Klinische Aspekte und Bakteriologische Resistenzen bei Harnwegsinfekten im Kindesalter

Transkript

1 Diplomarbeit Klinische Aspekte und Bakteriologische Resistenzen bei Harnwegsinfekten im Kindesalter eingereicht von Daniela Eibl zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Universitätsklinik für Kinder-und Jugendheilkunde Graz Abteilung für Allgemeinpädiatrie unter der Anleitung von Prof. Dr. Ekkehard Ring Dr. Raphael Ulreich Dr. Jasmin Pansy Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Daniela Eibl eh i

3 Danksagungen Mein erster Dank geht an Prof. Dr. Ekkehard Ring für die Themenstellung und fachliche Betreuung. Ganz besonders bedanken möchte ich mich bei Dr. Jasmin Pansy und Dr. Raphael Ulreich. Sie haben mir meine vielen Fragen beantwortet, mich geduldig betreut und tatkräftig unterstützt. Ein weiterer Dank geht an alle Personen, die mir dabei geholfen haben, diese Diplomarbeit zu erstellen. Nicht zuletzt danke ich auch meinen Eltern, die mir das Studium ermöglicht haben und mich immer unterstützt haben. ii

4 Inhaltsverzeichnis Danksagungen...ii Inhaltsverzeichnis...iii Abkürzungen...v Abbildungsverzeichnis...vi Tabellenverzeichnis...vii Zusammenfassung...ix Abstract...x 1 Einleitung Harnwegsinfektionen Epidemiologie Pathogenese Nieren- oder Harntraktpathologien Einteilung Klinik Diagnostik Therapie Antibiotische Behandlung Resistenz Pathogene des Harntrakts Antibiotische Therapie der Harnwegsinfektion Prophylaxe Symptomatische Therapie Material und Methoden Retrospektive Analyse PatientInnen Erhobene Parameter Harn PatientInnendaten Klinische Parameter Statistische Auswertung Ergebnisse Resultate Geschlechtsverteilung Alter Diagnostik Harnanalyse Blutanalyse Risikogruppen Bakterielle Erreger Antibiotische Resistenzen Ampicillin Amoxicillin/Clavulansäure Cefamandol Cefotaxim Cotrimoxazol Norfloxacin Imipenem...37 iii

5 3.7 E. coli- und non-e. coli-harnwegsinfektionen Erreger Antibiotische Resistenzen Antibiotische Dauerprophylaxe Erreger Antibiotische Resistenzen Diskussion Allgemeine Situation Kinder mit Nieren- oder Harntraktpathologien Antibiotische Dauerprophylaxe Limitierungen Fazit Literaturverzeichnis...57 iv

6 Abkürzungen AAP American Academy of Pediatrics CFU Colony forming units = kolonienbildende Einheiten CRP C-reaktives Protein dl Deziliter EbM Evidence based Medicine E. coli Escherichia coli (gramnegatives Darmbakterium) ESBL Extended-Spectrum Beta-Lactamase HWI Harnwegsinfektion/Harnwegsinfektionen i.v. intravenous KAGes steiermärkische Krankenanstalten Gesellschaft kg Kilogramm KG Körpergewicht KI Konfidenzintervall l Liter MCU Miktionszystourethrographie mg Milligramm ml Milliliter µl Mikroliter NICE National Institute for Health and Care Excellence NK-Zellen natürliche Killerzellen UTI Urinary tract infection UTKP Urinary tract or kidney pathologies VUR Vesikoureteraler Reflux v

7 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Prozentuelle Aufteilung der HWI nach Geschlecht...29 Abbildung 2: Altersverteilung der Kinder mit HWI nach Geschlecht...30 Abbildung 3: Prozentuelle Aufteilung der Ambulanzen, an denen die Kinder mit HWI untersucht wurden...31 Abbildung 4: Anzahl der Kinder mit HWI mit und ohne Nieren- oder Harntraktpathologien...33 Abbildung 5: Prozentuelle Verteilung der Erreger bei HWI im Kindesalter...33 Abbildung 6: Prozentuelle Verteilung der Erreger der HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe A, links, bzw. Gruppe B, rechts)...34 Abbildung 7: Prozentuelle Aufteilung von E. coli- und non-e. coli-hwi im Kindesalter.. 38 Abbildung 8: Prozentuelle Aufteilung von E. coli- und non-e. coli-hwi von PatientInnen ohne Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe A, links) vs. PantientInnen mit Nierenoder Harntraktpathologien (Gruppe B, rechts)...38 Abbildung 9: Prozentuelle Aufteilung von E. coli- und non-e. coli-hwi von PatientInnen ohne Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe A): Knaben (links) vs. Mädchen (rechts)...39 Abbildung 10: Prozentuelle Aufteilung von E. coli- und non-e. coli-hwi von PatientInnen mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B): Knaben (links) vs. Mädchen (rechts) Abbildung 11: Erreger von Durchbruchs-HWI von Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe...43 Abbildung 12: Erreger von HWI von Kindern ohne Nieren-oder Harntraktpathologien mit (links) und ohne Dauerprophylaxe (rechts)...44 Abbildung 13: Erreger von HWI von Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien mit (links) und ohne (rechts) Dauerprophylaxe...44 vi

