Molekulare Pharmakologie und Toxikologie
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- Rainer Gärtner
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2 Springer-Lehrbuch
3 Thomas Efferth Molekulare Pharmakologie und Toxikologie Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften Mit 72 Abbildungen 123
4 PD Dr. THOMAS EFFERTH Deutsches Krebsforschungszentrum M070 Im Neuenheimer Feld Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. ISBN X Springer Berlin Heidelberg New York ISBN Springer Berlin Heidelberg New York Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2006 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisung und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Dieter Czeschlik, Heidelberg Redaktion: Stefanie Wolf, Heidelberg Satz: Druckfertige Vorlage des Autors Herstellung: LE-T E X, Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig Umschlaggestaltung: deblik, Berlin Umschlagabbildung: Dreidimensionale Struktur der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (verändert nach Efferth et al mit freundlicher Genehmigung der American Society for Hematology) Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN /3100/ YL
5 Vorwort Es ist kennzeichnend, dass in den zurückliegenden Jahren einerseits die Grenzen zwischen etablierten Disziplinen schwächer geworden sind und andererseits neue Forschungsgebiete entstehen. Die Wirksamkeit eines Medikamentes oder Giftes läßt sich nicht mehr ausschließlich mit klassischen pharmakologischen und toxikologischen Methoden verstehen. Hinzugekommen sind die Molekularbiologie und die Biotechnologie sowie neue Forschungsgebiete wie Pharmakogenomik, Systembiologie und Bioinformatik. Auch die Stammzellbiologie wird in Zukunft eine wichtige Rolle für die Medikamentenentwicklung spielen. Die rasanten Fortschritte der Lebenswissenschaften machen es notwendig, die traditionellen Lehrinhalte durch neue, spannende Erkenntnisse zu ergänzen und diese in kompakter Form den Studierenden nahezubringen. In den kommenden Jahren wird es zunehmend darauf ankommen, das Wissen aus verschiedenen Disziplinen miteinander zu vernetzen, um es sinnvoll für die Arzneimittelforschung und -entwicklung zu nutzen. Bereits heute müssen die Studierenden ihren Blick dafür schärfen, um sich auf diese neuen beruflichen Herausforderungen vorzubereiten. Durch seine Konzeption stellt das vorliegende Buch eine Ergänzung zu traditionellen Lehrwerken der Pharmakologie und Toxikologie dar und schließt eine bestehende Lücke. Der Schwerpunkt liegt auf den biologischen Mechanismen, welche pharmakologischen und toxischen Wirkungen zu Grunde liegen. Traditionelle Lehrinhalte werden aufgegriffen, um sie im Kontext aktueller Erkenntnisse aus der Biologie und angrenzender Gebiete neu darzustellen. Medizinische und pharmazeutische Aspekte werden nur aufgegriffen, sofern sie dem Verständnis der biologischen Grundlagen dienen. Ziel ist es, dem pharmakologisch und toxikologisch interessierten Studierenden neueste Informationen an die Hand zu geben, welche sich in dieser Form in vielen anderen Lehrbüchern nicht finden.
6 VI Vorwort Daher spricht das vorliegende Buch verschiedene Zielgruppen an: Biologen, welche sich auf eine Karriere in der pharmazeutischen Industrie vorbereiten. Pharmazeuten und Biotechnologen, welche eine Laufbahn in der biomedizinischen Forschung anstreben. Mediziner, welche nicht nur die klinischen Aspekte, sondern auch die biologischen Mechanismen von Arzneimitteln und Giften interessiert. Für die Realisierung war der Rat von Experten sehr hilfreich, denen ich an dieser Stelle ganz herzlich danken möchte. Ganz besonders danke ich Herrn Prof. Michael Wink, Heidelberg, für seine