Fortschritt in der Frakturrisikovorhersage durch die Kombination von DXA und TBS insight TM

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1 Fortschritt in der Frakturrisikovorhersage durch die Kombination von DXA und TBS insight TM Frakturrisiko besser erkennbar durch neue Technik für Knochenstrukturuntersuchung Einführung Die Weltgesundheitsorganisation definiert Osteoporose als stumme Krankheit, gekennzeichnet durch verminderte Knochenmasse (Knochendichte) und geschädigte Mikroarchitektur des Knochengewebes, mit der Folge eines erhöhten Frakturrisikos 1. Weltweit betrifft Osteoporose rund 200 Millionen Frauen und führt jährlich zu fast 9 Millionen Frakturen 2,3. Global erleiden eine von drei Frauen und einer von fünf Männern über 50 Jahre eine Fraktur durch Osteoporose 4,5 mit anschließender Verschlechterung der Lebensqualität und einer überdurchschnittlichen Sterblichkeitsrate (bei Hüftfrakturen > 20% im ersten Jahr) 6,7. DXA-Knochendichtemessung ist präzise, schmerzfrei und weithin ohne weiteres verfügbar. Aus diesen Gründen hat sich die DXA zum allgemein akzeptierten Standardverfahren für Osteoporosediagnose entwickelt. Die mit dieser Methode durchgeführte Knochendichtemessung liefert mit Hilfe von Röntgenstrahlen mit zwei verschiedenen Energieniveaus quantitative Information zur Knochendichte. Nachweislich korrelieren diese Daten mit dem Frakturrisiko. Obwohl die mit DXA gemessene Knochenmineraldichte (BMD) eine bedeutende Bestimmungsgröße für die Knochenstärke und das Frakturrisiko darstellt, ist ebenso bekannt, dass über 50 % der Frakturvorkommnisse bei Patienten durch DXA-Werte als nicht osteoporös klassifiziert werden (Abb. 1) 8. Dies bedeutet, dass außer der Knochenmineraldichte noch weitere Faktoren sowohl die Knochenstärke als auch das Bruchrisiko bestimmen, darunter die zur Grunddefinition der Osteoporose enthaltene Schädigung der Mikrostruktur des Knochengewebes. Weiterhin wird das Bruchrisiko durch skeletteigene und andere Faktoren wie Knochengeometrie, Mikroschädigungen, Mineralgehalt, Knochenerneuerung, Alter, Familiengeschichte und Sturzgefahr bestimmt 9. Abb.1 : Über 50 % der osteoporotischen Frakturen treten bei Patienten auf, welche nicht in der Osteoporose- Kategorie eingeordnet sind.

2 2 TBS insight TM ein neues Hilfsmittel zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko TBS insight TM ist ein Softwareprogramm, welches auf vorhandene DXA-Scanner installiert werden kann. Es ist eine einfache, rasche und reproduzierbare Methode, um das Frakturrisiko basierend auf eine Bestimmung der Knochenstruktur (ein Index korrelierend zur Knochenmikroarchitektur) zusätzlich zur Risikobestimmung durch DXA-Knochenmineraldichte und klinische Risikofaktoren einzuschätzen 10,11. Das Ergebnis wird als Trabecular Bone Score (TBS) ausgedrückt. Funktionsweise TBS ist eine strukturelle Kennzahl, welche die Abweichungen der Graustufen der einzelnen Pixel im DXA-Bild der Lendenwirbelsäule auswertet und einen indirekten Index für trabekuläre Mikroarchitektur bietet. Vereinfacht könnte das TBS- insight-prinzip mit einer Luftbildaufnahme eines Waldes verglichen werden. Zwar löst keine dieser Ansichten stark genug auf, um einzelne Trabekel (DXA-Scan) oder Bäume (Luftaufnahme des Waldes) zu erkennen, Bereiche geringer Spongiosasubstanz, vergleichbar mit Lichtungen im Wald sind jedoch klar erkennbar (Abb. 2) 12. Für die Trabekulärwertbestimmung bedeutet das, dass es bei einer in eine Ebene projizierten Spongiosaaufnahme bei den Pixeln eine hohe