8 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Erreger der HWI im Kindesalter von Kindern ohne bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe A bzw. Gruppe B)...34 Tabelle 2: Bakteriologische Resistenzen gegen Ampicillin bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...35 Tabelle 3: Bakteriologische Resistenzen gegen Amoxicillin/Clavulansäure bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...35 Tabelle 4: Bakteriologische Resistenzen gegen Cefamandol bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...35 Tabelle 5: Bakteriologische Resistenzen gegen Cefotaxim bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...36 Tabelle 6: Bakteriologische Resistenzen gegen Cotrimoxazol bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...36 Tabelle 7: Bakteriologische Resistenzen gegen Norfloxacin bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...37 Tabelle 8: Bakteriologische Resistenzen gegen Imipenem bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...37 Tabelle 9: Bakteriologische Resistenzen gegen Ampicillin bei E. coli- und non-e. coli-hwi im Kindesalter...40 Tabelle 10: Bakteriologische Resistenzen gegn Amoxicillin/Clavulansäure bei E. coli- und non-e. coli-hwi im Kindesalter...40 Tabelle 11: Bakteriologische Resistenzen gegen Cefamandol bei E. coli- und non-e. coli- HWI im Kindesalter...40 Tabelle 12: Bakteriologische Resistenzen gegen Cefotaxim bei E. coli- und non-e. coli- HWI im Kindesalter...41 Tabelle 13: Bakteriologische Resistenzen gegen Cotrimoxazol bei E. coli- und non-e. coli- HWI im Kindesalter...41 Tabelle 14: Multiresistente Keime bei E. coli- und non-e. coli-hwi im Kindesalter...41 Tabelle 15: Relatives Risiko für Resistenzentwicklung bei E. coli-hwi von PatientInnen ohne (Gruppe A) vs. PatientInnen mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...42 Tabelle 16: Relatives Risiko für Resistenzentwicklung bei non-e. coli-hwi von PatientInnen ohne (Gruppe A) vs. PatientInnen mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B)...42 Tabelle 17: Erreger von HWI von Kindern mit und ohne Nieren- oder Harntraktpathologien mit und ohne antibiotischer Dauerprophylaxe...45 Tabelle 18: Bakteriologische Resistenzen gegen Ampicillin bei HWI bei Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe ohne Nieren- oder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe A) bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe B) Tabelle 19: Bakteriologische Resistenzen gegen Amoxicillin/Clavulansäure von HWI bei Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe ohne (Prophylaxegruppe A) bzw. mit Nierenoder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe B)...46 Tabelle 20: Bakteriologische Resistenzen gegen Cefamandol bei HWI von Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe ohne (Prophylaxegruppe A) bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe B)...46 Tabelle 21: Bakteriologische Resistenzen gegen Cefotaxim bei HWI von Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe ohne (Prophylaxegruppe A) bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe B)...47 vii

9 Tabelle 22 Bakteriologische Resistenzen gegen Cotrimoxazol bei HWI von Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe ohne (Prophylaxegruppe A) bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe B)...47 Tabelle 23: Multiresistente Keime bei HWI von Kindern mit antibiotischer Dauerprophylaxe ohne (Prophylaxegruppe A) bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Prophylaxegruppe B)...47 Tabelle 24: Bakteriologische Resistenzen bei HWI von Kindern ohne Nieren- oder Harntraktpathologien mit und ohne antibiotischer Dauerprophylaxe...48 Tabelle 25: Bakteriologische Resistenzen bei HWI von Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien mit und ohne antibiotischer Dauerprophylaxe...48 viii

10 Zusammenfassung Hintergrund: Harnwegsinfektionen (HWI) gehören zu den häufigsten Erkrankungen des Kindesalters und müssen adäquat antibiotisch therapiert werden. Kinder mit Nieren- oder Harntraktpathologien gelten als Risikogruppe und können zur Prävention von HWI eine antibiotische Dauerprophylaxe erhalten. Das Ziel dieser Studie war der Vergleich von Kindern der Risikogruppe mit gesunden Kindern bezüglich des Erregerspektrums und der Resistenzbildung bei HWI zur Beurteilung und eventuellen Verbesserung des aktuellen Therapieschemas. Methoden: Ich untersuchte retrospektiv das Erregerspektrum positiver Harnkulturen (CFU 10 5 ; n=1387), die an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz zwischen Oktober 2007 und September 2012 bei klinischen HWI analysiert wurden. Ergebnisse: 86.8% der Kinder mit HWI waren weiblich, das Durchschnittsalter lag bei 8.3 Jahren. 398 Kinder (28.7%) hatten Nieren- oder Harntraktpathologien, von denen 54 Kinder (3.9%) eine antibiotische Dauerprophylaxe einnahmen. 76.4% aller Erreger waren E. coli, 5.5% Pseudomonas, 5% Proteus, 3.5% Enterokokken, 2.5% Klebsiella und 7.1% andere Erreger. Bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien bestanden signifikant mehr non-e. coli-hwi (n=151, 37.9%) als bei gesunden Kindern (n=165, 18%, p<0.001); relative risk: 2.3. In dieser Gruppe bestanden auch signifikant mehr Resistenzen der non-e. coli-bakterien; relative risk: (p<0.0001). Bei E. coli-hwi wurde hingegen keine vermehrte Resistenzbildung bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien gefunden. Kinder mit Nieren- oder Harntraktpathologien und antibiotischer Dauerprophylaxe hatten eine geringere Zunahme der E. coli-resistenzen gegen Cefotaxim als Kinder ohne Nierenoder Harntraktpathologien und mit antibiotischer Dauerprophylaxe (p<0.05). Schlussfolgerung: Kinder mit Nieren- oder Harntraktpathologien haben ein erhöhtes Risiko, an durch non-e. coli-bakterien ausgelösten HWI zu erkranken. HWI mit multiresistenten non-e. coli-bakterien stellen in dieser Gruppe ein Problem dar. Bei E. coli ist die Resistenzentwicklung nicht erhöht. Die empirische Therapie von HWI ist als gut zu bewerten. Eine antibiotische Dauerprophylaxe mit Cefaclor ist zu befürworten, kann die Resistenzbildung erhöhen. ix