wertvollen Verbesserungsvorschläge zu pharmakologischen, biologischen und biotechnologischen Inhalten. Ebenfalls sehr dankbar bin ich Herrn Prof. Helmut Bartsch, Heidelberg, für seine Anregungen zu toxikologischen Aspekten. Im Springer Verlag bin ich Frau Stefanie Wolf, Frau Iris Lasch-Petersmann und Herrn Dr. Ernst Gebhardt für die ausgezeichnete Zusammenarbeit zu Dank verpflichtet. Last not least möchte ich meiner lieben Frau Monika nicht nur für ihre Geduld danken, die sie beim Schreiben des Manuskriptes mit mir hatte, sondern auch für ihre zahlreichen Korrekturvorschläge. Heidelberg, Juni 2006 Thomas Efferth
7 Inhaltsverzeichnis 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Pharmakokinetik Resorption Distribution Biotransformation Eliminierung Pharmakodynamik Rezeptoren und Ionenkanäle Signaltransduktion Unerwünschte Wirkungen Arzneimittel-Interaktionen Molekulare Mechanismen der Pharmakokinetik Einleitung Phase I Grundlagen Cytochrom-P450-Monooxygenasen, Familie CYP Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor Phase II Glutathion-S -Transferasen UDP-Glucuronyltransferasen Sulfotransferasen N-Acetyltransferasen Catechol-O-Methyltransferase... 36
8 VIII Inhaltsverzeichnis 2.4 Phase III ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter Organische Anionen-Transporter Organische Kationen-Transporter Wirkprinzipien klassischer Medikamente Vegetatives Nervensystem Neurotransmitter Grundlagen Sympathisches Nervensystem Parasympathisches Nervensystem Glatte Muskulatur Motorisches System Herz Gehirn Schmerztherapie Hormone und Mediatorsubstanzen Blut Gastrointestinaltrakt Niere Infektionen Antibakterielle Wirkstoffe Antimykotische Wirkstoffe Antimalaria-Wirkstoffe Antivirale Wirkstoffe Tumorerkrankungen Entwicklung neuer Medikamente Einleitung Kombinatorische Chemie Naturstoffe Therapeutische Proteine und Peptide Strategien der Chemogenomik Pharmazeutische Technologie (Galenik) Klinische Prüfung Molekulare zielgerichtete Therapieformen Einleitung Proteine als Zielmoleküle Antikörpertherapie Vakzine
9 Inhaltsverzeichnis IX 5.3 RNA als Zielmolekül antisense-oligodeoxynukleotide Ribozyme RNA-Interferenz Gentherapie Einleitung Retrovirale Gentherapie Adenovirale Gentherapie Weitere virale Vektoren Nicht-virale Gentherapie Stammzell-Therapie Einleitung Embryonale Stammzellen Adulte Stammzellen Anwendungsmöglichkeiten Molekulare Toxikologie Genotoxizität, Mutagenese und DNA-Reparatur DNA-Schäden und DNA-Mutationen Oxidativer und nitrosativer Stress DNA-Reparatur Zellzyklus-Progression und -Kontrolle DNA-Schadenstoleranz Erkennung von DNA-Schäden durch Chromatin-Proteine Schädigung und Reparatur von RNA und Proteinen Kanzerogenese Mehrschritt-Kanzerogenese Mutator-Phänotyp Chromosomale Instabilität Onkogene und Tumorsuppressor-Gene Apoptose Zelluläre Seneszenz Chromosomen-Segregation und Aneuploidie Invasion und Metastasierung Neoangiogenese Epigenetik Chemoprävention Teratogenität Reproduktive und endokrine Toxizität Hepatotoxizität
10 X Inhaltsverzeichnis 6.6 Nephrotoxizität Kardiotoxizität Myokardiale Reaktionen auf toxischen Stress Molekulare Mechanismen der Kardiotoxizität Beispiele kardiotoxisch wirkender Substanzen Neurotoxizität Blut-Hirn-Schranke Toxizität im zentralen Nervensystem Molekulare Mechanismen der ZNS-Toxizität Beispiele neurotoxischer ZNS-Gifte Toxizität im peripheren Nervensystem Hauttoxizität Lungentoxizität Anthropogene und biogene Schadstoffe in der Luft Rauchen und Krebs Knochenmark-Toxizität Immuntoxizität Prädiktive Pharmakologie und Toxikologie: Genetik, Genomik, Systembiologie Pharmako- und Toxikogenetik Grundlagen Polymorphismen in Rezeptorgenen Polymorphismen in Phase I-Enzymen Polymorphismen in Phase-II-Enzymen Polymorphismus in anderen Enzymen Polymorphismen in Transportergenen Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen Perspektiven und klinische Entscheidungsfindung Pharmako- und Toxikogenomik Einleitung Genomik Proteomik Metabonomik Bioinformatik Systembiologie Literatur Sachverzeichnis
