausgang vom Epithel der terminalen 7

11 Gangsegmente den häufigsten Tumortyp dar [48]. Weitere wichtige Vertreter der invasiven Karzinome sind das invasiv lobuläre Karzinom (ILC), das tubuläre Karzinom, das muzinöse Karzinom, sowie das medulläre Karzinom. Neben den invasiven Karzinomen wird in der aktuellen WHO-Klassifikation das duktale Carcinoma in situ (DCIS) als neoplastische intraduktale Läsion definiert, welche insbesondere durch die steigende Entdeckungsrate aufgrund moderner diagnostischer Verfahren und Screeningprogramme an Bedeutung gewinnt [111]. Bei allen invasiven Karzinomen ist ein Grading durchzuführen, welches in der Regel bereits im Rahmen einer präoperativen Diagnostik am Stanz- oder Vakuumpräparat erfolgen sollte [60]. Die endgültige Zuordnung des histologischen Grading sollte dann am Operationspräparat erfolgen. Es erfolgt eine Einteilung des Malignitätsgrades in gering, mäßig oder hoch (G1-G3) [111]. Lokalisation, Ausbreitung und Metastasierung Etwa die Hälfte der Mammakarzinome findet sich im oberen, äußeren Quadranten, am seltensten im unteren, inneren Quadranten, während die übrigen Quadranten und der zentrale Anteil in etwa gleichen Anteilen betroffen sind [48]. Multifokalität bezeichnet das Auftreten von getrennten Karzinomherden in einem Quadranten bzw. bei einem Abstand von weniger als 4 cm zwischen den Herden. Multizentrizität hingegen bezeichnet das Auftreten von getrennten Karzinomherden in mehr als einem Quadranten bzw. bei einem Abstand von mindestens 4 cm [60]. Eine einheitliche Definition dieser Begriffe hat sich jedoch nicht endgültig durchgesetzt. Die vorangehend genannte Einteilung wird in der aktuellen interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms empfohlen [60]. Vom Sitz der Primärmanifestation ausgehend kann es zur lokalen, regionalen oder fernen Metastasierung kommen. Bezüglich der lokalen Ausbreitung besteht die Möglichkeit der direkten Infiltration in das Nachbarparenchym oder der Ausbreitung entlang der Milchgänge. Unter regionaler Ausbreitung wird die Metastasierung in die axillären, supraklavikulären, infraklavikulären und die innerhalb der Mamma gelegenen Lymphknoten verstanden. Die axillären Lymphknoten stellten die wichtigste Station der Metastasierung des Mammakarzinoms dar und sind prognostisch von hervorragender Bedeutung [24]. Die Lokalisation von Fernmetastasen betrifft vor allem Knochen, Leber und Lunge [11]. Liegen Fernmetastasen vor, ist nach heutigem Kenntnisstand eine Langzeitheilung nur in wenigen Ausnahmefällen zu erreichen [60]. 8

12 Prognostische und prädiktive Faktoren Prognosefaktoren geben zum Diagnosezeitpunkt Informationen über den erwarteten Krankheitsverlauf (Rezidivfreiheit und das Gesamtüberleben), die unabhängig von der Therapie sind. Sie reflektieren die Fähigkeit des Tumors zur Proliferation, Invasion und Metastasierung [24]. Prädiktive Faktoren sagen die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens eines Tumors auf eine bestimmte Therapie voraus. Eine klinische Relevanz besteht dann, wenn durch die Kenntnis eine Therapieentscheidung ermöglicht wird, die zur Verbesserung des Gesamtüberlebens, des rezidivfreien Überlebens oder der Lebensqualität führt [35, 44, 47]. Die internationale Konsensempfehlung von St. Gallen aus dem Jahr 2007 fordert als Grundlage für die risikoadaptierte Therapieentscheidung: Nodalstatus, Tumorgröße, Grading, Alter der Patientin, Gefäßeinbruch, Hormonrezeptorstatus sowie Her2/neu- Status [40]. Nodalstatus Der axilläre Lymphknotenstatus ist der stärkste Prognosefaktor. Ein axillärer Lymphknotenbefall signalisiert eine 4- bis 8-fach erhöhte Mortalität und ein derart hohes Rezidivrisiko, dass eine adjuvante systemische Therapie gerechtfertigt erscheint [3, 21]. In Abhängigkeit des Nodalstatus reicht die Fünfjahresüberlebensrate von 92% (nodalnegative) über 81% (1-3 positive Lymphknoten) bis 57% (4 und mehr positive Lymphknoten) [14]. Tumorgröße Es besteht eine klare Korrelation zwischen Tumorgröße und der Prognose [89, 98]. Die Abhängigkeit des Fünfjahresüberlebens zur Tumorgröße beträgt bei Durchmessern unter 10 mm 99%, bei mm 89% und bei mm 86% [14]. Grading Das international am weitesten akzeptierte und von der WHO empfohlene Grading- System ist das nach Elston und Ellis [28, 111]. Die prognostische Relevanz erreicht nahezu die des Nodalstatus oder der Tumorgröße [27, 90]. Lymph- und Blutgefäßeinbrüche 9

13 Lymph- und Blutgefäßinvasion sind Indikatoren für Lokalrezidive und Fernrezidive [32, 98]. Obwohl in Studien eine Rezidivrisikoerhöhung um das 1,5- bis 2fache belegt ist, wird der Einsatz nur in bestimmten Situationen (z. B. in der Abgrenzung der Patientinnengruppe mit niedrigem von der mit intermediärem Risiko) empfohlen [40]. Alter Jüngeres Alter stellt einen negativen prognostischen Marker dar, so dass alle Patientinnen unter 35 Jahren adjuvant behandelt werden sollen [61]. Hormonrezeptorstatus Als positiver Hormonrezeptorstatus wird üblicherweise das Vorhandensein von Östrogen- und Progesteronrezeptoren der Tumorzellen bezeichnet. Ein negativer Hormonrezeptorstatus erhöht das Rezidivrisiko und die tumorspezifische Mortalität gering [74]. Die prognostische Kraft dieses Faktors scheint zudem mit längerer Beobachtung geringer zu werden [24, 49]. Der eher schwache Prognosefaktor ist jedoch ein starker prädiktiver Faktor für die adjuvante, endokrine Therapie [43]. Dabei ist zu beachten, dass die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens einer endokrinen Therapie von der unter Umständen unterschiedlichen Expression beider Hormonrezeptoren abhängen kann [40]. Her-2/neu-Status Eine Amplifikation des Her-2/neu-Gens und die damit verbundene Überexpression des Her-2/neu-Proteins wird bei 20% bis 30% aller Mammatumoren nachgewiesen und ist mit einer ungünstigen Prognose im Sinne eines erhöhtes Rezidiv- und Todesrisikos bei nodalnegativen Patientinnen assoziiert [45, 97, 127]. Als prädiktiver Faktor dient der Her-2/neu-Status bei der Indikationsstellung zur adjuvanten Trastuzumab-Therapie, welche auf der Applikation eines gegen das Her-2/neu-Protein gerichteten monoklonalen Antikörpers beruht. Grundlagen der Therapie des lokoregionären Mammakarzinoms Die Basis für die Therapie aller nicht fortgeschrittenen Mammakarzinome ist das Ziel, den Tumor mit einem tumorfreien Resektionsrand zu entfernen [10, 93]. Hierbei sollte der mikroskopisch gemessene Sicherheitsabstand zwischen Tumor und Resektionsrand 1 mm oder mehr für das invasive, und 5 mm oder mehr für das DCIS betragen [81]. Die komplette Entfernung des Tumors minimiert das Lokalrezidivrisiko [19]. Prinzipiell ist 10