11 Abstract Background: Urinary tract infections (UTI) are among the most common infections in childhood and need to be treated with an adequate antibiotic therapy. Children with urinary tract or kidney pathologies (UTKP) are at a higher risk to get UTI and prophylactic lowdose antibiotical therapy is recommended. The aim of this study was to determine the frequency of bacterial specimens and their resistances to antibiotics in children with and without UTKP in order to evaluate and if necessary modify the current treatment strategy. Methods: I retrospectively analyzed positive urine cultures (CFU 10 5 ; n=1387) of children with an acute UTI at the Department of Pediatrics of the University Hospital Graz between October 2007 and September Results: 86.8% of all children were female, the mean age was 8.3 years. 398 children (28.7%) had UTKP, 54 (3.9%) took an oral antibiotic prophylaxis. 76.4% of all specimens were E. coli, 5.5% Pseudomonas, 5% Proteus, 3.5% Enterococcus, 2.5% Klebsiella and 7.1% other pathogens. There was a significant higher rate of non-e. coli-uti among children with UTKP (37.9%, n=151) than among children without UTKP (18%, n=165, p<0.001); relative risk 2.3. Children with UTKP and non-e. coli-uti had significantly more resistances to antibiotics; relative risk (p<0.0001). There was no significant association between UTKP and resistant E. coli. Discussion: Children with UTKP are more likely to be infected by non-e. coli-bacteria. UTI with multiresistent non-e. coli-bacteria are more common in this group. There is no significant difference concerning E. coli-resistances between children with and without UTKP. The empiric antibiotic treatment is considered to be good. An antibiotic prophylaxis with Cefaclor is recommended but may increase the resistances. x

12 1 Einleitung 1.1 Harnwegsinfektionen Harnwegsinfektionen (HWI) sind Entzündungen der ableitenden Harnwege (Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase, Harnröhre), die zum Großteil bakteriell verursacht werden. Selten sind Viren oder Pilze die Auslöser der HWI. HWI entstehen durch die Besiedlung des Harntrakts mit pathogenen Keimen (meist Darmbakterien), auf die der Organismus mit einer Abwehrreaktion antwortet. Diese macht sich in den meisten Fällen durch eine deutliche Leukozyturie bemerkbar, außerdem treten je nach Schweregrad erhöhte Entzündungswerte und Fieber auf (1) Epidemiologie Vor der Pubertät erkranken etwa 3 bis 5% der Mädchen und 1% der Knaben mindestens einmal an einer HWI. 30 bis 50% der betroffen Kinder erleiden mindestens ein Wiederauftreten der HWI. Die HWI gehört somit zu den häufigsten bakteriellen Erkrankungen im Kindesalter (2). In den NICE-Guidelines (National Institute for Health and Care Excellence) von 2007 wird angegeben, dass eines von zehn Mädchen und einer von 30 Knaben vor dem 16. Lebensjahr an einer HWI erkrankt. Bei Mädchen unter zwei Jahren beschreiben die Guidelines eine Häufigkeit von 2.1%, bei gleichaltrigen Knaben 2.2% (3). In der Neonatalen- und frühen Säuglingsperiode überwiegt die Inzidenz von HWI bei Knaben, bis zum sechsten Lebensmonat ist sie bei Knaben bis zu dreimal höher. Danach sind HWI bei Mädchen deutlich häufiger (bis zu 20-fach). Bei der Hälfte der Knaben präsentiert sich die erste HWI vor dem ersten Lebensjahr, bei vier von fünf Mädchen erst danach (3 5) Pathogenese Der Harntrakt besteht aus den paarigen Organen Nieren, Nierenbecken und Harnleiter (Ureter), der Harnblase, einem muskulären Hohlorgan, das bei Füllung eine ovale Form annimmt, und der Harnröhre (Urethra). Der Harn ist ein Ultrafiltrat des Blutes, wird im Glomerulum gebildet, im Tubulussystem der Nieren modifiziert und über die ableitenden Harnwege (Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre) ausgeschieden. Die ableitenden Harnwege sind von einem für den Harntrakt typischen Epithel - dem Urothel - ausgekleidet. Das Urothel ist sehr langlebig und resistent. Es besteht aus kubischen bis 1