11 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Die Pharmakologie ist die Lehre der Herkunft, der Eigenschaften und biochemischen und physiologischen Wirkungen von Arzneimitteln. Molekularbiologie und Zellbiologie untersuchen die Vorgänge in Zellen und Organismen auf der Ebene der DNA, der RNA und der Proteine. Die Toxikologie beschäftigt sich mit Substanzen, welche für den Körper schädliche Wirkungen haben. Dazu zählen Gifte, aber auch Pharmaka, welche neben ihren Hauptwirkungen (die Heilung einer Erkrankung) auch schädliche Nebenwirkungen auf andere Gewebe haben können. Pharmakologie und Toxikologie gehören daher eng zusammen. Viele Wirkungen von Arzneimitteln und Giften können heute mit molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden erklärt werden. Die Kenntnis der molekularen Mechanismen erlaubt die Suche nach neuen Medikamenten und die Entwicklung von Strategien zur Vermeidung oder Behandlung von Giftwirkungen. Die Wirkung von Arzneimitteln wird im Wesentlichen von zwei Kenngrößen bestimmt: Pharmakokinetik und -dynamik. Unter Pharmakokinetik versteht man die Gesamtheit aller Vorgänge, welche die Aufnahme, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung betreffen. Zur Pharmakodynamik zählen die Arzneimittel-Rezeptor-Bindung und die sich anschließenden Vorgänge auf intrazellulärer Ebene (z. B. Signaltransduktion) bis hin zum eigentlichen pharmakologischen Effekt. Als Faustregel gilt: Pharmakokinetik beschreibt all das, was der Körper mit dem Arzneimittel macht, Pharmakodynamik, was das Medikament im Körper bewirkt. 1.1 Pharmakokinetik Resorption Die erste Barriere, welche Fremdstoffe (Arzneimittel und Giftstoffe) überwinden müssen, ist der Übertritt von der Körperoberfläche ins Körperinnere (Resorption). Auch der Magen-Darmtrakt wird in diesem Zusammenhang als Körperoberfläche verstanden. Hat ein Arzneimittel Blut- und Lymphbahnen erreicht, kann die Verteilung im Körper stattfinden. Die zellulären Strukturen, welche das Körperäußere vom Körperinneren trennen, sind die
12 2 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Diffusion Passiver Transport Aktiver Transport Carrier Ionenkanal ATP ADP + Pi Symporter Antiporter Vesikulärer Transport Rezeptorvermittelte Endozytose Abb Transport durch Biomembranen. Die wichtigsten Transportmechanismen sind freie Diffusion, passiver und aktiver Transport sowie vesikulärer Transport und rezeptorvermittelte Endozytose. Zellmembranen. Sie bestehen aus Lipid-Doppelschichten (bilayer), in denen sich Proteine befinden. Die Zellmembran bildet Poren, welche den Durchtritt hydrophiler Stoffe erlauben. Lipophile Substanzen hingegen können durch den Lipid-bilayer hindurch in die Zelle eindringen. Die Passage durch Biomembranen ist eine Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit von Arzneimitteln. Es gibt vier Hauptmechanismen, wie Arzneimittel (ebenso wie toxische Stoffe) ins Zellinnere gelangen (Abb. 1.1): Lipophile Substanzen passieren die Zellmembran ohne Energieverbrauch entlang dem Konzentrationsgradienten entweder durch freie Diffusion oder durch passive Transporter (carrier) in das Cytosol. Carrier erleichtern entlang des Konzentrationsgradienten den Durchtritt durch die Zellmembran (erleichterte Diffusion). Da dieser Vorgang ohne Verbrauch von Stoffwechselenergie erfolgt, ist er ebenso wie die freie Diffusion durch Stoffwechselgifte nicht inhibierbar. Hydrophile Stoffe können dagegen die Zellmembran nicht durch Diffusion passieren, da die Membranen aus Lipid-Doppelschichten bestehen. Ionenkanäle befördern anorganische Ionen (K +, Na +, Ca 2+, Cl ) ohne