14 dieses über eine brusterhaltendende Therapie oder über eine Mastektomie möglich. Indikationen zur brustherhaltenden Therapie sind unter Berücksichtigung der angestrebten R0-Resektion das lokal begrenzte nicht invasive Karzinom, invasive Karzinome mit günstiger Relation von Tumorgröße und Brustvolumen, sowie invasive Karzinome mit intraduktaler Begleitkomponente, solange die Resektionsränder im Gesunden verlaufen. Von einer brusterhaltenden Therapie sollte Abstand genommen werden bei Vorliegen eines multizentrischen Karzinoms, bei inflammatorischen Mammakarzinomen, sowie bei einem ungünstigen Tumor-Brust-Größenverhältnis [60]. Unter diesen Berücksichtigungen ist eine brusterhaltende Therapie mit nachfolgender Bestrahlung bezüglich des Überlebens der alleinigen Mastektomie gleichwertig [33, 114]. Die Bestimmung des histologischen Nodalstatus ist Bestandteil der operativen Therapie und sollte leitliniengerecht mit Hilfe der SLNB erfolgen [60, 66]. Während die SLNB hinsichtlich der lokalen Kontrolle der ALND gleichwertig ist [85, 116], zeigt sich die Morbidität im Schulter-Arm-Bereich signifikant reduziert [34]. Bei Patientinnen mit positivem Sentinellymphknoten oder Patientinnen, die keine SLNB erhalten können, ist die operative Ausräumung der axillären Lymphkonten (ALND) weiterhin indiziert. Grund dafür ist die Bedeutung des quantitativen Nodalstatus für die adjuvante Therapieentscheidung sowie die etwas bessere lokale Kontrolle der Axilladissektion im Vergleich zur Radiotherapie [38, 69, 117]. Die Entscheidung über Notwendigkeit und Art der adjuvanten Therapie basiert auf den bereits beschriebenen prognostischen und prädiktiven Faktoren sowie dem Menopausalstatus gemäß der internationalen Konsensusempfehlung von St. Gallen [38-40]. Nach dieser Empfehlung erfolgt eine Einstufung der Patientinnen in eine Gruppe mit niedrigem, intermediärem bzw. hohem Risiko. Der axilläre Lymphknotenstatus hat diesbezüglich eine übergeordnete Rolle. Ein axillärer Lymphknotenbefall schließt eine Zuordnung in die Gruppe mit niedrigem Risiko aus. Sind mehr als 4 Lymphknoten betroffen, erfolgt per se eine Einstufung in die Gruppe mit hohem Risiko. Eine weitere große Bedeutung für die Therapieentscheidung wird dem Hormonrezeptorstatus zugemessen. Per Definition erfolgt der Einschluss in die Gruppe mit niedrigem Risiko nur bei hormonrezeptorpositiven Karzinomen. Bei Frauen mit niedrigem Risiko kann auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden, eine adjuvante endokrine Therapie sollte dennoch erfolgen [40]. 11

15 Bei Frauen mit hohem Risiko hingegen ist immer eine adjuvante Chemotherapie indiziert [40]. Nach aktuellen Empfehlungen scheinen Therapieschemata mit 5- Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid, sowie Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid die effektivsten zu sein [95]. Die Gruppe mit intermediärem Risiko schließt Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Karzinom, für welche eine alleinige endokrine Therapie adäquat scheint, ebenso wie Patientinnen mit hormonrezeptornegativen Karzinomen ein, für welche eine alleinige Chemotherapie indiziert ist. Innerhalb dieser Gruppe wird bei ungünstigen Faktoren wie Gefäßinvasion sowie negativem HER-2/neu-Status eine kombinierte endokrine Therapie und Chemotherapie empfohlen [40]. Patientinnen mit HER-2/neu-positiven Karzinomen sollen eine Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr erhalten [53, 88, 107]. 3.2 Das Konzept des Sentinellymphknotens (SLN) Grundlagen und historische Entwicklung Wie bereits beschrieben, ist das Ausmaß der axillären Metastasierung ein übergeordneter Prognosefaktor und stellt gleichzeitig einen hohen prädiktiven Faktor für die Entscheidung adjuvanter Therapieschemata dar. Mehrere Arbeitsgruppen haben versucht, Scores zu erstellen, um den Status der axillären Risikogruppen vorherzusagen. Dabei gelang es zwar, Patientengruppen mit sehr hohem Risiko einer axillären Lymphknotenmetastasierung zu definieren, es gelang jedoch nicht, eine Gruppe zu definieren, bei der mit ausreichender Genauigkeit ein negativer axillärer Lymphknotenstatus vorherzusagen ist, um auf ein chirurgisches Staging der Axilla zu verzichten [5, 106, 119]. Den traditionellen Goldstandard stellt das Staging mittels radikaler Ausräumung der axillären Lymphknoten (ALND) dar. Die postoperative Morbidität dieser Patientinnen wird allerdings nahezu ausschließlich durch die Axillaausräumung bedingt. Die Ausräumung der axillären Lymphknoten ist für die Patientin aufgrund der dort auf engem Raum verlaufenen Nerven und Gefäße häufig mit Komplikationen verbunden. So wird die Häufigkeit der Neuropathie der interkostobrachialen Nerven mit bis zu 78% angegeben [68]. Persistierende Schmerzen sind in bis zu 30% [121] und Bewegungseinschränkung in bis zu 8% beschrieben [121]. Die schwerwiegendste 12

16 Komplikation ist jedoch das Lymphödem des Armes mit nachhaltiger Krankheitsbelastung [4]. Das Auftreten wird mit bis zu 35% beschrieben [91]. Im Rahmen von modernen Screeningverfahren und besserer Aufklärung der Bevölkerung hat die Mehrzahl der Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose schon seit einiger Zeit allerdings einen negativen Lymphknotenstatus [62]. Diese Patientinnen müssten ohne therapeutischen Nutzen die Komplikationen der ALND zur Diagnostik des Lymphknotenstatus in Kauf nehmen. Ziel war es somit, nach einer Methode zu suchen, die die gleiche Aussagekraft bezüglich eines Befalls der axillären Lymphkoten mit einer reduzierten Schulter-Arm- Morbidität verbindet. Daher wurde das bei anderen malignen Erkrankungen bereits seit längerem angewandte Konzept der Detektion von Sentinel(Wächter)-Lymphknoten (SLN) und deren Exstirpation und pathologische Untersuchung auf das Mammakarzinom übertragen. Vorgestellt wurde dieses Konzept der sogenannten Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) für das Peniskarzinom bereits 1977 [13]. Es gelang zu zeigen, dass durch bildgebende Darstellung der Lymphabflusswege der oder die regionären Lymphknoten identifiziert werden können, bei denen es sich um den wahrscheinlichsten Ort der Metastasierung handelt wurde die Methode von Morton et al. auf das maligne Melanom übertragen und konnte auch bei dieser Erkrankung seine Validität unter Beweis stellen [77]. Erste systematische Anwendung beim Mammakarzinom fand das Verfahren in den frühen 90er Jahren [59]. Es folgten mehrere Studien, in denen bei Patientinnen zusätzlich zur Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) eine systematische Ausräumung der Axilla (ALND) durchgeführt wurde. Eine Metaanalyse von 20 Studien mit insgesamt 2503 ausgewerteten Patientinnen konnte zeigen, dass Sentinellymphknoten in über 90% identifiziert werden konnten. Der Nodalstatus konnte in 98% der Fälle korrekt vorhergesagt werden [20]. Die als Folge der geringeren Invasivität des Eingriffs erwarteten geringeren Morbiditäten im Vergleich zur konventionellen Axilladissektion konnten im Bereich der postoperativen Lymphödembildung, Armschmerzen, Serombildung und Infektion gezeigt werden [9]. Nachdem die Sicherheit der Methode durch Untersuchungen, bei denen im Anschluss an die SLNB eine ALND durchgeführt worden war, belegt worden war, gingen mehrere Arbeitsgruppen daran, bei tumorfreien Sentinellymphknoten keine ALND anzuschließen, sondern die Patientinnen engmaschigen Nachkontrollen zu unterziehen. Die SLNB stellte sich dabei als Verfahren mit sicherer lokaler Kontrolle heraus, die Rate von axillären Rezidiven lag unter 1% [85, 108, 116, 125]. Als weltweit erste Fachgesellschaft hat die deutsche Gesellschaft für Senologie im Jahre 2003 einen 13