Graustufenvariation mit geringer Amplitude gibt. Im Gegensatz zeigt die 2D-Projektion einer porösen Spongiosa eine geringere Anzahl von Graustufenwechseln, jedoch mit größeren Stufensprüngen (Abb. 3). Aus dem Variogramm des jeweiligen A B den 2D-Bildern die 3D-Struktur abschätzen. Die Bestimmung des Trabekulärwerts wurde aus experimentellen Variogrammen von 2D-Projektionen abgeleitet. Der Wert wird als die Steigung der bilogarithmischen Darstellung des 2D-Variogramms berechnet, wobei die Steigung die Rate der Amplitudenveränderungen der Graustufen angibt. Steiler Anstieg des Variogramms mit hohem TBS-Wert deutet auf gute Knochenstruktur hin, während geringere TBS-Werte auf schlechte Knochenstruktur hinweisen. TBS insight TM fügt sich nahtlos in vorhandene GE Lunar- und Hologic-Scanner ein (Tab. 1). Die gleichzeitig mit der DXA durch-geführte Untersuchung verlängert die Scanzeit nicht und bedeutet keine zusätzliche Strahlungsbelastung. Nach Abschluss des normalen DXA-Wirbelsäulenscan liegen die TBS Ergebnisse automatisch binnen Sekunden vor. Mit dem TBS insight TM ist auch die Analyse älterer DXA-Scans möglich, wobei diese jedoch mit dem selben Gerät gemacht worden sein müssen. Dadurch ist zur Leistungs-bewertung von TBS an Patienten mit vorangegangenen DXA-Untersuchungen ein großer Datenbestand erfassbar. Tab. 1: TBS-taugliche DXA-Geräte Hologic: GE Lunar: Horizon (A,C,W,Ci,Wi) Prodigy (alle Modelle) Discovery (A,C,W,Ci,Wi) idxa (alle Modelle) Delphi (A,C,W,SL) Nicht geeignet für DPX QDR 4500 (A,C,W,SL) Nicht geeignet für Explorer C D Abb. 2 : Waldaufnahmen ohne (A) und mit (B) Lichtungen, analog zu dichter (C) und poröser (D) Knochenstruktur Bildes, d. h. aus jeweils der Summe der Graustufenunterschiede zwischen Bildpunkten in einem bestimmten Abstand zum Quadrat, lässt sich in Abb. 3 : Algorithmus der TBS-Wert-Berechnung durch Analyse der räumlichen Anordnung der Bildpunktintensität entsprechend den Unterschieden zwischen der Röntgenabsorptionsleistung eines osteoporotischen Knochens und derjenigen einer gesunden Spongiosa 7.

3 3 Klinische Bewertung von TBS insight TM TBS insight TM wurde in mehr als 100 peergeprüften Publikationen weltweit an mehr als Patienten untersucht. Einige der wichtigsten Ergebnisse wurden praktischerweise erst vor kurzem als Übersicht zusammengestellt und von mehreren international anerkannte Knochenspezialisten veröffentlicht 12,13,Table2 : in mehreren Studien wurde über die kurzfristige Reproduzierbarkeit von TBS-Bestimmungen berichtet, wobei die Werte von 1,1 bis 1,9 % C.V. reichten 12 TBS ergibt bei Frauen nach der Menopause und bei Männern mit vorangegangenen Fragilitätsbrüchen geringere Werte als bei Personen ohne Frakturen TBS-Ergebnisse erwiesen sich als unbeeinflusst durch vorhandene Osteophyten, einem üblichen Artefakt in Patienten in der späten Postmenopause und mit Osteoarthritis 14 TBS ergänzt sich mit Daten, die aus DXA-Messungen an der Lendenwirbelsäule zur Verfügung stehen bei Frauen mit Fragilitätsbrüchen, jedoch ohne Hinweis auf Osteoporose oder sogar Osteopenie durch DXA, waren die TBS-Werte geringer TBS sagt Frakturrisiken bei Frauen nach der Menopause genauso gut wie LWS-BMD-Messung voraus TBS kann Ärzten bei der Überwachung von Reaktionen auf Therapien hilfreich sein TBS ist mit Knochenbruchgefahr in Personen mit Bedingungen, die mit reduzierter Knochenmasse oder Knochenqualität in Verbindung stehen, assoziert 13 Eine Übersicht über die wesentlichen Studien, auf denen die Übersicht basiert, zeigt Tab. 2.