13 1.1 Pharmakokinetik 3 Energieverbrauch (passiver Transport). Beim aktiven Transport befördern Transportmoleküle unter Energieverbrauch physiologische Substrate und Arzneimittel-Moleküle gegen den Konzentrationsgradienten durch Zellmembranen hindurch. Man unterscheidet ATP-verbrauchende Transporter, welche Moleküle entgegen dem Konzentrationsgradienten befördern, von den sekundär aktiven Transportern. Sie nutzen einen unter ATP-Verbrauch aufgebauten Ionengradienten an der Membran für den Transport eines anderen Moleküls entgegen dem Konzentrationsgradienten aus. Dabei transportieren Symporter beide Stoffe in die gleiche Richtung und Antiporter in entgegengesetzte Richtungen. Die transportierten Moleküle binden an Bindungsstellen am Transporter. Diese Bindung kann durch kompetitive Hemmung blockiert werden (z. B. durch ein Arzneimittelmolekül, das Ähnlichkeit mit einem physiologischen Substrat aufweist). Beim vesikulären Transport werden extrazelluläre Stoffe in Vesikel eingeschlossen, die sich von der Zellmembran nach innen abschnüren und dadurch ins Zellinnere gebracht werden. Feste Partikel werden über Phagocytose, kleinste Flüssigkeitströpfchen durch Pinocytose in die Zelle aufgenommen. Bei der Rezeptor-vermittelten Endocytose binden Stoffe an Zelloberflächen-Rezeptoren. Die Rezepor-Ligand-Komplexe sammeln sich in grubenförmigen Eindellungen der Zellmembran an (coated pits) und werden endozytiert. Die Liganden trennen sich von den Rezeptoren und sammeln sich in zwei verschiedenen Endosomen an. Das rezeptorhaltige Endosom wandert zur Zellmembran, wo die Rezeptoren wieder in die Zellmembran integriert werden. Das ligandenhaltige Endosom wandert zu intrazellulären Zielstrukturen. Die Verabreichungsart entscheidet maßgeblich über die Geschwindigkeit der Arzneimittelwirkung. Wirkstoffe, welche auf Haut oder Schleimhäute aufgetragen oder über Inhalation aufgenommen werden (topische Applikation), wirken rasch am Ort der Applikation, da keine Verteilung über den Darm und das Blutgefäßsystem an das gewünschte Organ zu erfolgen braucht. Auch auf eine Injektion direkt ins Gewebe (z. B. intramuskulär oder subkutan) folgt in der Regel ein rascher Wirkungseintritt. Eine Injektion kann auch ins Butgefäßsystem (intravenös) erfolgen (parenterale Applikation). Die Resorptionsgeschwindigkeit ist abhängig vom Durchblutungsgrad des Gewebes. Der Wirkstoff wird im Blut verdünnt und erreicht ebenfalls schnell den Wirkort. Eine orale Applikation wird von den meisten Patienten bevorzugt. Hier tritt die Wirkung von Medikamenten jedoch verzögert ein, da der Wirkstoff zuerst den Magen- Darm-Kanal passieren muss, bevor er in das Blut eintritt. Eine rektale
14 4 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Applikation erfolgt meist bei Säuglingen und Kleinkindern sowie bei Patienten, welche zum Erbrechen neigen oder an Magenstörungen leiden. Die Rate des aufgenommenen Medikamentes ist meist gering, da der Dickdarm im Gegensatz zum Dünndarm keine Zotten besitzt und auf Grund der geringeren Oberfläche weniger Arzneimittel resorbiert. Während die topische Applikation eine gezielte Hinführung eines Arzneimittels an den erwünschten Wirkort erlaubt, erfolgt die Verteilung bei anderen Applikationsarten systemisch, d. h. prinzipiell werden alle (also auch die gesunden) Organe des Körpers erreicht einschließlich des zu behandelnden Gewebes. Bei systemischer Verabreichung ist daher mit höheren Nebenwirkungen zu rechnen. Weiterhin spielt die Galenik für