Fachinformation Bavencio, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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1 Bavencio 20 mg/ml Zusammensetzung Wirkstoff: Avelumabum (vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin- Klasse G1 gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary). Hilfsstoffe: Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Jeder Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Avelumab. Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Bavencio wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC), deren Erkrankung nach mindestens einer Chemotherapie fortgeschritten ist. Dosierung/Anwendung Allgemeine Dosierungsanweisungen Die Behandlung ist von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Dosierung Die empfohlene Dosis von Bavencio beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen. Die Verabreichung von Bavencio sollte gemäss dem empfohlenen Behandlungsplan fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Anwendung Bavencio wird über 60 Minuten intravenös verabreicht. Bavencio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Hinweise für die Handhabung. Seite 1 von 19

2 Prämedikation Vor den ersten 4 Infusionen von Bavencio ist eine Prämedikation der Patienten mit einem Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich. Bei nachfolgenden Gaben von Bavencio erfolgt die Prämedikation abhängig von der klinischen Beurteilung und dem Auftreten bzw. Schweregrad früherer infusionsbedingter Reaktionen. Dosisanpassungen Eine Dosissteigerung oder -senkung wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Detaillierte Leitlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu finden. Tabelle 1: Leitlinien für ein Aufschieben oder Absetzen der Behandlung mit Bavencio Behandlungsbedingte Nebenwirkung Infusionsbedingte Reaktionen Schweregrad* Infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder Grad 2 Infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder Grad 4 Behandlungsmodifikation Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwindigkeit um 50 % herabsetzen Dauerhaft absetzen Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind Pneumonitis Grad 3 oder Grad 4 oder Dauerhaft absetzen Hepatitis Kolitis Endokrinopathien (Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hyperglykämie) Nephritis und Nierenfunktionsstörungen rezidivierende Pneumonitis Grad 2 Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) auf mehr als das 3-Fache und bis zum 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) erhöht, oder Gesamtbilirubin auf mehr als das 1.5-Fache und bis zum 3-Fachen der ULN erhöht Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind AST oder ALT auf mehr als das 5-Fache Dauerhaft absetzen der ULN erhöht, oder Gesamtbilirubin auf mehr als das 3-Fache der ULN erhöht Kolitis oder Diarrhö Grad 2 oder Grad 3 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind Kolitis oder Diarrhö Grad 4 oder rezidivierende Kolitis Grad 3 Endokrinopathien Grad 3 oder Grad 4 Serumkreatinin auf mehr als das 1.5-Fache und bis zum 6-Fachen der ULN erhöht Dauerhaft absetzen Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind Seite 2 von 19

3 Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschliesslich Myokarditis, Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Guillain-Barré Syndrom) Serumkreatinin auf mehr als das 6-Fache Dauerhaft absetzen der ULN erhöht Bei einem der folgenden Ereignisse: Klinische Anzeichen oder Symptome vom Grad 2 oder Grad 3 einer oben nicht beschriebenen immunvermittelten Nebenwirkung. Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind Bei einem der folgenden Ereignisse: Dauerhaft absetzen Lebensbedrohliche Nebenwirkung oder Nebenwirkung vom Grad 4 (ausser Endokrinopathien, die mit einer Hormonsubstitution beherrschbar sind) Rezidivierende immunvermittelte Nebenwirkung vom Grad 3 erforderliche Behandlung mit mindestens Prednison oder Äquivalent 10 mg/tag über mehr als 12 Wochen Persistierende immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 2 oder Grad 3, die mindestens 12 Wochen andauern * Die Einstufung der Toxizität erfolgte gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des US-amerikanischen National Cancer Institute, Version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v4.03]). Spezielle Dosierungsanweisungen Patienten mit Lebererkrankungen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations- Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen). Patienten mit Nierenerkrankungen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations- Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder moderater eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen). Ältere Patienten Bei älteren Patienten ( 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen). Seite 3 von 19

4 Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder einen der Hilfsstoffe. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Immunvermittelte Nebenwirkungen Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn Kortikosteroide zur Behandlung einer Nebenwirkung eingesetzt werden, sollte die Kortikosteroid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkung über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Bei Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden beherrschbar sind, kann die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden. Multiple Organsysteme Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen unter Bavencio waren reversibel und durch vorübergehendes Absetzen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar. Immunvermittelte Pneumonitis Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pneumonitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschliessen. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt werden. Bei Ereignissen 2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Seite 4 von 19