17 interdisziplinären Konsensus zur Anwendung der Sentinellymphknotenbiopsie beim Mammakarzinom erarbeitet und publiziert [64]. Unter der Vorraussetzung einer geeigneten Patientinnenselektion sowie einer standardisierten und qualitätsgesicherten Durchführung wird die SLNB als geeignete Alternative für das axilläre Staging beim Mammakarzinom angeführt. Die übergeordnete Zielsetzung ist die Reduktion der operationsbedingten Morbidität im Schulter-Arm-Bereich ohne Verminderung der Staginggenauigkeit. Heute ist die SLNB fester Bestandteil internationaler Leitlinien [70, 104]. Neuere Studien untersuchen nun auch die Anwendbarkeit der SLNB bei anderem gynäkologischen Tumoren wie etwa dem Vulvakarzinom und den endometrialen Karzinomen [94]. Definition, Indikation und Durchführung Der/die Sentinellymphknoten ist/sind der/die erste(n) Lymphknoten im Lymphabflussgebiet eines Mammakarzinoms mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für einen metastatischen Befall. Sie werden lymphographisch durch Radionuklide und/oder Farbstoff markiert. Alle Lymphknoten, die das Radionuklid und/oder den Farbstoff aufnehmen, oder bei denen eine zuführende Lymphbahn identifiziert werden kann, werden als Sentinellymphknoten (SLN) bezeichnet [66]. Als Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) wir die selektive operative Entfernung von SLN bezeichnet. Da mehrere Lymphkonten im direkten Abflussgebiet des Primärtumors liegen können, ist die SLNB nicht notgedrungen auf einen Lymphknoten begrenzt. Intraoperativ finden sich in 15% der Fälle mehr als drei SLN [87]. Nicht endgültig geklärt ist, ob in diesen Fällen eine vollständige Entfernung sinnvoll ist. Es besteht die Gefahr, durch die Entfernung einer zu großen Anzahl an SLN, eine der ALND ähnliche Schulter-Arm-Morbidität zu erwirken [73]. Zwar findet sich im aktuellsten deutschen Konsensuspapier noch die Empfehlung, alle aktiven Lymphknoten (bezogen auf die Aktivität bei Anwendung eines Radionuklids) als SLN zu deklarieren und zu entfernen, verschiedene Studien zeigten allerdings, dass durch die Biopsie lediglich der ersten drei SLN nodalpositive Patientinnen sicher identifiziert werden können [54, 124]. Daher empfehlen manche Autoren zum Beispiel bei der Darstellung von mehr als drei SLN nur diejenigen Lymphknoten zu entfernen, welche eine Lymphknoten- zu Hintergrundaktivität von mindestens 3:1 aufweisen [66]. Das Verfahren diesbezüglich ist im aktuellen Konsensus aber nicht einheitlich geregelt [66]. Das in der hiesigen Klinik angewendete Verfahren wird nachfolgend noch erörtert. 14

18 Die sichere Indikation stellt laut Konsensus durch die Deutsche Gesellschaft für Senologie das unifokale, histologisch gesicherte Mammakarzinom mit einem Durchmesser bis 2 cm mit klinisch unauffälliger Axilla dar [66]. Als mögliche Indikation sieht das Konsensuspapier T2-Tumoren sowie bifokale Tumoren vor [66]. Generell ist die Indikation zur SLNB unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors innerhalb der Brust und dem geplanten operativen Vorgehen zu stellen. Auch konnte die gute Anwendbarkeit bei alten Patientinnen gezeigt werden [112]. In Bezug auf die Injektionstechnik bestehen verschiedene Optionen, die nach derzeitigem Kenntnistand im Hinblick auf die Darstellung der axillären Lymphknoten als gleichwertig anzusehen sind [72, 86, 92]. Es kann peritumoral, sowie sub- oder intradermal periareolär oder subareolär injiziert werden. Bezüglich der Operationstechnik wird im Allgemeinen zunächst die SLNB durchgeführt, um während der intraoperativen, pathologischen Aufbereitung des/der SLN den Tumor entfernen zu können. Nach transkutanem Aufsuchen des Aktivitätsmaximums des radioaktiv markierten SLN mittels Handsonde, erfolgt unter wiederholtem Einsatz der Handsonde eine möglichst atraumatische Präparation des/der SLN. Nach Entnahme erfolgt eine Ex- Vivo-Kontrolle und eine Untersuchung der Axilla auf Restaktivität. Die intraoperative Untersuchung des SLN erlaubt im positiven Falle (metastatischer Befall) die einzeitige Operation der Axilla mittels ALND. Im negativen Falle wird der Eingriff in der Axilla zunächst auf die SLNB beschränkt, um das gewonnene Material postoperativ weiter zu untersuchen und im Falle eines dann doch nachgewiesenen Befalls der Lymphknoten eine zweizeitige Axilladissektion zu planen. Einen Sonderfall stellen extraaxilläre Lymphknoten dar. Diese Lymphknoten sollten nicht routinemäßig entfernt werden. Es gibt keinen Hinweis auf eine bessere lokale Kontrolle oder ein besseres Gesamtüberleben [66]. Es kann allerdings die Einbeziehung möglicher extraaxillärer SLN in den Zielbereich einer postoperativen Radiatio diskutiert werden [66]. Bedeutung der Injektionstechnik Auch wenn heute die peritumorale, sowie sub- oder intradermale, periareoläre oder subareoläre Injektion als gleichwertige Verfahren gelten [64], stellte lange Zeit die peritumorale Injektionstechnik die standardisierte Injektionstechnik dar. Grundlegende Untersuchungen der funktionellen Anatomie der Brustdrüse postulierten einen lymphatischen Abstrom des gesamten Gewebes über die gleichen axillären 15

19 Lymphknoten [12, 126]. Auf dieser Grundlage wurden alternative Injektionsverfahren im Gebiet der Brustwarze entwickelt. Es besteht die Möglichkeit der intra- oder subdermalen, quadrantenbezogenen, periareolären bzw. der subareolären Injektionstechnik. Zahlreiche Studien belegten eine Gleichwertigkeit dieser neueren Injektionsverfahren in Bezug auf die falsch-negativ-rate (positive Non-SLN bei negativen SLN bezogen auf die nodalpositiven Axillen), sowie die intraoperative Detektionsrate [16, 72, 86, 92]. Rodier et al. zeigten sogar eine signifikant höhere Detektionsrate in der präoperativen Lymphszintigraphie bei Verwendung einer periareolären Injektionstechnik in einer größeren Studie mit 449 Patientinnen [96]. Die Autoren unterschiedlicher Arbeiten weisen auf die Vorteile der areolarbezogenen Injektionstechniken hin. Neben einem leichteren Erlernen der Methode für den Anwender kann bei nicht palpablen Tumoren auf eine aufwendige sonographische Darstellung oder Nadelmarkierung des Tumors verzichtet werden. Ebenso wird auf die erhöhte Schmerzhaftigkeit bei peritumoraler Injektion in tiefere Gewebsschichten hingewiesen. Weiterhin entfällt bei areolabezogener Injektion der Nachteil einer Überstrahlung von axillären Lymphknoten durch ins Gewebe diffundierendes Radiokolloid gerade im Bereich von axillanah lokalisierten Tumoren [16, 56, 96]. Indikationsausweitung auf große und multifokale Tumoren Die SLNB ist fester Bestandteil nationaler und internationaler Leitlinien und hat in Deutschland für T1-Tumoren mit klinisch unauffälliger Axilla nach Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie die ALND als operativen Standard abgelöst. Die geringe Morbidität des Eingriffs impliziert eine Indikationserweiterung, um möglichst vielen Patientinnen die Axilladissektion zu ersparen. Dieser Vorteil muss jedoch sorgfältig gegen den eventuellen Nachteil der Abnahme der Sensitivität abgewogen werden, die als Folge der Aufweichung der bisher strengen Einschlusskriterien eintreten könnte. Eine Vielzahl von Studien befasste und befasst sich zum einen mit der Ausweitung der Indikation auf größere Tumoren, zum anderen mit der Ausweitung der Indikation auf multizentrische bzw. multifokale Tumoren. SLNB und Tumorgröße Im Deutschen Konsensuspapier wurden zunächst T1-Tumoren als gesicherte Indikation für die SLNB eingestuft. Dabei begründete sich die unterschiedliche Gewichtung der T1- und T2-Tumoren mit dem unterschiedlichen Evidenzgrad bezüglich der lokalen Tumorkontrollen für beide Kollektive. In der einzig verfügbaren randomisierten Studie 16