das Aufnahmeverhalten pharmazeutischer Präparate eine Rolle. Die Galenik oder pharmazeutische Technologie befasst sich mit der richtigen Zubereitung zur Verabreichung von Wirkstoffen, beispielsweise als Salben, Cremes, Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen. Geeignete Lösungsvermittler und Salzbildner verbessern die Aufnahme von schwer löslichen oder ionisierten Stoffen. Sind Tabletten und Kapseln mit Schutzschichten überzogen, kann der vorzeitige Abbau der eigentlichen Wirksubstanzen, welche gegenüber Magensäure empfindlich sind, verhindert werden Distribution Hat ein Wirkstoff über den Magen-Darm-Trakt das Blutgefäßsystem erreicht, erfolgt eine rasche Verteilung im Körper. Der Übertritt aus den Blutbahnen ins Gewebe hängt wesentlich von den vorhandenen Konzentrationsgradienten ab, aber auch von der Molekülgröße, der Bindung des Wirkstoffes an Proteine, der Fett- bzw. Wasserlöslichkeit, dem Durchblutungsgrad der Gewebe und deren ph-wert. Stoffe können sich im Intrazellulärraum und im Extrazellulärraum verteilen. Der Intrazellulärraum macht etwa drei Viertel des Körpergewichtes aus. Zu ihm zählen alle flüssigen und festen Bestandteile innerhalb der Zellen. Der Extrazellulärraum besteht aus dem Plasmawasser in den Blutbahnen, dem interstitiellen Raum (Knorpel, Knochen, dichtes Bindegewebe) und der transzellulären Flüssigkeit (Lymphe, Gehirnwasser, Flüssigkeiten in Körperhöhlen und Hohlorganen u. A.). Besonders wichtig ist der Blutspiegel von Arzneimitteln für die Beurteilung der Wirksamkeit. Weiterhin spielt die Bindung von Substanzen an Eiweiße (Plasma- oder Gewebeproteine) eine wesentliche Rolle. Die Proteinbindung ist meist unspezifisch (ohne Beteiligung von Rezeptoren) und reversibel. Wirkstoffe, welche an Proteine gebunden sind, können nicht
15 1.1 Pharmakokinetik 5 diffundieren. Meist ist nur die freie Form eines Moleküls pharmakologisch (oder toxikologisch) wirksam. Da sich ein Gleichgewicht zwischen gebundenen und nicht gebundenen Wirkstoffmolekülen einstellt, können proteingebundene Moleküle als inaktive Speicherform angesehen werden, die nach und nach in die freie Form übergeht Biotransformation Lipophile Substanzen können aus dem Körper nur schlecht ausgeschieden werden, da sie in der Niere immer wieder rückresorbiert werden. In der Evolution wurden daher Enzymsysteme entwickelt, welche lipophile Fremdstoffe in hydrophilere Substanzen transformieren. Die Generierung leicht ausscheidbarer Stoffe wird als Biotransformation bezeichnet. Sie findet überwiegend in der Leber statt und in geringem Maße auch in anderen Organen. Die an der Biotransformation beteiligten Enzyme sind in der Lage ein großes Spektrum unterschiedlicher Substrate umzusetzen. Man unterscheidet drei Phasen der Biotransformation (Abb. 1.2). Phase I Phase II Phase III Oxidasen: Cytochrom-P450- Monooxigenasen Flavin-Monoaminooxidase Alkohol-Dehydrogenase Aldehyd-Dehydrogenase Peroxidasen N-Oxidasen Reduktasen: NADPH-Cytochrom- P450-Reduktasen Aldo-Ketoreduktasen Hydrolysen: Esterasen Epoxidhydrolasen Glycosidasen Glutathion- S-Transferasen UDP-Glukuronyltransferasen Transacylasen N-Acetyltransferasen Sulfotransferasen Catechol-O- Methyltransferase ABC-Transporter: ABCA2 ABCA3 ABCB1 (MDR1) ABCC1-6 (MRP1-6) ABCG2 (BCRP) Organische Anionentransporter: OAT1-5 URAT1 Organische Kationentransporter: OCT1-3 OCTN1-2 Andere Transporter: RFC1 hent hcnt Abb Überblick über die wichtigsten Phase-I-bis -III-Proteine der Biotransformation. Phase-I-Enyzme oxidieren, reduzieren oder hydrolysieren lipophile Xenobiotika, um diese wasserlöslicher zu machen. Phase-II-Enyzme binden Phase-I- Produkte an Trägersubstanzen. Phase-III-Proteine transportieren diese Konjugate.