5 Bei einer Pneumonitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Pneumonitis 3. oder 4. Grades, oder einer rezidivierenden Pneumonitis 2. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Immunvermittelte Hepatitis Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Hepatitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde zwei Fälle mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sind auszuschliessen. Es sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei einer immunvermittelten Hepatitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Hepatitis 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Immunvermittelte Kolitis Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschliessen. Bei Ereignissen 2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei einer immunvermittelten Kolitis 2. oder 3. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Kolitis 4. Grades oder einer rezidivierenden Kolitis 3. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Immunvermittelte Endokrinopathien Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathie überwacht werden. Bei Endokrinopathien 3. oder 4. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung). Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose) Seite 5 von 19

6 Schilddrüsenerkrankungen können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie je nach klinischer Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenerkrankung überwacht werden. Wenn erforderlich sollte eine Hypothyreose mit einer Hormonsubstitutionstherapie und eine Hyperthyreose mit Thyreostatika behandelt werden. Bei Schilddrüsenerkrankungen 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung). Nebenniereninsuffizienz Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz 3. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (1 2 mg/kg/tag Prednison i.v. oder orales Äquivalent), mit anschliessendem Ausschleichen um höchstens 10 mg/tag. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung). Diabetes mellitus Typ 1 Bavencio kann Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, verursachen. Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulinbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit Bavencio sollte aufgeschoben werden und Patienten mit Hyperglykämie 3. Grades sollten Antihyperglykämika erhalten. Ist der Stoffwechsel unter Substitutionstherapie mit Insulin beherrschbar, kann die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden. Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen Bavencio kann eine immunvermittelte Nephritis verursachen. Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatininwerte überwacht werden. Bei Nephritis 2. Grades sollten Kortikosteroide verabreicht werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei Nephritis 2. oder 3. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen auf Grad 1 unterbrochen und bei einer Nephritis 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Andere immunvermittelte Nebenwirkungen Seite 6 von 19

7 Bei weniger als 1 % der Patienten wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen beschrieben: Myokarditis einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis und Guillain-Barré Syndrom (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist durch eine geeignete Abklärung die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn die immunvermittelte Nebenwirkung nach dem Ausschleichen der Kortikosteroide auf einem Schweregrad von 1 oder weniger verbleibt, sollte die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden. Bavencio sollte bei erneutem Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 3. Grades und bei Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 4. Grades (ausser Endokrinopathien, die mit einer Hormonsubstitution beherrschbar sind) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Infusionsbedingte Reaktionen Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, auch mit schwerwiegendem Verlauf, berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Keuchen, Rückenschmerzen, Abdominalschmerzen und Urtikaria überwacht werden. Bei infusionsbedingten Reaktionen 3. oder 4. Grades sollten die Infusion abgebrochen und Bavencio dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei Wiederauftreten einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion kann die Behandlung mit Bavencio unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Paracetamol und Antihistamin sollte erwogen werden. Embryofötale Toxizität Die Verabreichung von Bavencio während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus zu einer Schädigung des Fötus führen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der PD-1/PD-L1-Signalübertragung das Risiko für eine Seite 7 von 19

8 immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fötus erhöhen und so zum Tod des Fötus führen kann. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Bavencio sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Bavencio eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Interaktionen Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Avelumab durchgeführt. Avelumab wird hauptsächlich über katabole Stoffwechselwege abgebaut, daher sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels zu einer Schädigung des Fötus einschliesslich vermehrter Aborte und Totgeburten führen. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Bei Tiermodellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Hemmung der PD-L1- Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus stört und zu erhöhten fötalen Verlusten führt (siehe Präklinische Daten). Es ist bekannt, dass humane IgG1-Immunglobuline plazentagängig sind. Daher besteht bei Avelumab die Möglichkeit einer Übertragung von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus. Avelumab darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Avelumab eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung mit Avelumab sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Avelumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Stillzeit Seite 8 von 19