13 zylindrischen Zellen, die die Mukosa bilden, und aus Deckzellen, die die Mukosa bedecken. Die Deckzellen sind durch den ständigen Kontakt mit aggressiven Bestandteilen des teilweise nicht isotonen Harns extremen Lebensbedingungen ausgesetzt. Die Deckzellen leben bis zu einem Jahr. Das Urothel ist sehr dicht und wasserundurchlässig. Verantwortlich für diese Eigenschaft sind die Tight junctions zwischen den Zellen. Das Urothel stellt außerdem einen aktiven Teil des Immunsystems dar, welches Zytokine und Chemokine produziert (6, 7). Pathogene können aufsteigend über die Urethra oder hämatogen in den Harntrakt eindringen. Bei Neugeborenen ist der Infektionsweg häufig hämatogen, später erfolgt die bakterielle Besiedlung meist aszendierend über die Urethra. Die Erreger kommen dabei aus der Perianal- und Perinealregion. Die Reichweite der Aszendierung der Bakterien ist unterschiedlich weit und kann bis zu den Nieren erfolgen, in denen eine bakterielle interstitielle Nierenentzündung (Pyelonephritis) entsteht. Der genaue Mechanismus der Aszendierung ist nicht gänzlich geklärt, Beweglichkeit der Bakterien durch Pili und Flagellen spielen dabei aber eine wichtige Rolle (6, 8). Das Einnisten der Keime wird sowohl durch Wirtsfaktoren als auch durch Erregerfaktoren ermöglicht. Reizt ein Bakterium einen Rezeptor einer Wirtszelle, löst es eine Immunantwort des Wirtes mit Ausschüttung von Defensinen, Zytokinen, Makrophagen, neutrophilen Granulozyten, dendritischen Zellen und NK-Zellen aus. Die Lokalisation und der Schweregrad der Infektion werden durch die Immunreaktion des Körpers und die Interaktion zwischen Wirt und Pathogen bestimmt (8). Escherichia coli (E. coli), ein gramnegatives Darmbakterium, ist in etwa 80% der Auslöser von HWI und somit der häufigste Erreger. Wegen seiner Häufigkeit wird meist dieses Bakterium für Pathogenese-Modelle verwendet (8). Die Fimbrien von E. coli ermöglichen die Adhäsion an das Urothel und machen den Keim dadurch besonders pathogen. Wegen der Anheftung an das Urothel und der Bildung eines Biofilms unterbleibt die Eliminierung durch den Harnfluss. Ein wichtiger Abwehrmechanismus des Körpers wird somit umgangen, die Bakterien können sich lokal vermehren und eine Infektion auslösen. Das Urothel reagiert auf die Einnistung der Bakterien mit Apoptose von Deckzellen, die der Entfernung der infizierten Zellen dient (8, 9). Ein weiterer pathogener Mechanismus ist eine Endotoxinbildung der Bakterien, die eine Entzündung des Urothels hervorruft. Außerdem besitzen die Bakterien Hämolysin und 2

14 Aerobactin als Virulenzfaktoren. Das sind Proteine, die für die Vermehrung der Bakterien notwendig sind (10). Ein längeres Verbleiben des Harns im Körper bei Harnstau und Restharnbildung, Verletzung des Urothels bei Katheterisierung, die das Eindringen von Bakterien ermöglicht, und eine geschwächte Immunabwehr sind Risikofaktoren für HWI (10). Bei dem Großteil der Kinder klingt die HWI schnell wieder ab und hinterlässt keine bleibenden Schäden. Bei einem kleinen Teil der betroffenen Kinder verläuft die HWI schwerer und langwieriger mit einem erhöhten Risiko für schwere Spätkomplikationen und Morbidität. Diese Gruppe lässt sich in zwei Subgruppen unterteilen. Bei der ersten Subgruppe ist die HWI ein Hinweis auf eine schwere kongenitale Fehlbildung der Harnwege, wie zum Beispiel eine Obstruktion des Harnleiters. Wird die Fehlbildung nicht therapiert, kann sie zu weiteren schweren HWI und zur Schädigung der Nieren führen. Bei der zweiten Subgruppe handelt es sich um Kinder mit einem fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion. Es ist notwendig, die wenigen Kinder zu identifizieren, die gefährdet sind, erhebliche Komplikationen davonzutragen, um eine adäquate Therapie einleiten zu können (3) Nieren- oder Harntraktpathologien Der Harn stellt ein gutes Nährmedium für die Bakterien dar. Die im Harn enthaltene Glukose, Harnsäure und Aminosäuren sind Nährstoffe für die Keime. Auch der ideale ph- Wert und die passende Osmolarität des Harns ermöglichen den Keimen eine rasche Vermehrung. Ein regelmäßiger Harnfluss sorgt für die Eliminierung von eingedrungenen Keimen und verhindert normalerweise die Einnistung und Vermehrung dieser. Unterbleibt die vollständige Entleerung der Blase durch Harnabflussstörungen können sich Bakterien exponentiell vermehren und durch Invasion eine HWI verursachen. Kinder mit Nieren- oder Harntraktpathologien, bei denen der vollständige und regelmäßige Harnabfluss fehlt, haben daher ein höheres Risiko, an HWI zu erkranken (6, 10, 11). Harnabflussstörungen können refluxiv, obstruktiv, innervationsbedingt oder komplex sein. Sie können über Jahre klinisch stumm sein und sich früher oder später durch rezidivierende HWI bemerkbar machen (12). Bildgebende Untersuchungen Da der pränatale Ultraschall zu den routinemäßig durchgeführten Voruntersuchungen in der Schwangerschaft gehört, werden Nieren- oder Harntraktpathologien meist schon früh 3