4 4 Journal Article Title Authors Cohort Key Findings Journal of Bone Mineral Research 2011 Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: The Manitoba Study Hans D, Goertzen AL, Krieg MA, Leslie WD Frauen über 4,7 Jahre, rückschauende Analyse der TBS- Werte 1. TBS sagt Frakturen genauso gut voraus wie Lendenwirbel- BMD, in Kombination besser als die jeweiligen Einzelmessungen (p<0,001) 2. Inkrementelle Verbesserung in der kombinierten Leistung von BMD und TBS blieb auch nach Anpassung an Mehrzahl klinischer Risikofaktoren signifikant Journal of Bone Mineral Research 2014 Trabecular bone score (TBS) predicts vertebral fracture over 10 years independently of bone density in Japanese women: The Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study Iki M, Tamaki J, Kadowaki E, Sato Y, Dongmei N, Winzenrieth R, Kagamimori S, Kagawa Y, Yoneshima H 665 Frauen, Beobachtungszeitraum : 10 Jahre Alle Patienten: VFA+ DXA+TBS 1. Niedriger TBS wird unabhängig von BMD und klinischen Risikofaktoren mit einem höheren 10-Jahres-Risiko für vertebrale Frakturen assoziiert. 2. TBS könnte die Frakturrisikobewertung im klinischen Bereich effektiv verbessern Bone 2013 Added value of trabecular bone score to bone mineral density for prediction of osteoporotic fractures in post menopausal women: The OPUS Study Briot K, Paternotte S, Kolta S, Eastell R, Reid DM, Felsenberg D, Glüer C, Roux C Untergruppe von Frauen über 55 Jahre, ursprünglich erfasst in 5 Zentren über 6 Jahre mit nachfolgenden inzidenten Brüchen 1. TBS war bei der Vorhersage von inzident klinischen osteoporotischen Brüchen deutlich leistungsfähiger als BMD 2. Bei radiographischen vertebralen Frakturen waren TBS und LS-BMD in der Vorhersage ähnlich leistungsfähig, aber Kombination von TBS und LS-BMD ergab Verbesserungen gegenüber LS- BMD alleine. Osteoporosis International 2014 TBS result is not affected by lumbar spine osteoarthritis Kolta S, Briot K, Fechtenbaum J, Paternotte S, Armbrecht G, Felsenberg D, Glüer C, Eastell R, Roux C Frauen in der Menopause (66,7 ± 7,1 Jahre) einschl. 727 mit nachfolgender 6-jähriger Beobachtung 1. Bei Frauen nach der Menopause führt Osteoarthritis der LWS zu erhöhtem LS- BMD. Im Gegensatz dazu wird TBS von Osteoarthritis der LWS nicht beeinflusst. Journal of Bone Mineral Research 2015 A meta-analysis of trabecular bone score in fracture risk prediction and its interaction with FRAX McCloskey E,Odén A, Harvey N, Leslie W, Hans D, Johansson H, Barkmann R, Boutroy S, Brown J, Chapurlat R, Elders P, Fujita Y, Glüer C, Goltzman D, Iki M, Karlsson M, Kindmark A, Kotowicz M, Kurumatani N, Kwok T, Lamy O, Leung J, Lippuner K, Ljunggren Ö, Lorentzon M, Mellström D, Merlijn T, Oei L, Ohlsson C, Pasco J, Rivadeneira F, Rosengren B, Sornay-Rendu E, Szulc P, Tamaki J, Kanis J 14 prospektiven Kohorten; Männer und Frauen von 50 Jahre alt mit 6,7-jähriger Beobachtung 1. TBS kann osteoporetische Brüche unabhängig von FRAX und BMD (jede Typ von Frakturen, jede Geschlecht) vorhersagen. 2. TBS verbessert die Vorhersage des FRAX-Frakturrisikos. 3. TBS kann als FRAX-Modifikator benutzt werden. 