20 waren lediglich Tumoren bis 2 cm Größe eingeschlossen [115]. Große Multicenterstudien, in denen eine nachfolgende ALND durchgeführt worden war, zeigten jedoch gleichwertige Ergebnisse für T1- und T2-Tumoren [65]. Im aktuellen interdisziplinären Konsensus der deutschen Gesellschaft für Senologie stellen daher auch T2-Tumoren eine mögliche Indikation nach individueller Abwägung dar [66]. Neuere Studien, in denen die lokale Sicherheit einer alleinigen SLNB bei T2-Tumoren untersucht wurde, konnten keinen Einfluss der Tumorgröße auf die axillären Rezidive nachweisen [8, 76]. Auch zeigte sich die Detektionsrate der SLN als gleichwertig [58, 99], ebenso wie die Rate an falsch negativen SLN [6, 58, 82, 103]. Aufgrund dieser umfangreichen klinischen Erfahrung hat die American Society for Oncology (ASCO) in ihrem Konsensus von 2005 die SLNB sowohl bei T1- als auch bei T2-Tumoren empfohlen [70]. Eine Anwendung des Verfahrens bei Tumoren mit mehr als 5 cm Durchmesser (also T3- und T4-Tumoren) wird aufgrund der mangelnden Datenlage allerdings auch in diesem Konsensus nicht empfohlen [70]. Dennoch zeigen neuere Studien, insbesondere die britische ALMANAC-Studie, welche zusätzlich T3-Tumoren einschloss, vielversprechende Ergebnisse. Bei einer mittleren Nachkontrollzeit von 12 Monaten zeigte sich keine erhöhte Rate von axillären Rezidiven in der SLNB-Gruppe [71]. Wong et al. ermittelten eine gleichwertige falschnegativ-rate und Detektionsrate bei T3-Tumoren [123]. SLNB und multizentrische/multifokale Karzinome Aus Studien zum funktionellen Lymphabfluss aus der Brust ist bekannt, dass die gesamte Brust einschließlich der darüber liegenden Haut über den oder die gleichen axillären Lymphknoten drainiert wird [12, 125]. Lediglich die thoraxwandnahen Regionen können einen zusätzlichen Lymphabfluss über die mediastinale Region aufweisen [78]. Nach den Ergebnissen dieser Arbeiten stellte sich die Erwartung, dass auch bei multifokalen und multizentrischen Karzinomen die SLNB den Nodalstatus korrekt erfassen würde. Aus der britischen ALMANAC-Studie liegen ebenfalls Daten von multifokalen Tumoren vor. In dieser Studie zeigten 75 von 634 Tumoren in der endgültigen Histologie Multifokalität, obwohl multifokale Tumoren in der Bildgebung ursprünglich als Ausschlusskriterien für eine SLNB galten. Die Rate an falschnegativen SLN war bei den multifokalen Tumoren nicht signifikant höher als bei den unifokalen Tumoren [41]. In einer weiteren veröffentlichten Multicenterstudie aus Österreich wurde bei 142 Patientinnen mit einem multizentrischen Karzinom eine SLNB mit anschließender Axilladissektion durchgeführt [57]. Auch hier konnte, ebenso 17

21 wie in weiteren Studien [26, 31, 102], eine akzeptabel niedrige falsch-negativ-rate bei multizentrischen Karzinomen erzielt werden. Bezüglich der Detektionsrate konnten Kumar et al. gleichwertige Ergebnisse für unifokale, multifokale und multizentrische Karzinome zeigen [67]. Die Arbeitsgruppe vom European Institute of Oncology führte bei 42 Frauen mit multizentrischen Karzinom eine alleinige SLNB durch und verzichtete bei tumorfreien SLN auf eine Axilladissektion. Nach 24 Monaten Follow-up wurde noch kein axilläres Rezidiv beobachtet [36]. Somit scheint die Zuverlässigkeit der SLNB bei multifokalen und multizentrischen Tumoren akzeptabel, wobei die Deutsche Gesellschaft für Senologie in ihrem Konsensuspapier lediglich bifokale Tumoren als mögliche Indikation nach individueller Abwägung sieht. In den Empfehlungen der American Society of Oncology wird die SLNB bei multizentrischen Karzinomen als eine akzeptierte Indikation mit eingeschränkter Evidenz eingestuft [70]. 18

22 4 Patientinnen und Methoden 4.1 Patientinnenkollektiv Im Zeitraum von Mai 2008 bis Mai 2009 wurden in der Frauenklinik des Klinikums Minden 117 Patientinnen mit Mammakarzinom betreut, die im Rahmen ihrer Behandlung im Institut für diagnostische Radiologie und Nuklearmedizin eine präoperative Lymphszintigraphie zur Lokalisation des/der SLN(s) erhielten. Berücksichtigt wurde hierbei der Zeitraum seit der Umstellung der Standardinjektionstechnik von einer peritumoralen auf eine intradermale, periareoläre Injektion des Radionuklids. Das Durchschnittsalter der Patientinnen betrug 62,1 Jahre (jüngste Patientin 33 Jahre, älteste Patientin 91 Jahre). Aufgeteilt auf die verschiedenen histologischen Subtypen ergab sich postoperativ folgende Verteilung: 85 Patientinnen (72,6%) invasiv duktales Karzinom 17 Patientinnen (14,5%) invasiv lobuläres Karzinom 9 Patientinnen (7,7%) duktales Carinoma in situ 6 Patientinnen (5,1%) sonstige Neoplasien Unter Berücksichtigung der Tumorgröße ergab sich postoperativ nach histopathologischer Aufarbeitung im Patientinnenkollektiv folgende Verteilung: ptis Carinoma in situ 6 Tumoren (5,1%) ptmic 0,1 cm 3 Tumoren (2,6%) pt1a 0,5 cm 0 Tumoren (0,0%) PT1b 1 cm 9 Tumoren (7,7%) pt1c 2 cm 44 Tumoren (37,6%) pt2 >2 cm, 5 cm 48 Tumoren (41,0%) pt3 >5 cm 3 Tumoren (2,6%) pt4 mit Infiltration von Haut/Brustwand 4 Tumoren (3,4%) Das Vorliegen von T3- und T4-Tumoren, für welche die SLNB eigentlich keine Indikation darstellt, erklärt sich durch ein präoperativ niedriger eingeschätztes Stadium 19

23 aufgrund des klinischen Befundes. Erst in der definitiven pathologischen Beurteilung zeigte sich dann ein ausgedehnteres Tumorwachstum. In 54 Fällen (46,2%) war die linke Mamma und in 63 Fällen (53,8%) die rechte Mamma betroffen. 99 Tumoren (84,2%) zeigten ein unifokales Wachstum, während 12 Tumoren (10,2%) ein multifokales und 5 Tumoren (5,1%) ein multizentrisches Wachstum zeigten. Das Auftreten der multizentrischen Tumoren erklärt sich auch hier durch ein präoperativ anders eingeschätztes Wachstum. Erst in der endgültigen pathologischen Aufarbeitung hatte sich ein multizentrisches Wachstum gezeigt. Die Lokalisation der unifokalen Tumoren innerhalb der Mamma zeigte sich folgendermaßen: oberer, äußerer Quadrant 45 Tumoren (38,5%) unterer, äußerer Quadrant 9 Tumoren (9,1%) oberer, innerer Quadrant 17 Tumoren (17,2%) unterer, innerer Quadrant 7 Tumoren (7,1%) zentraler Anteil 9 Tumoren (9,1%) quadrantenübergreifendes Wachstum 12 Tumoren (12,1%) 4.2 Präoperative Lymphszintigraphie Nach ausgiebiger Hautdesinfektion erfolgte die intradermale, periareoläre Injektion von 99m Tc-Nanokolloid (NANOCIS, CIS bio GmbH). Injiziert wurden 4 mal 0,2 ml Radiopharmakon am Übergang von Areole zur normalen Cutis bei 3, 6, 9 und 12 Uhr. Eventuell überschüssige Flüssigkeitstropfen (Blut oder Injektionsflüssigkeit) auf der Haut wurden entfernt. 20

24 Abbildung 1 Die periareoläre, intradermale Injektion des Radiopharmakons Bezüglich des zeitlichen Ablaufs wurden zwei unterschiedliche Protokolle angewendet. Entweder ein eintägiges Protokoll, an dem Lymphszintigraphie und Operation am selben Tag lagen, oder ein zweitägiges Protokoll, bei welchem am ersten Tag die Lymphszintigraphie erfolgte und die geplante Operation einen Tag später. Es erhielten 13 Patientinnen (11,1%) ein eintägiges und 104 Patientinnen (88,9%) ein zweitägiges Protokoll. Die Aktivität betrug beim Eintagesprotokoll im Mittel 79,8 MBq (minimal 52 MBq und maximal 134 MBq), bei zweitägigem Protokoll im Mittel 189 MBq (minimal 102 MBq und maximal 264 MBq). Es wurden statische Aufnahmen der Mamma 60 bis 180 Minuten post injectionem (im Mittel 94 Minuten p.i.) zum einen mit und ohne Bleiabdeckung der Injektionsstelle durchgeführt. Verwendet wurde eine Zweikopf-Gammakamera. Zur anatomischen Orientierung erfolgt die Abbildung der Körperkontur entweder mittels Co-57- Flächenphantom oder durch Umfahren der Körperkontur mit einer aktivitätsgefüllten Spritze. Die statischen Aufnahmen wurden in ventraler und seitlicher Ebene mit einer Matrix von 128 x 128 angefertigt. Im Anschluss wurde(n) der (die) Sentinellymphknoten in Op-Lagerung der Patientin markiert. Die Lokalisation des (der) Lymphknoten(s) wurde unter Zuhilfenahme einer im Konus aktivitätsgefüllten Spritze, die unter Kamerakontrolle zu den Speicherherden geführt wurde, mit einem wasserfesten Farbstift von ventral eingezeichnet, um das Auffinden während der Operation zu erleichtern. In sechs Fällen (5,1%) gelang zunächst keine Darstellung von anreichernden Lymphknoten. In diesen Fällen erfolgte die Anfertigung von Spätaufnahmen in einem 21