16 6 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Phase-I-Reaktionen sind Vorgänge, bei denen Fremdstoffe (Pharmaka oder Toxine) oxidiert, reduziert oder hydrolysiert werden. Die mit Abstand größte Bedeutung kommt Oxidationsreaktionen durch Cytochrom-P450- Monooxigenasen zu. Dies sind Hämproteine, welche dreiwertiges Eisen enthalten. Weitere oxidative Enzyme der Phase I sind Flavin-Monoaminooxidase, Alkohol-Dehydrogenase, Aldehyd-Dehydrogenase, Peroxidasen und N-Oxidasen. Reduktive Reaktionen erfolgen durch NADPH-Cytochrom-P450-Reduktasen und Aldo-Ketoreduktasen. Hydrolysen werden durch Esterasen, Epoxidhydrolasen oder Glycosidasen katalysiert. In der Phase II erfolgt die Bindung eines Phase-I-Produktes an eine Trägersubstanz. Dabei unterscheidet man Konjugationsreaktionen mit energiereichen und -armen körpereigenen Substanzen des Körpers. In der Regel dienen Phase-II-Reaktionen der Inaktivierung und der Entfernung des Fremdstoffes aus der Zelle und damit der Entgiftung aus dem Organismus. Wichtige Reaktionen, welche durch Phase-II-Enzyme katalysiert werden, sind Konjugationen mit Mercaptursäure-Derivaten (Glutathion-S- Transferasen), aktivierter Glucuronsäure (UDP-Glucuronyltransferase), Aminosäuren (Transacylase), aktivierter Essigsäure (N-Acetyltransferase), aktiviertem Sulphat (Sulfotransferasen) und Catecholaminen (Catechol-O- Methyltransferase). Mit dem zunehmenden Verständnis der Wirkweise von Vorgängen, welche für den Transport solcher Konjugate aus Fremdstoff und Trägersubstanz verantwortlich sind, spricht man in jüngerer Zeit auch von Phase-III- Reaktionen und bezieht dies auf die spezifischen Transportproteine und -prozesse. Zu den Transportproteinen zählen Vertreter der ATP-bindenden Kassetten (ABC)-Transporterfamilie wie ABCA2, ABCA3, ABCB1 (P-Glykoprotein/MDR1), ABCC1-6 (MRP1-6), ABCG2 (BCRP) und andere Transporter wie die organischen Anionentransporter OAT1-5 und URAT1, die organischen Kationentransporter OCT1-3 und OCTN1-2 den reduced folate carrier RFC1 sowie die Nukleosid-Transporter hent und hcnt. Das Blut aus dem Magen-Darm-Trakt gelangt über die Pfortader in die Leber. Im Blut enthaltene Wirkstoffe werden hier transformiert, bevor sie im Körper verteilt werden. Dies wird als first-pass-metabolismus bezeichnet. Dabei können Fremdstoffe Enzyme in der Leber induzieren oder inhibieren. Dies ist vor allem im Hinblick auf Kombinationstherapien bedeutsam, da die Wirksamkeit eines zweiten Medikamentes durch die enzyminduzierende oder -reprimierende Wirkung des ersten Medikamentes beeinflusst werden kann. Meist werden Fremdstoffe durch Biotransformation inaktiviert. In einigen Fällen können Substanzen selbst biologisch inaktiv sein und erst durch die Biotransformation in der Leber aktiviert werden. Solche Stoffe bezeichnet man als prodrugs.
17 1.2 Pharmakodynamik Eliminierung Die Ausscheidung von Fremdstoffen erfolgt über die Nieren (Urin), über die Leber und den Darm (Fäzes) sowie über die Lunge (Atem). Über die Leber werden mit der Gallenflüssigkeit vor allem hochmolekulare Substanzen ausgeschieden (Molekulargewicht > 500), während niedermolekulare Fremdstoffe über die Nieren entgiftet werden. Über die Atemluft werden Gase ausgeschieden (z. B. nach einer Narkose). Eliminierungsvorgänge lassen sich mit der Geschwindigkeitskonstanten, mit welcher die Ausscheidung erfolgt, und mit der clearance beschreiben. Unter clearance versteht man das Blutplasma-Volumen, das in einer gegebenen Zeiteinheit von einem Fremdstoff befreit wird. Die Geschwindigkeit der Stoffausscheidung kann einem Einkompartment-Modell (gleichmäßige Verteilung) oder einem Zweikompartment-Modell entsprechen (unterschiedliche Geschwindigkeiten). Durch die verabreichte Dosis und Eliminierungsgeschwindigkeit werden die Dosisintervalle ermittelt, welche notwendig sind, um einen konstanten Plasmaspiegel der Wirksubstanz über den Behandlungszeitraum hinweg zu erzielen. Sind die Dosisintervalle zu groß, sinkt der Plasmaspiegel unter eine therapeutisch wirksame Konzentration. Sind die Dosisintervalle zu kurz, kann es zu einer Wirkstoff-Kumulation kommen, welche die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen erhöht. Eine weitere wichtige Kenngröße stellt die Bioverfügbarkeit dar. Sie beschreibt die Geschwindigkeit und die Menge, mit der ein Wirkstoff an den Wirkort gelangt. Die Effizienz der Wirkstoff-Freisetzung aus der Arzneiform und der Wirkstoff-Aufnahme sowie der first-pass-effekt sind Einflussgrößen der Bioverfügbarkeit. 