9 Es ist nicht bekannt, ob Avelumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntermassen in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Stillenden Frauen sollte geraten werden, aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen während der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung nicht zu stillen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Avelumab hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Gabe von Avelumab wurde von Ermüdung berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Unerwünschte Wirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Am häufigsten ist Bavencio mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten). Die Sicherheit von Bavencio wurde bei 1738 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio Ermüdung (32.4 %), Übelkeit (25.1 %), Diarrhö (18.9 %), verminderter Appetit (18.4 %), Obstipation (18.4 %), infusionsbedingte Reaktionen (17.1 %), erniedrigtes Gewicht (16.6 %) und Erbrechen (16.2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen 3. Grades waren Anämie (6.0 %), Dyspnoe (3.9 %) und Abdominalschmerzen (3.0 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die für 88 Patienten mit metastasiertem MCC berichtet wurden, die in Studie mg/kg Bavencio erhielten, sowie Nebenwirkungen, die für 1650 Patienten in Studie 001 berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig 10%; häufig 1%, < 10%; gelegentlich 0.1%, < 1%; selten 0.01%, < 0.1%; sehr selten < 0.01%. Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio in den klinischen Studien 003 und 001. Seite 9 von 19

10 Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie (15 %) Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Endokrine Erkrankungen Häufig Gelegentlich Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Überempfindlichkeitsreaktion, Allergie vom Soforttyp I Hypothyreose* Nebenniereninsuffizienz*, Hyperthyreose*, Thyroiditis*, Immunthyroiditis*, akute Nebennierenrindeninsuffizienz*, autoimmune Hypothyreose*, Hypopituitarismus* Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit (18 %), erniedrigtes Gewicht (17 %) Gelegentlich Diabetes mellitus*, Diabetes mellitus Typ 1* Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Augenerkrankungen Gelegentlich Guillain-Barré-Syndrom* Uveitis* Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten (14 %), Dyspnoe (13 %) Häufig Pneumonitis* Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit (25 %), Diarrhö (19 %), Obstipation (18 %), Erbrechen (16 %), Abdominalschmerz (14 %) Gelegentlich Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Kolitis*, autoimmune Kolitis*, Enterokolitis* Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT)*, erhöhte Aspartataminotransferase (AST)*, erhöhte Transaminasen*, autoimmune Hepatitis*, akutes Leberversagen*, Leberversagen*, Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Gelegentlich Ausschlag*, Pruritus*, makulo-papulöser Ausschlag* Ausschlag mit Juckreiz*, Erythem*, generalisierter Ausschlag*, erythematöser Ausschlag*, makulöser Ausschlag*, papulöser Ausschlag*, Dermatitis exfoliativa*, Erythema multiforme*, Pemphigoid*, generalisierter Pruritus* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Rückenschmerzen (12 %), Arthralgie (10 %) Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut*, Myositis* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Tubulo-interstitielle Nephritis* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung (32 %), Fieber (14 %), peripheres Ödem (12 %) Häufig Schüttelfrost Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sehr häufig Infusionsbedingte Reaktion (17 %) * Immunvermittelte Nebenwirkungen basierend auf einer medizinischen Fallanalyse Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Seite 10 von 19

11 Die Daten der nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 1650 Patienten aus Studie 001 und 88 Patienten aus Studie 003, die Bavencio erhalten haben (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils). Die Behandlungsleitlinien für diese Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beschrieben. Immunvermittelte Pneumonitis Insgesamt entwickelten 1.2 % (21/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (0.1 %) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades bei lag 1 (0.1 %) Patient vor und bei 5 (0.3 %) Patienten eine 3. Grades.Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2.5 Monate (Spanne: 3 Tage bis 11 Monate). Die mediane Dauer betrug 7 Wochen (Spanne: 4 Tage bis 4+ Monate). Bavencio wurde bei 0.3 % (6/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 21 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 17 (81 %) der 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 8 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 12 (57 %) der 21 Patienten abgeklungen. Immunvermittelte Hepatitis Insgesamt entwickelten 0.9 % (16/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0.1 %) Patienten tödlich, und bei 11 (0.6 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 3.2 Monate (Spanne: 1 Woche bis 15 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 7.4+ Monate). Bavencio wurde bei 0.9 % (9/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. Alle 16 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 15 (94 %) der 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 14 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.5 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 9 (56 %) der16 Patienten abgeklungen. Immunvermittelte Kolitis Insgesamt entwickelten 1.5 % (26/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 7 (0.4 %) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades. Seite 11 von 19