25 Zeitraum von 180 bis 240 Minuten p.i. (im Mittel 205 Minuten p.i.). Die Patientin erhielt die Anweisung, die Brust zwischenzeitlich zu wärmen und/oder zu massieren. Tracerauswahl Verwendet wurde als Radionuklid der Wahl zur präoperativen Lymphknotenszintigraphie 99m Technetium mit einer -Strahlung von 140 kev [46]. Die verwendeten radioaktiv markierten Partikel sollen den physiologischen Abfluss der Lymphe funktionell darstellen und zuverlässig die Lymphknotenstationen markieren [122]. Da die Lymphkapillaren eine nicht kontinuierliche, mit Poren ausgestattete Wand ohne Basalmembran aufweisen, können Partikel geeigneter Größe rasch aus dem Interstitialraum in die Lymphkapillaren zum Abtransport aufgenommen werden. In den zwischengeschalteten Lymphknoten erfolgt dann zum einen eine Phagozytose der Partikel durch das retikuloendotheliale System des Lymphknotens, zum anderen eine mechanische Zurückhaltung, wodurch sich die Anreicherung im ersten zwischengeschalteten Lymphknoten erklärt. Als die optimalen Partikel haben sich 99m Tc-markierte Kolloide mit einer Partikelgröße zwischen 20 und 100 nm herausgestellt [46]. Als geeignetes Radiopharmakon kommt in den vorliegenden Untersuchungen NANOCIS der Firma CIS bio GmbH zum Einsatz. Die mittleren Partikelvolumina dieser verwendeten kolloidalen 99m Tc-Rheniumsulfid- Injektionslösung betragen zu 80% 100 nm und erfüllen somit die gewünschten Anforderungen. Der Einsatz von NANOCIS wurde in verschiedenen tierexperimentellen und klinischen Studien validiert [52, 122]. Beurteilungskriterien für das Vorliegen eines Sentinellymphknotens Der (die) Sentinellymphknoten ist (sind) der (die) erste(n) Lymphknoten im Lymphabfluss eines Mammakarzinoms mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines metastatischen Befalls. Sie werden lymphographisch durch Radionuklide und/oder Farbstoff markiert (lymphatic mapping). Alle Lymphknoten, bei denen entweder eine zuführende Lymphbahn identifiziert werden kann, oder die den Farbstoff, das Radionuklid oder beide aufnehmen, werden als Sentinellymphknoten betrachtet [66]. 22

26 4.3 Intraoperatives Vorgehen die Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) Intraoperativ bestand die Möglichkeit, zuerst den Primärtumor oder den (die) Sentinellymphknoten zu resezieren. In den meisten Fällen wurde die primäre Entnahme des Sentinellymphknotens bevorzugt, da während der intraoperativen, histopathologischen Beurteilung des/der Lymphknoten(s) die Entfernung des Primärtumors erfolgen konnte. Zur Detektion des SLN wurde intraoperativ eine Gammasonde mit Kollimator verwendet, um Störungen durch Streustrahlung im Gewebsbett zu reduzieren. Es erfolgt auf Höhe der von ventral eingezeichneten Markierung von transkutan die Festlegung des maximalen Aktivitätssignals in der Axilla. Nach kleiner Hautinszision erfolgte die weitere Präparation unblutig und atraumatisch zielgerichtet unter wiederkehrender Zuhilfenahme der Gammasonde. Schließlich wurde der radionuklidspeichernde Lymphknoten entfernt und einer ex vivo Kontrolle auf das tatsächliche Vorliegen einer Nuklidspeicherung unterzogen. Abbildung 2 intraoperative Darstellung des/der SLN mittels Gammasonde Kam es zur Nuklidspeicherung mehrerer (eng benachbarter) Lymphkonten, erfolgte in der Regel eine en-bloc-resektion. Nach der Lymphknotenentnahme wurde der Situs auf Restaktivität durchsucht, sowie durch den Operateur ausgetastet. Als Diskrimination zwischen einem eventuell vorhandenen weiteren Sentinellymphknoten und nicht signifikanter Restaktivität diente den hiesigen Operateuren als Entscheidungskriterium 23

27 ein Wert von 20% der Aktivität des zuvor präparierten SLN. War die Restaktivität höher, wurde(n) der (die) weitere(n) Knoten herauspräpariert und als SLN betracht. Das gewonnene Material wurde intraoperativ einer histopathologischen Untersuchung mittels Gefrierschnitt im Institut für Pathologie, Zytologie & Molekularpathologie des Klinikums Minden untersucht und zwischenzeitlich in der Regel die Entfernung des Tumor mittels Ablatio mammae oder brustherhaltender Operationstechnik durchgeführt. Im Falle eines Nachweises von Metastasen in einem SLN konnte dann die Axilla einer einzeitigen Ausräumung mit therapeutischen und diagnostischen Nutzen zugeführt werden. Unabhängig erfolgten eine Einbettung der entnommenen SLN und eine weitere histopathologische Untersuchung. Gelang hierbei der Nachweis einer Metastasierung in einem SLN, wurde die Ausräumung der Axilla in einer zweiten Sitzung durchgeführt. Zeigte sich bei der Aufarbeitung des Primärtumors eine nicht erfolgte R0-Resektion, wurde der Tumor in einer zweiten Sitzung nachreseziert. In 24 Fällen (20,5%) gelang die primäre R0-Resektion nicht. Szintillationsmesssonde Zur exakten intraoperativen Lokalisation von zuvor radioaktiv markierten Lymphknoten dienen Hand-Messsysteme. Neben der Messsonde bestehen diese Systeme aus einem batteriebetriebenen Messgerät zur Bedienung der Sonde und zur Anzeige der gemessenen Impulsrate. An die intraoperativ verwendeten Messsysteme werden verschiedene Anforderungen gestellt. So soll die Ortsselektivität der Sonde zu einer ausreichenden Abgrenzung und räumlichen Zuordnung der markierten Lymphknoten führen, weshalb der Einsatz spezieller Kollimatoren zur Reduzierung der Streustrahlung im Gewebebett empfohlen wird. Durch Energiediskriminierung und Wahl eines geeigneten Messbereichs soll das Messsignal - soweit möglich - nicht durch gestreute Photonen beeinflusst werden. Weiterhin soll das Messgerät eine gute Handhabung während der Operation gewährleisten und die Messergebnisse simultan zur Untersuchung deutlich akustisch und optisch vermitteln [46]. Als Szintillationsmesssonde wird in der Frauenklinik des Klinikums Minden zur intraoperativen Lokalisation der SLN eine Sonde des Modells Gamma Finder der Firma World of Medicine AG verwendet, welche die oben genannten Qualitätskriterien erfüllt. 24

28 4.4 Pathologische Aufarbeitung der Sentinellymphknoten (SLN) Die Minimalanforderung an die pathologische Untersuchung der Sentinellymphknoten ist die Entdeckung von Makrometastasen (Metastasen ab 2 mm) [60, 66]. Mit dem Nachweis all dieser Metastasen über 2 mm wird die Falsch-Negativ-Rate der pathologischen Aufarbeitung auf 2% reduziert [30]. Eine systematische Suche nach Mikrometastasen (Metastasen unter 2 mm) wird angesichts des hohen Aufwands und des geringen Nutzens hinsichtlich der Senkung der Falsch-Negativ-Rate nicht empfohlen [66]. Allerdings werden zufällig entdeckte Mikrometastasen im Hinblick auf lokale und systemische Therapieentscheidungen bezüglich ihrer Bedeutung wie Makrometastasen gewertet [66]. In neueren Studien mehren sich die Hinweise, dass die ALND bei Nachweis von Mikrometastasen nicht notwendig ist [83], so dass abzuwarten bleibt, ob sich diese Empfehlung in nächster Zeit ändern wird. Bei der intraoperativen Beurteilung haben sich Gefrierschnitt und Imprintzytologie als gleichwertige Verfahren herausgestellt [22]. Im positiven Fall erlaubt die intraoperative Untersuchung die einzeitige Operation (ALND). Im negativen Falle ist diese nicht aussagekräftig und der Eingriff wird beendet und die Paraffineinbettung abgewartet, um im Falle einer initial falsch negativen Bestimmung eine zweizeitiges Vorgehen anzustreben. Im Rahmen der endgültigen histopathologischen Aufarbeitung werden die Lymphknoten vollständig eingebettet und die histologischen Schnitte gleichmäßig verteilt. Dazu werden maximal 3 mm dicke Scheiben bei der makroskopischen Untersuchung und histologische Stufenschnitte angefertigt. Die Scheiben werden bei negativem makroskopischen Befund in 500- m-intervallen (maximal 6 Stufen) gleichmäßig histologisch untersucht [66]. Dieses Vorgehen erbringt eine theoretische Detektionswahrscheinlichkeit für Makrometastasen von 100% [23]. 25