1.2 Pharmakodynamik Spezifisch wirkende Substanzen treten über ihre Bindung an Rezeptoren mit Zellen in Kontakt. Über diese Interaktion wird der pharmakologische oder toxische Effekt vermittelt. Rezeptoren spielen in der Pharmakologie und Toxikologie eine große Rolle. Die chemische Struktur eines Wirkstoffes, seine Größe und Stereochemie beeinflussen die Bindung an Rezeptoren. Untersuchungen zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen dienen dazu, die Stärke pharmakologischer oder toxischer Effekte durch die chemische Struktur zu erklären. Beispielsweise weisen Stereoisomere häufig stark differierende Eigenschaften auf. Substanzen, welche an den gleichen Rezeptor binden, tragen häufig gemeinsame chemische Strukturelemente, die pharmakophoren Gruppen. Die Bindungsstärke zwischen Wirkstoff und
18 8 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Rezeptor wird als Affinität bezeichnet. Die Bindung kann über Ionenbindungen, Wasserstoffbrücken-Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen (van der Waals sche Kräfte) erfolgen. Gelegentlich verändern Rezeptoren ihre Konformation bei Bindung des Wirkstoffes, so dass eine individuelle Passform entsteht (induced fit). Dies wird vor allem bei Rezeptoren beobachtet, welche ganz verschiedene Wirkstoffe binden. Löst der Rezeptor nach Wirkstoffbindung einen Reiz aus, spricht man von intrinischer Aktivität. Als Agonisten bezeichnet man Stoffe, welche mit hoher Affinität an den Rezeptor binden und intrinische Aktivität besitzen. Antagonisten blockieren oder vermindern agonistische Effekte. Es gibt folgende Arten von Antagonisten: Kompetitive Antagonisten binden zwar mit hoher Affinität an den Rezeptor, lösen jedoch keinen Reiz aus. Sie besitzen keine intrinische Aktivität und konkurrieren mit Agonisten um die Bindung an Rezeptoren. Nicht kompetitive Antagonisten schwächen agonistische Wirkungen ab. Beispielsweise können sie an eine andere Stelle des Proteins binden und eine Konformationsänderung hervorrufen. Dadurch wird die Bindung des Agonisten erschwert oder verhindert (allosterische Hemmung). Funktionelle Antagonisten sind Agonisten, welche durch ihre spezifische Wirkung die Funktion eines zweiten Agonisten abschwächen. Beide Agonisten binden an unterschiedliche Rezeptoren. Physiologische Antagonisten unterscheiden sich von funktionellen Antagonisten nur dadurch, dass sie an Rezeptoren verschiedener Zellsysteme binden. Dadurch entstehen entgegengesetzte Effekte, welche sich gegenseitig aufheben. Chemische Antagonisten reagieren direkt mit dem Wirkstoff und inaktivieren diesen, bevor er eine Rezeptorbindung eingehen kann. Der Aufklärung von Wirkmechanismen kommt innerhalb der Pharmakodynamik eine besonders wichtige Bedeutung zu. Grundlegende Mechanismen sind: Aktivierung oder Inaktivierung von Enzymen Veränderung von Transportprozessen Beeinflussung von Biosynthesen osmotische Effekte Komplexbildung Neutralisierungsreaktionen Ein therapeutischer Erfolg kann nur eintreten, wenn ein Medikament in der richtigen Dosierung über einen ausreichend langen Zeitraum verabreicht