4. TBS Grenzwerte sind identisch für Männer und Frauen: tiefer TBS Grenzwert und hoher TBS Grenzwert Bone 2015 Trabecular bone score (TBS) as a new complementary approach for osteoporosis evaluation in clinical practice Harvey NC, Gl uer CC, Binkley N, McCloskey EV, Brandi M-L,Cooper C, Kendler D, Lamy O, Laslop A, Camargos BM, Reginster J-Y, Rizzoli R, Kanis JA Review of TBS literature - several cohorts A consensus report of a European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) Working Group Journal of Clinical Densitometry 2015 Fracture Risk Prediction by Non- BMD DXA Measures: the 2015 ISCD Official Positions Part 2: Trabecular Bone Score Barbara C. Silva, Susan B. Broy, Stephanie Boutroy, John T. Schousboe, John A. Shepherd, and William D. Leslie Review of TBS literature - several cohorts 2015 ISCD Official Positions Tab. 2 : Übersicht über die klinischen Studien zur Bewertung von TBS insight TM

5 5 Mögliche Interpretationen der Ergebnisse von TBS insight TM und Patientenbeurteilung Die TBS-Werte werden gleichzeitig mit dem normalen DXA-Ausdruck für die Lendenwirbelsäule generiert. Der Bericht (Abb. 4) beinhaltet einen Trabecular Bone Score (Gesamt), ein Strukturbild der LWS und altersspezifische Referenzwerte. TBS lässt sich beispielsweise mit Hilfe der in Abb. 5 dargestellten Interpretationstabelle einfach mit dem T-Wert aus BMD kombinieren. Diese Interpretationstabelle ist aus der Manitobastudie Table2, 13 abgeleitet und liefert eine Frakturrisikoklasse für osteoporotische Frakturen*, welche von der WHO T-Score Scala (normal, osteopenisch, osteoporotisch) und vom TBS Schwellenwert abhängen. Beispielsweise fällt eine osteopenische Frau mit einen T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,2 in eine Risikoklasse für osteoporotische Fraktur von etwa 5 bis 7 auf 1000 Frauen Jahr. Unter zusätzlicher Berücksichtigung des Patienten TBS (1.180) würde eine Zuordnung in die nächsthöhere Risikogruppe von etwa 10 bis 14 auf 1000 Jahr erfolgen. Das bedeutet, dass das kombinierte Knochenfrakturrisiko (DXA und TBS) dieser Frau dem Bruchrisiko einer osteoporotischen Frau ähnelt. Das Beispiel veranschaulicht wie TBS verwendet werden kann, um das Frakturrisiko besser zu beurteilen und das gesamte Versorgungsmanagement zu verbessern. Anwendung von TBS insight TM zur Behandlungsüberwachung: Beurteilung durch ausgewählte Studien TBS insight TM wurde in verschiedenen pharmazeutischen Studien verwendet, um den Effekt von antiresorptiven (Verlangsamung des Knochenverfalls) und anabolischen (Knochenaufbau) Osteoporosetherapien zu bewerten. Bisphosphonate (Alendronat, Zoledronat etc.) und Denosumab gehören zu den Antiresorptiva, während Teriparatid als Anabolikum einzuordnen ist. Diese in Tab. 3 zusammengestellten Studien dienten dem Vergleich der Wirkung der Medikamente entweder gegenüber Placebos oder gegenüber Referenzmedikamenten in einem Zeitraum von 24 Monaten. Abb. 6 zeigt die zusammengefassten Ergebnisse Diese anfänglichen Ergebnisse zeigen, dass unterschiedliche Medikamente ähnliche Auswirkungen auf die BMD, aber sehr unterschiedliche Auswirkungen auf den TBS-Wert haben. MEDICAL CENTER Dr Who 63 Stratford Road MA Needham Patient : Date of birth: Height / Weight: Gender / Ethnicity: Cadbury, Amy 28/12/ ,0 years 170,2 cm / 50,3 kg Female / White Patient ID: Acquisition date: Prescribing doctor: /01/2003 Dr. Arbeiter TBS reference graph Reference population: European TBS L1-L4: 0,868 SPINE TBS REPORT TBS Mapping TBS Values High Non diagnostic image TBS Values Low Additional results Comments Region L1 TBS 0,764 TBS TBS T-Score Z-Score -8,0-4,7 BMD 1,141 BMD T-Score 0,1 L2 0,848-7,1-3,8 1,185-0,1 L3 1,004-5,3-2,0 1,408 1,7 L4 0,856-7,0-3,7 1,347 1,2 L1-L4 0,868-6,7-4,3 1,277 0,8 L1-L3 