12 Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2.1 Monate (Spanne: 2 Tage bis 11 Monate). Die mediane Dauer betrug 6 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 14+ Monate). Bavencio wurde bei 0.5 % (9/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 26 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 15 (58 %) der 26 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 19 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 18 (70 %) der 26 Patienten abgeklungen. Immunvermittelte Endokrinopathien Schilddrüsenerkrankungen Insgesamt entwickelten 6 % (98/1738) der Patienten in den klinischen Studien immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 90 (5 %) Patienten mit einer Hypothyreose, 7 (0.4 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 4 (0.2 %) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0.2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2.8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 13 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis mehr als 26 Monate). Bavencio wurde bei 0.1 % (2/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 7 (7 %) der 98 Patienten abgeklungen. Nebenniereninsuffizienz Insgesamt entwickelten 0.5 % (8/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 1 (0.1 %) Patient eine Erkrankung 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug 2.5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 6 Monate). Bavencio wurde bei 0.1 % (2/1738) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Alle 8 Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 4 (50 %) der 8 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide ( 40 mg Prednison oder Äquivalent) mit anschliessendem Ausschleichen für eine mediane Dauer von 1 Tag (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen. Seite 12 von 19

13 Diabetes mellitus Typ 1 Bei 0.1 % (2/1738) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Darunter waren zwei Reaktionen 3. Grades, die zum dauerhaften Absetzen von Bavencio führten. Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen Bei 0.1 % (1/1738) der mit Bavencio behandelten Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf, die zum dauerhaften Absetzen von Bavencio führte. Immunogenität Von 1738 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion erhielten, waren 1558 Patienten hinsichtlich therapiebedingter Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar; 64 (4.1 %) wurden positiv getestet. Auf der Grundlage verfügbarer Daten, einschliesslich der niedrigen Inzidenz der Immunogenität, ist der Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nicht bekannt. Überdosierung Aus klinischen Studien liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Bavencio vor. Bei einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01XC.. Pharmakotherapeutische Gruppe Andere antineoplastische Mittel/Monoklonale Antikörper. Wirkungsmechanismus PD-L1 kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und zur Hemmung der Immunantwort gegen den Tumor in der Mikroumgebung des Tumors beitragen. Die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen unterdrückt die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen, die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion. Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an Seite 13 von 19

14 PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8 + T-Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. In Tumormodellen mit syngenen Mäusen führte die Hemmung der PD-L1-Aktivität zu einem verlangsamten Tumorwachstum. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Avelumab in vitro mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) eine NK-Zell-vermittelte direkte Tumorzelllyse induziert. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Merkelzellkarzinom (Studie 003) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde in der offenen, einarmigen, internationalen, multizentrischen Studie 003 bei 88 Patienten mit metastasiertem MCC untersucht, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie fortgeschritten war. Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression konnten zusätzliche Dosen der Behandlung erhalten, sofern die Krankheitsprogression nicht mit einer deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustandes einherging. Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen untersucht und von einem unabhängigen Endpunkt-Beurteilungskomitee (Independent Endpoint Review Committee, IERC) gemäss den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) beurteilt. Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival); alle Werte wurden mit der Kaplan-Meier- Methode bestimmt. Die Wirksamkeit wurde gemäss der planmässigen primären Auswertung 6 Monate nach Beginn der Studienbehandlung des letzten Patienten beurteilt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 10.4 Monate. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 35 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 76 Wochen). Von den 88 Patienten waren 65 (73.9 %) männlich, das mediane Alter betrug 72.5 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92.0 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (55.7 %) und 39 (44.3 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1. Seite 14 von 19

15 Die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) betrug 31.8 % (95.9 %- Konfidenzintervall [KI]: 21.9, 43.1). Hierunter waren 8 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 20 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Bei den 28 Patienten mit objektivem Ansprechen reichte die Ansprechdauer von 2.8 bis Monate. 23 (82.1 %) Patienten sprachen am Auswertungsstichtag weiterhin an. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Bavencio betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 18 Wochen). Zweiundzwanzig von 28 (78.6 %) ansprechenden Patienten sprachen innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Bavencio auf die Behandlung an. Der Anteil der Patienten mit einer DOR 6 Monate betrug 92 % (95 %-KI: 70, 98). Die PFS-Rate nach 6 Monaten betrug 40 % (95 %-KI: 29, 50). Die OS-Rate nach 6 Monaten betrug 69 % (95 %-KI: 58, 78). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet. Pharmakokinetik Absorption Avelumab wird intravenös appliziert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Distribution Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im Extrazellurraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4.72 l. In Übereinstimmung mit einer begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von Avelumab im Steady State gering. Wie bei Antikörpern zu erwarten bindet Avelumab nicht spezifisch an Plasmaproteine. Metabolismus Avelumab wird proteolytisch katabolisiert. CYP450 ist nicht in den Metabolismus involviert. Elimination Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 1629 Patienten beträgt die systemische Gesamtclearance 0.59 l/tag. Die Steady-State-Konzentrationen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulation betrug ungefähr das 1.25-Fache. Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t ½) bei der empfohlenen Dosis 6.1 Tage. Seite 15 von 19