29 5 Ergebnisse 5.1 Präoperative Lymphszintigraphie Detektion des/der Sentinellymphknoten(s) in der präoperativen Lymphszintigraphie Bei allen 117 untersuchten Patientinnen erfolgte die Markierung des Sentinellymphknotens durch das beschriebene periareoläre Injektionsverfahren unter Verwendung des Radiopharmakons NANOCIS. In der präoperativen Lymphszintigraphie konnte bei allen 117 Patientinnen nach maximal 240 Minuten mindestens ein Sentinellymphknoten detektiert werden, so dass die Detektionsrate des (der) Sentinellymphknoten(s) bei 100% lag. Die Anzahl der detektierten Sentinellymphknoten lag zwischen einem und vier Lymphknoten. Durchschnittlich wurden 1,44 Sentinellymphknoten detektiert. Tabelle 1 Anzahl der detektierten SLN in der präoperativen Lymphszintigraphie Anzahl der SLN absolut Prozent ,1% ,2% 3 8 6,8% 4 1 0,9% Gesamt % Zeitpunkt der präoperativen Lymphszintigraphie 26

30 Die Routineaufnahmen erfolgten 60 bis 180 Minuten (im Mittel 94 Minuten) nach Injektion des Radiopharmakons. In 111 Fällen (94,9%) stellte sich nach diesem Zeitraum mindestens ein Sentinellymphknoten dar. In sechs Fällen (5,1%) stellte sich nach diesem Zeitraum kein Sentinellymphknoten dar, so dass diese Patientinnen angehalten wurden, die betroffene Mama zu erwärmen und/oder zu massieren. In diesen Fällen erfolgten dann Spätaufnahmen in einem Zeitraum von 181 bis 240 Minuten (im Mittel 205 Minuten) post injectionem. Danach gelang in den verbliebenen sechs Fällen die Darstellung von mindestens einem Sentinellymphknoten. Der Primärtumor war in fünf dieser sechs Fälle im oberen, äußeren Quadranten und in einem Fall im zentralen Anteil der Mamma lokalisiert. In zwei Fällen handelte es sich bei dem Primärtumor um einen pt1-tumor, in zwei Fällen um einen pt2-tumor und in zwei Fällen um multizentrisch/multifokal wachsende Tumoren. 5.2 Intraoperative Detektion des/der Sentinellymphknoten(s) Mittels Gammasonde gelang intraoperativ in 115 Fällen das Auffinden des Sentinellymphknotens, welches einer Detektionsrate von 98,3 % entspricht. Die Anzahl der intraoperativ dargestellten und entfernten Lymphknoten lag zwischen einem und sieben Lymphknoten. Durchschnittlich wurden 1,83 Lymphknoten entfernt. 27

31 Tabelle 2 Anzahl der intraoperativ mittels Gammasonde detektierten SLN Anzahl der SLN absolut Prozent 0 2 1,7% ,0% ,6% 3 9 7,7% 4 9 7,7% 5 2 1,7% 6 2 1,7% 7 1 0,9% Gesamt % In beiden Fällen, in denen die Darstellung des/der Sentinellymphknoten(s) nicht gelang, erfolgte eine primäre Ausräumung der Axilla (ALND), ohne dass sich Lymphknotenmetastasen zeigten. In beiden Fällen hatte sich in der präoperativen Lymphszintigraphie je ein Sentinellymphknoten dargestellt. In beiden Fällen lag der Primärtumor im oberen, äußeren Quadranten und es war ein zweitägiges Protokoll (Injektion und präoperative Lymphszintigraphie an Tag 1, Operation an Tag 2) gewählt worden. Die Aktivität des injizierten Radiopharmakons betrug 163 MBq bzw. 176MBq, wobei im Mittel bei zweitägigen Protokollen 189 MBq injiziert wurden. 5.3 Tumorstatus des/der Sentinellymphknoten(s) In 81 Fällen (70,4%) war der (waren die) Sentinellymphknoten tumorfrei, in 34 Fällen (29,6%) zeigte sich in der endgültigen Histologie mindestens ein befallener SLN. 28

32 Tabelle 3 Anzahl der Fälle mit metastatisch befallenem(n) Sentinellymphknoten absolut Prozent Sentinellymphknoten befallen 34 29,4% Sentinellymphknoten nicht befallen 81 70,6% Gesamt % In 27 Fällen (79,4%) zeigte sich lediglich ein befallener Sentinellymphknoten, während in vier Fällen (11,8%) zwei Sentinellymphknoten und in drei Fällen (8,8%) drei Sentinellymphknoten befallen waren. Durchschnittlich fanden sich 1,29 befallene Sentinellymphknoten. Tabelle 4 - Anzahl der Sentinellymphknoten mit metastatischem Befall Anzahl der SLN-Metastasen absolut Prozent ,4% ,8% 3 3 8,8% Gesamt % 33 Patientinnen (28,7%) mit positivem Sentinellymphknoten konnten einer vollständigen axillären Lymphadenektomie (ALND) zugeführt werden, während eine Patientin diesen Eingriff schon im Vorfeld der Operation abgelehnt hatte. In 18 Fällen (54,5%) fand sich in der erweiterten axillären Lymphadenektomie kein weiterer metastatisch befallener Lymphknoten, so dass der (die) entnommene(n) Sentinellymphknoten den (die) einzig metastatisch befallenen Lymphknoten darstellte(n). In 15 Fällen (45,5%) fanden sich weitere metastatisch befallene Lymphknoten. Im Mittel zeigten sich weitere 9,4 befallene Lymphknoten. Die Spanne betrug ein bis 22 weitere befallene Lymphknoten. 29

33 Tabelle 5 Befall weiterer LN in der ALND bei metastatisch befallenen(m) SLN Anzahl Prozent weitere Lymphknoten befallen 15 45,5% keine weiteren Lymphknoten befallen 18 54,5% Gesamt % Schnellschnittergebnisse In 20 Fällen (60,6%) erfolgte die erweiterte axilläre Lymphadenektomie aufgrund eines nachgewiesenen metastatischen Befalls der/des Sentinellymphknoten(s) im Schnellschnitt. In 13 Fällen (39,4%) zeigte sich ein metastatischer Befall erst in der endgültigen Histologie, so dass eine vollständige axilläre Lymphadenektomie erst in einer zweiten Sitzung erfolgte. Die Rate der falsch negativen Schnellschnittergebnisse lag somit bei 39,4% Anzahl der metastatisch befallenen Sentinellymphknoten und der Nodalstatus Bei insgesamt 115 Patientinnen (98,3%) wurde intraoperativ mindestens ein Sentinellymphknoten detektiert, lediglich in 2 Fällen (1,7%) gelang die Detektion nicht. In 62 Fällen (52,9%) wurde nur ein und in 53 Fällen (46,1%) mehr als ein Sentinellymphknoten detektiert. 30