0,872-6,9-3,9 1,253 0,7 L1-L2 0,806-7,5-4,2 1,165 0,0 L2-L3 0,926-6,2-2,9 1,297 0,8 L2-L4 0,903-6,3-4,2 1,313 0,9 L3-L4 0,930-6,2-2,8 1,378 1,5 The TBS is derived from the texture of the DEXA image and has been shown to be related to bone microarchitecture and fracture risk. This data provides information independent of BMD value; it is used as a complement to the data obtained from the DEXA analysis and the clinical examination The TBS score can assist the health care professional in assessment of fracture risk and in monitoring the effect of treatments on patients across time. Overall fracture risk will depend on many additional factors that should be considered before making diagnostic or therapeutic recommendations. The software does not diagnose disease or recommand treatment regimens. Only the health care professional can make these judgments. DXA file: "CadbuA_h8pp36255r - Copie - Copie - Copie.dfs" (TBS analysis done on 30/09/2015, version ) This DXA system has not been calibrated with a specific TBS phantom. The TBS scores have been computed with a generic calibration. Since the system has not been calibrated using TBS phantom, the results should not be used for diagnostic purpose. Abb. 5 : Interpretationstabelle für TBS insight TM Abb. 4 : Ausdruck von TBS insight TM *Bruch von Hüfte, Wirbelsäule, Ober- oder Unterarm

6 6 Behandlung Auswirkung auf LWS-BMD (nach 24 Monaten) Auswirkung auf LWS-TBS (nach 24 Monaten) Literatur Alendronat ggü. unbehandelt % % % % Krieg et al.: Effects of anti-resorptive agents on trabecular bone score (TBS) in older women. Osteoporosis International March 2013; 24(3): Zoledronat ggü. Placebo % % % % Popp et al.: Beneficial effect of zoledronate compared to placebo on spine BMD and microarchitecture (TBS) parameters in postmenopausal women with osteoporosis. A 3-Year Study. Journal of bone and mineral research March 2013; 28(3): Teriparatid ggü. Ibandronate % % % % Günther et al.: Comparative effects of teriparatide and ibandronate on spine bone mineral density (BMD) and microarchitecture (TBS) in postmenopausal women with osteoporosis: A 2-year, open-label study. Osteoporosis International. july 2014; 25(7): Denosumab ggü. Placebo % % +1.9 % +0.2 % McClung M. et al.: Denosumab significantly improved TBS, an index of trabecular microarchitecture in postmenopausal women with osteoporosis. Oral presentation at the ASBMR Abb. 6 : Grafische Darstellung der Veränderung des TBS-Werts in einem standardisierten Zeitraum von 24 Monaten, die Daten entstammen den o.g. Studien

7 7 Zusammenfassung Dieses Dokument soll einen kurzen Überblick geben, wie ein neues Softwareprogramm, TBS insight TM, in die aktuelle Knochendichtebewertung integriert werden kann. Der Trabecular Bone Score (TBS) beruht auf der Graustufentextur von Bildern aus der DXA-Messung. Er korreliert zur Mikrostruktur des Knochens und liefert skelettäre Informationen ergänzend zur Standard-Knochenmineraldichtemessung (BMD). Die Technik zeigt sich als reproduzierbares und als einfach durchführbares Verfahren. Publizierte Daten haben konsequent bewiesen, dass TBS insight TM, in Ergänzung zur Knochendichte und weiteren klinischen Risikofaktoren verwendet, die Zuverlässigkeit von Frakturrisikovorhersagen erhöht. TBS insight TM hat auch gezeigt, dass es ein effektives Werkzeug zur Reaktionsüberwachung von Therapien ist. Die meisten bis heute veröffentlichten Daten beschreiben die Anwendung von TBS