15 entdeckt und eine postnatale Betreuung indiziert. Dadurch können bereits früh Konsequenzen gezogen werden (13). Bei sehr kranken, hochfiebernden Kindern mit HWI, bei denen noch keine Nieren- oder Harntraktpathologien bekannt sind, oder bei nicht Ansprechen der Therapie sollte eine Harntraktsonographie durchgeführt werden. Bei schwerer Krankheit wird empfohlen, diese innerhalb von zwei Tagen durchzuführen um schwerwiegende Konsequenzen wie einen perirenalen oder renalen Abszess auszuschließen oder therapieren zu können (14). Zur weiteren Beurteilung von sonographisch festgestellten Fehlbildungen wie Hydronephrose, Megaureteren oder Nierenparenchymschäden, die auf eine refluxive oder obstruktive Fehlbildung hinweisen, kann ergänzend eine Miktionszystourethrografie (MCU) durchgeführt werden. Die MCU ist eine radiologische Untersuchung der Harnblase und der Urethra, bei der über einen Blasenkatheter Röntgenkontrastmittel in die Blase eingefüllt wird. Unter Röntgen-Durchleuchtung können Harnblase und Harnröhre in der Füllungsphase und während der Miktion beurteilt werden. Zur Dokumentation werden von der Durchleuchtung einige Röntgenaufnahmen gemacht. Ein eventuell vorhandener vesikoureteraler Reflux kann auf diese Weise diagnostiziert werden. Die MCU soll in jedem Fall erst nach einem therapierten HWI erfolgen und setzt einen sterilen Harn voraus (13, 14). Refluxive Harntraktfehlbildungen Der vesikoureterale Reflux (VUR) ist eine der häufigsten urologischen Anomalien. 1 bis 3% aller Kinder sind davon betroffen. Mädchen sind bis zu viermal häufiger betroffen als Knaben (12, 14). Bei VUR ist der Verschlussmechanismus des Ureterostiums defekt und es kommt zum Rückfluss von Harn aus der Harnblase in den Harnleiter. Der primäre VUR ist eine angeborene Anomalie, der sekundäre ist eine Folge einer Obstruktion oder einer chronischen Zystitis. Eingeteilt wird der VUR in fünf Schweregrade. Bei den leichteren bis mittleren Graden I-III kommt es oft zur Spontanheilung. Bei VUR höheren Grades und rezidivierenden HWI soll eine antibiotische Dauerprophylaxe eingeleitet oder in schweren Fällen eine operative Korrektur in Betracht gezogen werden (12, 15). Da der Harn nicht vollständig ausgeschieden wird, sondern ein Teil davon länger im Körper bleibt, können sich Bakterien gut vermehren und durch den Reflux in den oberen Harntrakt HWI verursachen. Durch die rezidivierenden HWI und die angeborene 4

16 Dysplasie wird die Niere geschädigt. Dies kann bis zur Atrophie des Nierenparenchyms führen. (12, 16). Lange wurde angenommen, dass der VUR durch die ständige Schädigung des Harntrakts schwerwiegende Komplikationen wie chronische Nierenerkrankungen, Nierenparenchymschäden und renal verursachte Hypertonie haben kann. Aus diesem Grund waren Diagnostik und Therapie des VUR sehr aggressiv. Eine MCU wurde nach jedem HWI durchgeführt und bei einem höhergradigen VUR eine chirurgische Korrektur veranlasst. Zusätzlich wurde eine antibiotische Prophylaxe eingeleitet, um rezidivierende HWI zu verhindern (2, 14). Heutzutage wird der Zusammenhang zwischen VUR und Endstadium-Nierenerkrankungen aber immer mehr hinterfragt. Die Prävalenz von Nierenparenchymschäden, die durch rezidivierende HWI verursacht wurde, liegt laut rezenter Literatur bei 10 bis 60% (2, 17, 18). Die Zahlen unterscheiden sich je nach Studie sehr. In neueren Studien wird die Prävalenz von Nierenparenchymschäden eher bei 10% angenommen (2, 17, 19, 20). Die Komplikationen des VUR scheinen überschätzt zu werden. Im Gegensatz dazu wird die Prävalenz des VUR sowie auch die Prävalenz von anderen Nieren- und Harntraktpathologien unterschätzt (2, 21). Garin et al. zeigten, dass ein nur leicht- bis mittelgradiger VUR das Risiko einer HWI, einer Pyelonephritis oder eines Nierenparenchymschadens aufgrund einer akuten Pyelonephritis nicht erhöht (22). Hydronephrose Die Hydronephrose wird durch den regelmäßig durchgeführten pränatalen Ultraschall früh entdeckt und ist eine der häufigsten kongenitalen Anomalien. Die Prävalenz beträgt etwa 1 bis 5%. Eine bestehende Hydronephrose ist ein Risikofaktor für rezidivierende HWI, welche bei den betroffenen Knaben und Mädchen mit Hydronephrose etwa gleich häufig vorkommen (23). Die häufigste Ursache für eine Hydronephrose ist eine obstruktive Fehlbildung der Harnwege, in den meisten Fällen eine Ureterabgangsstenose. Durch eine Obstruktion am Abgang des Harnleiters kommt es durch Harnrückstau zur Erhöhung des Drucks, damit zur Hypertrophie der glatten Muskulatur und zur Dilatation des Nierenbeckens und der Nierenkelche. Diese Dilatation des Nierenbeckens wird als Hydronephrose bezeichnet. Je nach Schweregrad der Obstruktion kann die Druckbelastung eine Schädigung des Nierenparenchyms bewirken (5, 12). 5

17 Bei hochgradigen Hydronephrosen kann eine antibiotische Prophylaxe zur Vermeidung von rezidivierenden HWI eingesetzt werden. Trotzdem erkranken die betroffenen Kinder häufiger an HWI als gesunde Kinder. Bei leichtgradiger Hydronephrose sind rezidivierende HWI nicht zu beobachten und eine antibiotische Dauerprophylaxe ist daher nicht indiziert. Wegen der zunehmenden Resistenzraten gegen Antibiotika und der ungewissen Langzeitfolgen soll die antibiotische Prophylaxe nur bei gegebener Indikation und zurückhaltend angewendet werden (23) Einteilung Anatomische Einteilung Anatomisch können HWI in obere und untere HWI gegliedert werden. Die Unterscheidung ist nicht immer eindeutig. Untere Harnwegsinfektion Eine untere HWI ist eine Entzündung der unteren Anteile des Harntrakts, das bedeutet eine Entzündung der Harnröhre (Urethritis) und der Harnblase (Zystitis). Die unteren HWI haben ein lokal entzündliches Erscheinungsbild mit Rötung und Brennen beim Harnlassen. Mikroskopisch erkennt man ödematöse Schwellungen der Blasenschleimhaut und die Präsenz von Bakterien und Entzündungen. Kennzeichnend für untere HWI sind Dysurie, suprapubische Schmerzen und häufiger Harndrang ohne Fieber. Die unteren HWI sind meist community-acquired. Das bedeutet, dass die HWI außerhalb des Krankenhauses erfolgt. Die unkomplizierte Zystitis ist die häufigste Form und macht etwa 95% der HWI aus (3, 6, 9). Obere Harnwegsinfektion Als obere HWI oder Pyelonephritis wird eine Entzündung der Nieren bezeichnet, die durch eine aszendierende HWI ausgelöst wurde. Makroskopisch ist eine segmentale Schwellung und Entzündung der Nieren zu beobachten. Im mikroskopischen Befund sieht man ein Ödem und eine interstitielle Infiltration von Leukozyten (neutrophilen Granulozyten,(3, 24). Die oberen HWI sind durch erhöhte Entzündungswerte wie eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum, Leukozytose mit Linksverschiebung im Blutbild, außerdem klinisch durch Schmerzen und Fieber gekennzeichnet. Generell kann die Pyelonephritis als eine schwerere Verlaufsform der HWI angesehen werden (9). 6