34 Tabelle 6 Aufteilung des Patientinnenkollektivs nach der Anzahl der intraoperativ detektierten Sentinellymphknoten Anzahl Prozent Detektion von einem 62 53,9% Sentinellymphknoten Detektion von mehr als 53 46,1% einem Sentinellymphknoten Gesamt % Von den 34 Fällen mit metastatischem Befall des (der) Sentinellymphknoten(s) zeigte sich in 27 Fällen (79,4%) nur ein Sentinellymphknoten betroffen, während in sieben Fällen (20,6%) mehr als ein Sentinellymphknoten befallen war. Tabelle 7 Anzahl der metastatisch befallenen Sentinellymphknoten Anzahl Prozent ein SLN befallen 27 79,4% mehr als ein SLN befallen 7 20,6% Gesamt % Im Kollektiv der Patientinnen, bei denen intraoperativ die Detektion von mehr als einem Sentinellymphknoten gelang (n=53; 46,1%), zeigten sich in 7 Fällen (13,2%) auch mehrere dieser Sentinellymphknoten metastatisch befallen. In allen Fällen wiesen diese Patientinnen dann auch in der nachfolgenden ALND weiterer Lymphknotenmetastasen auf. Zeigte sich umgekehrt im gleichen Kollektiv nur ein Sentinellymphknoten metastatisch befallen, so waren sämtliche Lymphknoten in der nachfolgenden Lymphadenektomie tumorfrei. Dieser Unterschied zeigt sich statistisch hoch signifikant (p<0,01). 31

35 Tabelle 8 Ergebnisse der ALND bei Patientinnen mit metastatischem SLN-Befall bei Detektion von mehr als einem SLN mehr als ein metastatisch befallener SLN nur ein metastatisch befallener SLN ALND ohne weitere befallene LN (%; n) 0% 0 100% 10 Gesamtkollektiv 56,3% 10 ALND mit weiteren befallenen LN (%; n) 100% 7 0% 0 43,8% 7 total (%; n) 100% 7 100% % Anzahl der intraoperativ detektierten Sentinellymphknoten und der Nodalstatus Es erfolgte eine Einteilung der Patientinnen in drei Gruppen: eine Gruppe beinhaltete diejenigen Patientinnen mit negativem Nodalstatus, ein weitere diejenigen, bei denen einzig der/die Sentinellymphknoten befallen waren und eine dritte Gruppe, bei welcher sich auch in der axillären Lymphadenektomie weitere Metastasen gezeigt hatten. Diese Gruppen wurden mit der Anzahl der detektierten SLN in Zusammenhang gesetzt. 32

36 Tabelle 9 Nodalstatus und Anzahl der intraoperativ detektierten Sentinellymphknoten negativer Nodalstatus Befall nur des/der SLN Weiter befallene axilläre LN total 1 SLN detektiert 72,6% 14,5% 12,9% 100% mehr als 1 SLN 67,9% 18,8% 13,2% 100% detektiert Gesamt 70,4% 16,5% 13,0% 100% Statistisch signifikante Unterschiede der Verteilungen innerhalb der Gruppen zeigten sich nicht (p>0,05), so dass im ausgewerteten Patientinnenkollektiv die Anzahl der detektierten Lymphknoten keinen Zusammenhang mit dem endgültigen Lymphknotenstatus zeigte. 5.4 Lymphknotenstatus und Prognosefaktoren Bezüglich der prognostischen Bedeutung des Lymphknotenstatus auf den Verlauf der Erkrankung beim Mammakarzinom wurde im früheren Teil der Arbeit eingegangen. Im folgenden Teil der Ergebnisauswertung soll nun eine Betrachtung der sonstigen erhobenen Prognosefaktoren bzw. prädiktiven Faktoren und deren Auswirkung auf den Lymphknotenstatus erfolgen. Aus diesem Grund erfolgte zur weiteren Auswertung eine Einteilung der Patientinnen in Gruppen anhand des Lymphknotenstatus. Die Gesamtanzahl der auszuwertenden Patientinnen in diesem Teil reduziert sich auf 114. Von den 117 Patientinnen war in zwei Fällen die Detektion des Sentinellymphknoten nicht gelungen. Ein weiterer Fall wurde ausgeschlossen, weil eine Patientin bei metastatischem Befall eines Sentinellymphknotens die erweiterte axilläre Lymphadenektomie abgelehnt hatte und somit eine vollständige Bestimmung des Lymphknotenstatus nicht möglich war. 33

37 Von den verbleibenden 114 Fällen hatten 33 Patientinnen (28,9%) einen oder mehrere tumorbefallene Sentinellymphknoten. In 81 Fällen (71,1%) war der/waren die Sentinellymphknoten tumorfrei (Gruppe 1), in diesen Fällen wurden keine weitere Lymphknoten untersucht. Die 33 Patientinnen mit tumorbefallenen Sentinellymphknoten konnten einer erweiterten axillären Lymphadenektomie zugeführt werden. In 18 Fällen (15,8%) zeigte sich kein weiterer Lymphknotenbefall (Gruppe 2), so dass der/die Sentinellymphknoten den/die einzig metastatisch befallenen Lymphknoten darstellte(n). In 15 Fällen (13,2%) fanden sich in der erweiterten axillären Lymphadenektomie weitere befallene Lymphknoten (Gruppe 3). Tabelle 10 Gruppeneinteilung anhand des Lymphknotenstatus. Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 SLNB tumorfrei SLNB mit einem oder mehreren tumorbefallenen LN, ALND dann tumorfrei SLNB mit einem oder mehreren tumorbefallenen LN, in ALND dann weitere Lymphknotenmetastasen Lymphknotenstatus und Tumorgröße Im ersten Schritt erfolgte eine Analyse des Lymphknotenstatus je nach vorliegender Tumorgröße. Die Einteilung erfolgte anhand der TNM-Klassifikation wie zuvor beschrieben. Ausgeschlossen wurden zunächst multizentrische und multifokale Tumoren, wodurch sich die Gesamtanzahl der untersuchten Fälle auf 97 reduzierte. Die pt1-tumoren wurden dabei als Gruppe zusammengefasst, so dass sich fünf Gruppen ergaben. 34

38 Tabelle 11 -Verteilung der Tumorgröße in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 (%; n) Gruppe 2 (%; n) Gruppe 3 (%; n) total (%; n) Ptis 100% 0% 0% 100% PT1 87,0% 8,7% 4,3% 100% PT2 65,9% 17,1% 17,1% 100% PT3 66,7% 0% 33% 100% PT4 50% 50% 0% 100% Gesamt- 77,6% 12,2% 12,2% 100% kollektiv Die Rate der SLN-negativen Tumoren (Gruppe 1) nimmt im Vergleich zu allen SLNpositiven-Tumoren (Gruppe 2 und 3) mit steigender Tumorgröße hoch signifikant ab (p<0,01). Umgekehrt nimmt die Rate an SLN-positiven-Tumoren (Gruppe 2 und 3) mit steigender Tumorgröße zu. Handelte es sich bei dem Primärtumor mindestens um einen T2-Tumor, zeigte sich in 72,3% der Fälle ein metastatischer SLN-Befall. Ein Unterschied zwischen den Gruppen 2 und 3 fand sich nicht. 35

39 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% Prozente 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 1 2 Auswertungsgruppen 3 ptis pt1 pt2 pt3 pt4 Abbildung 3 Prozentuale Verteilung der Tumorgröße in den Auswertungsgruppen Im nächsten Schritt erfolgte eine Untersuchung des Lymphknotenstatus in Abhängigkeit von multifokalem oder multizentrischem Wachstum des Primärtumors. Insgesamt zeigte sich in 17 Fallen (14,9%) ein multizentrisches bzw. multifokales Wachstum. Tabelle 12 - Verteilung der multifokalen/multizentrischen und unifokalen Tumoren in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 (%; n) Gruppe 2 (%; n) Gruppe 3 (%; n) total (%; n) multifokale/multizentrische Tumoren 35,3% 35,3% 29,4% 100% unifokale Tumoren 77,3% 12,4% 10,3% 100% Gesamtkollektiv 71,1% 15,8% 13,2% 100% Die Rate an Tumoren ohne metastatischem Befall des/der SLN (Gruppe 1) ist in der Gruppe der unifokalen Tumoren signifikant höher als bei multifokalen/multizentrischen Tumoren (p<0,05). Umgekehrt ist die Rate der Tumoren mit metastatischem Befall 36

40 des/der SLN (Gruppe 2 und 3) in der Gruppe der multifokalen/multizentrischen Tumoren signifikant höher (p<0.05). Ein Unterschied in den Gruppen 2 und 3 findet sich nicht. 80,00 70,00 60,00 50,00 Prozente 40,00 30,00 20,00 10,00 multifokal/multizentrisch 1 2 Auswertungsgruppen 3 unifokal Abbildung 4 Prozentuale Verteilung der multifokalen/multizentrischen und unifokalen Tumoren in den Auswertungsgruppen In einem dritten Schritt erfolgte eine Aufteilung in multifokale (n=12, 10,5%) und multizentrische Tumoren (n=5, 5,3%), wobei die Gesamtanzahl multizentrischer Tumoren am Gesamtkollektiv sehr klein war. Ein statistisch signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zeigt sich nicht (p>0,05). 37