insighttm bei Frauen, aber ähnlich positive Anwendungen konnten vor Kurzem auch bei Männern berichtet werden 15. Als Durchbruch haben jüngst Daten eine mögliche schrittweise Verbesserung in den Frakturprognosen gezeigt, wenn LWS-TBS in Verbindung mit FRAX -Variablen verwendet wurden. Die Verwendung von TBS als FRAX-Modifikator erleichtet die Einschätzung von vielfältigen Frakturrisiken. Mit FRAX angepasst an TBS kann die Prävention von Frakturen verbessert sein und erlaubt: - Eine einfache Integration von TBS in der klinischen Praxis. - Eine Verbesserung der Vorhersage von FRAX-Frakturrisiko. - Eine präzisere Risikoabschätzung auf individueller Ebene. - Eine rigorose Selektion von Patienten, die eine therapeutische Behandlung brauchen. Mehr über TBS insight: Bitte lesen Sie unsere White Papers (englische Version): - «TBS insight TM : a useful tool to potentially reconsider patient fracture risk» - «FRAX adjusted for TBS» Literatur 1. Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993 ; 94 : Kanis JA, WHO Technical Report (2007). University of Sheffield, UK: Johnell O, et al, An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17: Melton LJ, 3rd, et al, Bone Density and fracture risk in men. J Bone Min Res 1998; 13: Melton LJ, 3rd, et al, Perspective: How many women have osteoporosis? J Bone Min Res 1992; 7: Center, JR et al, Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 353: Gullberg B, et al, Worldwide projections for hip fracture. Osteoporosis Int. 1997; 7: Siris ES, et al, Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med May 24 ; 164 (10) : Burr DB. Bone material properties and mineral matrix contributions to fracture risk or age in women and men. J Musculoskelet Neuronal Interact Mar ; 2 (3) : Winzenrieth R, et al, Three-Dimensional (3D) Microarchitecture Correlations with 2D Projection Image Gray-Level Variations Assessed by Trabecular Bone Score Using High- Resolution Computed Tomographic Acquisitions: Effects of Resolution and Noise. J Clin Densitom Jul-Sep ; 16 (3) : Hans D, et al, Correlations Between Trabecular Bone Score, Measured Using Anteroposterior Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Acquisition, and 3-Dimensional Parameters of Bone Microarchitecture: An Experimental Study on Human Cadaver Vertebrae. J Clin Densitom, 2011 Jul-Sep ; 14(3) : Silva BC, et al, Trabecular Bone Score: A noninvasive, analytical method based on the DXA image. J Bone Miner Res 2014 ; 29(3) : Ulivieri FM, et al, Utility of the trabecular bone score (TBS) in secondary osteoporosis. Endocrine 2014 Nov ; 47(2) : Kolta S, et al, TBS result is not affected by lumbar spine osteoarthritis. Osteoporos Int Jun ; 25(6) : Leib E, et al, Vertebral microarchitecture and fragility fracture in men : A TBS study. Bone 2014 ; 62(5) : 51-5.

8 Medimaps Group Headquarters: 18 chemin des Aulx, CH-1228 Plan-les-Ouates (Geneva) - Switzerland Tel Medimaps Group USA: 63 Stratford Road Needham, MA Tel contact@medimapsgroup.com Medimaps Group ist nach ISO und ISO 9001 zertifiziert. TBS insighttm ist eine eingetragene Marke der Medimaps Group. Alle andere Marken, eingetragene Marken und Produktnamen sind Eigentume ihrer jeweiligen Besitzer. Diese Information dient nur zu wissenschaftliche- und Bildungszwecke und ist keine Produktwerbung. Für weitere Informationen über welche Produkte in welche Länder verfügbar sind, bitte uns kontaktieren unter : contact@medimapsgroup.com MM-WP