18 Obere HWI sind bei Mädchen häufiger als bei Knaben. Auch das Wiederauftreten einer oberen HWI kommt bei Mädchen öfter vor (3) Funktionelle Einteilung Funktionell können HWI in unkomplizierte und komplizierte HWI unterteilt werden. Unkomplizierte Harnwegsinfektion Als unkomplizierte HWI werden die Erkrankungen des strukturell und neurologisch gesunden Harntrakts bezeichnet, die zum Großteil von E. coli verursacht werden und meist beim weiblichen Geschlecht auftreten (9). Komplizierte Harnwegsinfektion Die komplizierte HWI ist eine Infektion bei strukturellen oder funktionellen Anomalien des Harnsystems und ist durch ein verzögertes Ansprechen auf die Therapie und Rekurrenz innerhalb eines Monats trotz Therapie gekennzeichnet. Eine komplizierte HWI findet man bei PatientInnen mit angeborenen Nieren- oder Harntraktpathologien, mit Immunsuppression, Blasenkathetern und mit Urolithiasis (9). Rezidivierende Harnwegsinfektion Vor allem Kinder mit Nieren- oder Harntraktpathologien leiden häufig an rezidivierenden HWI. Weiters ist zu beobachten, dass bei Mädchen rezidivierende HWI häufiger vorkommen als bei Knaben. Auch Kinder, die früh an ihrer ersten HWI erkranken, leiden oft an rezidivierenden HWI. Die NICE-Guidelines von 2007 beschreiben rezidivierende HWI mit folgenden Charakteristika (3): zwei oder mehr obere HWI oder eine obere und eine untere HWI oder drei oder mehr untere HWI. Asymptomatische Bakteriurie Von den HWI ist die asymptomatische Bakteriurie abzugrenzen. Das ist ein isoliertes Vorkommen von Bakterien im Harn, ohne dass der/die PatientIn klinische Symptome zeigt (9). 7

19 Bei der asymptomatischen Bakteriurie liegt keine Leukozyturie vor. Insgesamt sind HWI ohne Leukozyturie im Kindesalter sehr selten. Sie können jedoch bei Mädchen im Volksschulalter und bei Knaben vor dem zweiten Lebensmonat vorkommen (3, 14). Durchbruchsinfektion Durchbruchsinfektionen sind HWI, die unter antibiotischer Dauerprophylaxe auftreten, wenn diese seit mindestens zwei Wochen besteht Klinik Symptome Die HWI ist beim Erwachsenen und beim älteren Kind durch vier Leitsymptome gekennzeichnet (9): Dysurie: Schmerzen oder Brennen beim Urinieren. Pollakisurie: häufiger Harndrang. Imperativer Harndrang: oft auch in der Nacht (Nykturie). Druckdolenter Unterbauch. Bei oberen HWI kommen zusätzlich Schmerzen im Bereich der Nieren, allgemeine Krankheitszeichen und Fieber über 38 C vor. Der Harn kann trüb und übelriechend sein und kann Erythrozyten enthalten (9). Im früheren Lebensalter äußern sich HWI oft mit unspezifischen klinischen Symptomen. Bei Neugeborenen findet sich häufig eine Trinkschwäche, Gewichtsverlust, ein verändertes Hautkolorit (Ikterus oder blass-gräulich) oder zerebrale Symptome. Beim Säugling ist das Hauptsymptom meist hohes Fieber, das zusammen mit Erbrechen, Durchfällen oder Meningitiszeichen auftreten kann. Die sofortige Therapie der HWI ist beim Neugeborenen und Säugling besonders wichtig, da als Komplikation eine Urosepsis oder Meningitis droht (5, 25). Bei Kleinkindern macht sich eine HWI oft durch Schmerzen beim Harnlassen und sekundäre Enuresis bemerkbar. Eine sekundäre Enuresis bedeutet, dass die Kinder im Rahmen der HWI vorübergehend die bereits erreichte Harnkontinenz verlieren (5). Komplikationen Werden akute HWI sofort und adäquat behandelt, lassen sich Langzeitfolgen vermeiden und die Kinder tragen keine Schäden davon. Bei bestimmten Risikogruppen oder bei unzureichend therapierten rezidivierenden HWI kann es zu Folgeschäden kommen (2, 13). 8