41 Tabelle 13 Verteilung von multifokal und multizentrisch wachsenden Tumoren in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 (%; n) Gruppe 2 (%; n) Gruppe 3 (%; n) total (%; n) multifokales Wachstum 33,3% 41,6% 25% 100% multizentrisches 40% 40% 40% 100% Wachstum Gesamtkollektiv 35,3% 35,3% 29,4% 100% Lymphknotenstatus und Tumordifferenzierungsgrad In einem weiteren Schritt wurde der Lymphknotenstatus je nach Tumordifferenzierungsgrad analysiert. Tabelle 14 - Verteilung des Tumordifferenzierungsgrades in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 total (%; n) (%; n) (%; n) (%; n) G 1 78,9% 10,5% 10,5% 100% G 2 69,9% 17,8% 12,3% 100% G 3 68,2% 13,6% 18,2% 100% Gesamtkollektiv 71,1% 15,8% 13,2% 100%

42 Die Rate an SLN-negativen Fällen scheint mit Abnahme des Tumorzelldifferenzierungsgrades im Vergleich mit den SLN-positiven Fällen zwar abzunehmen, dieser Trend zeigte sich aber nicht statistisch signifikant (p>0,05). Ebenso scheint die Rate der Patientinnen mit weiteren Metastasen in der axillären Lymphadenektomie in Abhängigkeit des Tumordifferenzierungsgrades zu steigen, allerdings zeigte sich auch dieser Trend nicht statistisch signifikant (p>0,05). In der vorliegenden Untersuchung lässt sich somit kein statistisch signifikanter Zusammenhang des Faktors Tumordifferenzierungsgrad und dem Lymphknotenstatus erkennen. 80,00 70,00 60,00 50,00 Prozente 40,00 30,00 20,00 10,00 G Auswertungsgruppen 3 G 1 G 2 Abbildung 5 Prozentuale Verteilung des Tumordifferenzierungsgrades in den Auswertungsgruppen Lymphknotenstatus und Hormonrezeptorstatus bzw. Her-2/neu-Status In 106 Fällen (90,5%) lag eine Bestimmung des Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus und des Her-2/neu-Status vor. Die Verteilung der Gruppen (Gruppe 1: n=73/68,9%; Gruppe 2: n=18/17,0%; Gruppe 3: n=15/14,2%) änderte sich durch den Wegfall der Fälle ohne entsprechende Bestimmung nicht signifikant im Vergleich zum Gesamtkollektiv. 39

43 In einem ersten Schritt erfolgte eine Untersuchung der Auswertungsgruppen in Abhängigkeit der Östrogenrezeptor-Scores bzw. der Progesteronrezeptor-Scores. Als Grundlage wurde der erhobene immunreaktive Score (IRS) nach Remmele und Stegner verwendet. Dieser wurde für die Einteilung in einen positiven und negativen Hormonrezeptorstatus herangezogen, wie er als Grundlage für eine weitere antihormonelle Therapie dient. Als Cut-Off-Wert wurde hier gemäß Konsens jeweils ein Wert von 4 gewählt [39]. Tabelle 15 Verteilung von negativem und positivem Östrogenrezeptorstatus in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 (%; n) Gruppe 2 (%; n) Gruppe 3 (%; n) total (%; n) negativer Östrogenrezeptorstatus 72% 16% 12% 100% positiver Östrogenrezeptorstatus 67,9% 17,2% 14,8% 100% Gesamtkollektiv 68,9% 17% 14,2% 100% ,00 80,00 70,00 60,00 Prozente 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 Östrogenrezeptor negativ 1 2 Auswertungsgruppen 3 Östrogenrezeptor positiv Abbildung 6 Prozentuale Verteilung von negativem und positivem Östrogenrezeptorstatus in den Auswertungsgruppen 40

44 Tabelle 16 Verteilung von negativem und positivem Progesteronrezeptorstatus in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 (%; n) Gruppe 2 (%; n) Gruppe 3 (%; n) total (%; n) Negativer 71,1% 18,4% 10,5% 100% Progesteronrezeptorstatus Positiver 67,7% 16,2% 16,2% 100% Progesteronrezeptorstatus Gesamtkollektiv 68,9% 17% 14,2% 100% ,00 60,00 50,00 Prozente 40,00 30,00 20,00 10, Auswertungsgruppen Progesteronrezeptor negativ 3 Progesteronrezeptor positiv Abbildung 7 - Prozentuale Verteilung von negativem und positivem Progesteronrezeptorstatus in den Auswertungsgruppen Des Weiteren erfolgte die Analyse zwischen dem Lymphknotenstatus und dem immunhistochemisch nachgewiesenen Her-2/neu-Status nach IHC-Score. Aus diesem Grund wurden die Patientinnen in zwei Gruppen eingeteilt. Als Grundlage diente die Therapieentscheidung für eine mögliche weitere Trastuzumab-Therapie. Die Bewertungskriterien für einen positiven Her-2/neu-Status waren ein IHC-Score von 3+, die für einen negativen Her-2/neu-Status ein IHC-Score von 0 oder 1+, während zweifelhafte Fälle mit einem IHC-Score von 2+ nicht berücksichtigt wurden [60]. 41

45 Tabelle 17 - Verteilung von negativem und positivem Her-2/neu-Status in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 (%; n) Gruppe 2 (%; n) Gruppe 3 (%; n) total (%; n) positiver Her-2/neu-Status 72,2% 13,9% 13,9% 100% negativer Her-2/neu-Status 73,3% 13,3% 13,3% 100% Gesamtkollektiv 72,4% 13,8% 13,8% 100% ,00 60,00 50,00 Prozente 40,00 30,00 20,00 10, Auswertungsgruppe Her-2-neu-Rezeptorstatus negativ Her-2-neu-Rezeptorstatus 3 positiv Abbildung 8 Prozentuale Verteilung von negativem und positivem Her-2/neu-Status in den Auswertungsgruppen Die Analyse des Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorstatus, sowie des HER- 2/neu-Status zeigte keine Assoziation zwischen dem Auftreten von SLN-positiven versus SLN-negativen Fällen und dem Hormonrezeptor bzw. Her-2/neu-Status (p>0,05). Ein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe mit lediglich positiven 42

46 Sentinellymphknoten (Gruppe 2) und der Gruppe mit weiteren Metastasen in der axillären Lymphadenektomie (Gruppe 3) zeigte sich ebenfalls nicht (p>0,05) Lymphknotenstatus und Tumortyp Im Folgenden wurde der Lymphkotenstatus je nach Histologie analysiert. Bei den untersuchten Tumoren handelte es sich um duktale in situ Karzinome (n=9, 7,9%), invasiv lobuläre (n=16, 14,0%) und invasiv duktale Karzinome (n=83, 72,8%). Aufgrund der geringen Anzahl von jeweils anderen (muzinöse Karzinome, invasiv papilläre Karzinome, inflammatorische Karzinome) Tumortypen (n=6, 5,3%), wurden diese in eine Gruppe mit sonstigen Karzinomen zusammengefasst. Tabelle 18 Verteilung der Tumortypen in den Auswertungsgruppen Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 total (%; n) (%; n) (%; n) (%; n) DCIS 100% 0% 0% 100% ILC 56,3% 12,5% 31,3% 100% IDC 71,1% 18,1% 10,8% 100% sonstige 66,7% 16,7% 16,7% 100% Gesamtkollektiv 71,1% 15,8% 13,2% 100%

47 Abbildung 9 Prozentuale Verteilung der Tumortypen in den Auswertungsgruppen Hierbei zeigte sich, dass das duktale Carcinoma in situ in sämtlichen Fällen einen negativen Lymphknotenstatus aufwies (p<0,01). Weitere statistisch signifikante Unterschiede zeigten sich nicht. 5.5 Indikationsgruppen Im folgenden Teil erfolgte eine Einteilung der Patientinnen in drei Gruppen. Die erste Gruppe stellt die nach Konsensus anerkannte Standardindikationsgruppe für die Anwendung der Sentinellymphknotenbiopsie dar, nämlich die der unifokalen T1- Tumoren. Die zweite Gruppe beinhaltete die Gruppe der großen Tumoren (T2-Tumoren und größer) und die dritte Gruppe die multifokalen und multizentrischen Tumoren Indikationsgruppen und präoperative Lymphszintigraphie Zunächst erfolgte die Betrachtung der präoperativen Lymphszintigraphie. 44