16 Linearität/Nicht-Linearität Die Exposition gegenüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kg einmal alle 2 Wochen dosisproportional zu. Kinetik spezieller Patientengruppen Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben. Die systemische Gesamtclearance nimmt mit dem Körpergewicht zu. Eingeschränkte Nierenfunktion Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min, n = 623), mässig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320) oder stark (GFR 15 bis 29 ml/min, n = 4) eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR mindestens 90 ml/min, n = 671) Nierenfunktion festgestellt. Eingeschränkte Leberfunktion In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin weniger oder gleich der ULN und AST grösser als die ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1.5-Fachen der ULN, n = 217), mässig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin zwischen dem 1.5- bis 3-Fachen der ULN, n = 4) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST weniger oder gleich der ULN, n = 1388) festgestellt. Avelumab wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin mehr als das 3-Fache der ULN) nicht untersucht. Präklinische Daten Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von 20, 60 oder 140 mg/kg i.v. einmal wöchentlich in einer einmonatigen und einer dreimonatigen Studie, gefolgt von einer Erholungsphase (von 1 bzw. 2 Monaten), an Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die höchste nebenwirkungsfreie Dosis (NOAEL) lag in beiden Primatenstudien bei 140 mg/kg, dem 10- bis 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition (gemäss AUC). Seite 16 von 19

17 Es wurden keine Studien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials und der Genotoxizität von Avelumab durchgeführt. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg daran beteiligt ist, während der Schwangerschaft die Immuntoleranz gegen den Fötus aufrechtzuerhalten. Es wurde gezeigt, dass eine Blockade der PD-L1-Signalübertragung in Tiermodellen mit trächtigen Mäusen zu einer Störung der Toleranz gegen den Fötus und erhöhten fötalen Verlusten führt. Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin, dass die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus einschliesslich vermehrter Aborte und Totgeburten führen könnte. Studien zur Fertilität wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine bedeutsamen Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Die Verdünnung erfolgt ausschliesslich mit 0.9% oder 0.45% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden. Haltbarkeit nach Anbruch Das Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verdünnt und infundiert werden. Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusion Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für die Dauer von maximal 24 Stunden bei 2 8 C oder für die Dauer von 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 C) gezeigt. Diese Ze it muss auch die Infusionsdauer des Arzneimittels umfassen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach der Herstellung sofort verabreicht werden, es sei denn die Verdünnung erfolgte unter validierten Seite 17 von 19

18 aseptischen Bedingungen. Wird die Infusionslösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die Infusionslösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen. Die verdünnte Lösung nicht schütteln oder einfrieren. Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank (2 8 C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Hinweise für die Handhabung Bavencio ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Bavencio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Bavencio ist entweder mit 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0.2 µm verabreicht. Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyethylen, Polypropylen und Ethylenvinylacetat, Glasflaschen, Infusionssets aus Polyvinylchlorid und Inline-Filtern mit Polyethersulfon-Membranen mit einer Porengrösse von 0.2 µm. Die Zubereitung der Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Durchstechflasche soll einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung unterzogen werden. Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen. Verwenden Sie einen Infusionsbeutel geeigneter Grösse (vorzugsweise 250 ml) mit entweder 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchloridlösung. Das erforderliche Volumen von Bavencio wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und in den Infusionsbeutel gegeben. Teilweise gebrauchte oder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen. Die verdünnte Lösung soll gemischt werden, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden. Seite 18 von 19

19 Es soll darauf geachtet werden, dass die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist. Die verdünnte Lösung soll unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden. Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreicht werden. Die Infusion wird wie unter Dosierung/Anwendung beschrieben verabreicht. Nach Verabreichung von Bavencio sollte die Infusionsleitung entweder mit 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchloridlösung gespült werden. Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Bestimmungen zu entsorgen. Zulassungsnummer (Swissmedic) Packungen Durchstechflaschen zu 200 mg/10 ml: 1 [A] Zulassungsinhaberin Merck (Schweiz) AG, Zug Stand der Information September 2017 Seite 19 von 19