20 Nierenparenchymschäden: Sie sind hauptsächlich durch höhergradigen VUR bedingt. Die ständige Belastung durch den Rückfluss und die rezidivierenden HWI können zu einer Narbenbildung der Nieren führen. Die Prävalenz der Narbenniere hat in den letzten Jahren abgenommen. Zurückzuführen ist das vermutlich auf den regelmäßigen vorgeburtlichen Ultraschall, bei dem schwere Nierenanomalien vorzeitig erkannt und eine frühe Therapie ermöglicht wird. Hypertonie: Hypertonie kann mit HWI assoziiert sein, allerdings ist der Zusammenhang nur gegeben, wenn durch die rezidivierenden HWI eine ausgeprägte oder beidseitige Narbenniere entstanden ist. Präeklampsie: HWI im Kindesalter können bei Vorliegen einer ausgeprägten oder beidseitigen Narbenniere das Risiko von Hypertonie und Präeklampsie in der Schwangerschaft leicht erhöhen. Niereninsuffizienz: Sowohl in der Kindheit als auch im Erwachsenenalter besteht ein leicht erhöhtes Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens, wenn der Patient oder die Patientin in der Kindheit HWI durchgemacht hat. Die Studienlage bezüglich dieses Themas ist unzureichend, doch eine leichte Erhöhung des Risikos für Spätkomplikationen ist bei PatientInnen mit Nieren- oder Harntraktpathologien zu beobachten (3, 16, 26, 27) Diagnostik Da die klinischen Symptome einer HWI nicht immer eindeutig sind, ist der definitive Nachweis nur durch die Beurteilung des Harns möglich. Generell gilt, dass bei fiebernden Kindern und Säuglingen mit einer Temperatur über 38 C, bei denen die Ursache des Fiebers nicht ersichtlich ist, nach spätestens 24 Stunden und vor der antibiotischen Therapie ein Harn gewonnen werden muss. Sobald eine antibiotische Therapie eingeleitet wurde, kann keine eindeutige Diagnose mehr gestellt werden, da der Harn dann nicht mehr aussagekräftig ist. Eine optimale Diagnostik muss daher vor der Therapie erfolgen. Das erfolgt durch die Untersuchung des Mittelstrahl- oder Katheterharns mittels Urinanalyse und Urinkultur (3, 14, 28, 29). 9

21 Harngewinnung Mittelstrahlurin: Die Gewinnung erfolgt durch das Spreizen der Labien oder Zurückziehen der Vorhaut, anschließender Reinigung des Meatus urethrae mit Wasser und Gewinnung einer Harnportion. Die erste Harnportion wird verworfen. Die zweite Harnportion wird aufgefangen und ist zur Beurteilung geeignet (28). Bei Säuglingen wird der Urin durch Anlegen eines Harnsäckchens gewonnen. Da das Harnsäckchen mit dem Perineum in Berührung kommt, ist der gewonnene Harn durch die dort anzutreffende bakterielle Flora oft verunreinigt und somit falsch positiv. Aussagekräftig ist ein in einem Harnsäckchen gesammelter Harn nur, wenn er ein negatives Testergebnis liefert. Diese Art der Harnsammlung eignet sich zur orientierenden Untersuchung bei Säuglingen mit Verdacht auf eine HWI. Ist die Untersuchung des im Säckchen gesammelten Harns positiv, soll ein Katheterharn gewonnen werden, um eine sichere Diagnose stellen zu können (14). Katheterharn: Die Kontamination der Harnprobe durch Hautkeime ist hierbei verringert. Die Harngewinnung erfolgt mittels Einmalkatheter, der möglichst steril in die Urethra eingeführt wird. Die Harnentnahme mit einem Dauerkatheter ist nur bei Erstanlage desselben möglich. Auch beim Katheterharn soll die erste Portion des Harns verworfen werden, da diese verunreinigt sein kann (14, 28). Suprapubischer Katheter: Mit dieser Methode ist es möglich, steril Harn zu entnehmen. Bei Harn, der durch einen suprapubischen Katheter gewonnen wurde, besteht die höchste Spezifität und Sensivität der Diagnose einer HWI. Es handelt sich jedoch um einen invasiven, schmerzhaften Eingriff, der nur in Ausnahmefällen durchgeführt wird (3, 14). Der gewonnene Harn darf bis zur Analyse höchstens eine Stunde bei Raumtemperatur und vier Stunden gekühlt gelagert werden. Die rasche Vermehrung der Bakterien in dem geeigneten Nährmedium Harn kann sonst bei der gewonnenen Probe zu einem falsch positiven Ergebnis führen (14). 10

22 Harnuntersuchung Der Harn kann auf verschiedene Arten untersucht werden. Teststreifen: Sie sind ein sehr beliebtes diagnostisches Mittel, da sie einfach anzuwenden sind, kein Labor benötigt wird und schnell ein Ergebnis liefern. Teststreifen messen den ph-wert, Nitrit, Leukozyten (die Leukozytenesterase), Erythrozyten und Proteine im Harn. Es handelt sich um eine orientierende Messung. Zur Feststellung der genauen Werte muss eine Untersuchung im Labor vorgenommen werden (3, 9, 14). Urinsediment: Bei dieser Untersuchung werden die Leukozyten und Erythrozyten, Bakterien, Kristalle und Harnzylinder im Sediment des Harns bestimmt. Harnzylinder sind längliche Strukturen aus festen Harnbestandteilen, die auf einen entzündlichen Prozess in den Nieren hindeuten. Die Untersuchung des Urinsediments erfolgt meist mittels Durchflusszytometrie (9, 30). Urinkultur: Bei jedem Verdacht auf eine HWI wird eine Urinkultur (Uricult) angelegt. Sie ist das diagnostisch wertvollste Mittel, um eine HWI und ihren Erreger zu identifizieren. Die Erreger können hierbei auf ihre Antibiotikaresistenzen getestet werden. Ergebnisse bringt der Uricult erst nach mindestens 24 Stunden. Eine Einleitung der Therapie erfolgt daher in der Regel schon vor Bekanntwerden des tatsächlichen Erregers. Der Harn für den Uricult sollte vor einer antibiotischen Therapie gewonnen werden, da sonst die Aussagekraft der Kultur deutlich verringert ist (9, 14) Interpretation Bei einer floriden Entzündung ist im Harn eine signifikant erhöhte Anzahl von Bakterien und Leukozyten vorzufinden. Eine Bakteriurie ist bei einer Monokultur ab einer Keimzahl von über kolonienbildenden Einheiten (CFU)/ml im Mittelstrahlharn pathologisch. Eine niedrigere Anzahl von Bakterien wird häufig durch eine kontaminierte Urinprobe oder durch einen fehlerhaften Transport verursacht. Bei suprapubischer Punktion ist jede Keimzahl pathologisch, da der Harn in der Blase unter physiologischen Umständen steril ist. Im Kindesalter sind die HWI meist durch Monokulturen bedingt. Mischkulturen treten vorwiegend bei Kindern mit Stomata oder Harndauerkathetern auf. Leukozyten im Harn weisen auf eine Abwehrreaktion gegen das eingedrungene Pathogen hin. (5, 31, 32). Je nach Art der Harngewinnung gelten unterschiedliche Leukozytenwerte als pathologisch: 11