19 1.2 Pharmakodynamik 9 wird. Soll ein Effekt möglichst schnell erzielt werden, verabreicht man eine hohe Initialdosis. Um anschließend die Wirkstoff-Konzentration im Blut aufrechtzuerhalten, gibt man niedrigere Erhaltungsdosen. Dies kann nur gelingen, wenn der Patient sich an das vorgegebene Dosierungsschema hält (compliance). Bei unregelmäßiger Einnahme des Medikamentes sinkt der Wirkstoffspiegel unter die therapeutisch wirksame Blutkonzentration. Die therapeutische Wirksamkeit lässt sich in Dosis-Wirkungskurven ermitteln, indem einem Patientenkollektiv steigende Dosen eines Medikamentes verabreicht werden (Abb. 1.3). Aus der Dosis-Wirkungskurve lassen sich folgende Kenngrößen ableiten: die Schwellendosis: minimale Dosis, bei der ein Effekt eintritt der erreichbare Maximaleffekt die Mindestdosis, bei der ein Maximaleffekt beobachtet werden kann Die effektive Dosis, bei der ein halbmaximaler Effekt erzielt wird (ED 50 -Wert) Die Steigung der Kurve gibt Auskunft darüber, wie schnell eine Wirkung eintritt. Je steiler die Steigung der Kurve ist, desto schneller, je flacher desto langsamer tritt die Wirkung ein. 600 Wirkung Dosis-Wirkungs-Kurven Substanz A Substanz B Maximaleffekt ED 95 ED ED 50 LD Wirkung 500 Therapeutische Breite Tumorgewebe Normalgewebe ED LD Dosis Schwellendosis Therapeutische Breite Dosis 120 Anzahl Patienten Monomodale Häufigkeitsverteilung 120 Anzahl Patienten Bimodale Häufigkeitsverteilung ED ED Abb Kenngrößen therapeutischer Wirksamkeit. Dosiswirkungs-Kurven, therapeutische Breite und Häufigkeitsverteilungen helfen, die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu charakterisieren.
20 10 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Trägt man die ED 50 -Werte eines Patientekollektivs als Häufigkeitsverteilung auf, findet man meist Gauß-Normalverteilungen. Gelegentlich treten bimodale Häufigkeitsverteilungen auf. Sie deuten auf zwei gegeneinander abgrenzbare Patientengruppen hin, welche unterschiedlich auf Fremdstoffe wirken. Dieses Phänomen heißt Idiosynkrasie. Es beruht auf genetischen Unterschieden zwischen Testgruppen, wie beispielsweise single-nucleotide-polymorphismen und Aminosäure-Austausche in den entsprechenden Proteinen (s. Kap. 7.1). Neben der Effektivdosis ED 50 ermittelt man im Tierexperiment auch die Letaldosis 50 (LD 50 ), bei der 50% der Versuchstiere sterben. Für therapeutische Zwecke ist der LD 5 -Wert (5% Sterblichkeitsrate im tierexperiment) relevant. Aus dem Quotienten von ED 50 und LD 5 lässt sich die therapeutische Breite eines Medikamentes errechnen. Der therapeutische Quotient stellt ein Maß für die Sicherheit eines Medikamentes dar. Je größer der ED 50 -Wert und je kleiner der LD 50 -Wert, desto sicherer ist ein Wirkstoff. 1.3 Rezeptoren und Ionenkanäle Rezeptoren sind Proteine, die Wirkmoleküle (Liganden) binden, um darauf hin eine Information weiterzuleiten, die ihrerseits einen Effekt auslöst. Rezeptoren stehen am Anfang der Informationsübertragung (Signaltransduktion). Man kennt verschiedene Rezeptortypen: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, ligandengesteuerte Ionenkanäle, ligandengesteuerte Enzyme, Proteinsynthese-regulierende (nukleäre) Rezeptoren, spannungsgesteuerte Ionenkanäle und Zelladhäsions-Rezeptoren (Abb. 1.4). G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bestehen aus mehreren -Helices, die als Transmembran-Domänen in der Zellmembran lokalisiert sind. Sie tragen extrazelluläre Zuckerketten (Glycosylierung). Insgesamt sieben Transmembran-Domänen sind kreisförmig angeordnet. In deren Zentrum liegt eine zentrale Bindungsstelle für Liganden. Die Bindung des Liganden bewirkt eine Konformationsänderung des Rezeptors, wodurch die Interaktion mit G-Proteinen ermöglicht wird. G-Proteine sind Guanylnukleotid-bindende Proteine, welche an der Innenseite der Zellmembran liegen und aus - - und -Untereinheiten bestehen. Der Kontakt zwischen Rezeptor und G-Protein ermöglicht Interaktionen des G-Proteins mit nachgeschalteten Proteinen (Enzyme, Ionenkanäle) wie beispielsweise mit der Adenylatcyclase, welche ATP zu camp konvertiert. Ein ligandengesteuerter Ionenkanal ist beispielsweise der nicotinische Acetylcholin (ACh)-Rezeptor der motorischen Endplatte. Er besteht aus
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