23 Mittelstrahlharn: >50 Leukozyten/μl, Katheterharn: >50 Leukozyten/μl bei Mädchen und Knaben unter drei Jahren, >10 Leukozyten/μl bei Knaben über 3 Jahren, suprapubischer Kathter: >10 Leukozyten/μl (33). In dieser Studie wurde die Grenze bei 30/µl ohne Berücksichtigung der Art der Harngewinnung gesetzt, alle Werte über diesem Grenzwert wurden als pathologisch eingestuft Therapie Therapieprinzip Da es sich bei der HWI um eine akute Infektion handelt, ist eine rasche Therapie erforderlich. Eine Überdiagnostik von HWI ist zu vermeiden, da diese zu einer unnötigen antibiotischen Therapie und damit zur Resistenzbildung der Keime führt. Daher muss die Wahrscheinlichkeit der HWI gut eingeschätzt werden (14, 34). Die American Academy of Pediatrics (AAP) hat in ihren Guidelines von 2011 Faktoren, mit denen die Wahrscheinlichkeit einer HWI beurteilt werden kann, angegeben. Eine HWI ist bei Mädchen mit folgenden Kennzeichen wahrscheinlich: weiße Hautfarbe, jünger als 12 Monate, Temperatur von mindestens 39 C, Fieber seit mindestens zwei Tagen, keine Anzeichen einer anderen Infektion. Wenn nur einer dieser Faktoren auf die Patientin zutrifft, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine HWI hat unter einem Prozent. Bei zwei oder weniger Risikofaktoren ist die Wahrscheinlichkeit einer HWI 2%. Mit jedem zusätzlichen Risikofaktor erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der HWI (14). Bei Knaben besteht eine große Wahrscheinlichkeit, wenn sie folgende Kennzeichen aufweisen: die Hautfarbe ist nicht schwarz, mindestens 39 C Fieber seit über 24 Stunden, keine Zeichen einer anderen Infektion. Ein weiterer entscheidender Faktor zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit für HWI bei Knaben ist die Tatsache, ob eine Zirkumzision durchgeführt wurde oder nicht. Knaben mit Zirkumzision sind seltener von HWI betroffen als jene, bei denen der Eingriff nicht durchgeführt wurde (14). Um Komplikationen von HWI zu vermeiden muss sofort empirisch behandelt werden. Das bedeutet, dass die antibiotische Therapie eingeleitet wird, bevor der Erreger und die Resistenzen bekannt sind. Vor Beginn der antibiotischen Therapie sollte eine Harnprobe und bei hochfiebernden Säuglingen auch eine Blutprobe abgenommen werden. Die Blutprobe dient dem Anlegen von Blutkulturen zum Ausschluss einer Urosepsis (5). 12

24 1.2 Antibiotische Behandlung Resistenz Als Resistenz wird die Unempfindlichkeit eines Bakterienstamms gegen ein Antibiotikum bezeichnet. Dabei wird zwischen der natürlichen und der erworbenen Resistenz unterschieden. Am häufigsten sind antibiotische Resistenzen in Entwicklungsländern. Dort ist der Einsatz von Antibiotika in Human- und Veterinärmedizin sowie in der Agrikultur gesetzlich nicht klar geregelt und es kommt zu einer übermäßigen Anwendung antibiotischer Präparate. In westlichen Ländern gibt es strengere Vorschriften, doch auch hier zeichnet sich eine Zunahme der erworbenen Resistenzen ab (35) Natürliche Resistenz Als natürliche Resistenz wird eine Eigenschaft der Bakterienart bezeichnet, die von Natur gegeben und kennzeichnend für diese Spezies ist. Fehlt einer Bakterienart die Zielstruktur für das Antibiotikum, hat jenes bei diesen Bakterien keine Wirkung. Natürliche Resistenzen sind chromosomal kodiert und können zur Keimselektion beitragen. Wird mit einem Antibiotikum behandelt, gegen das eine natürliche Resistenz herrscht, kann der Bakterienstamm, der die natürliche Resistenz besitzt, ungestört wachsen, während alle anderen Bakterien abgetötet werden. Dieser Bakterienstamm wird somit selektioniert. Ein Beispiel dafür sind Enterokokken. Sie besitzen eine natürliche Resistenz gegen Cephalosporine, das bedeutet, sie werden unter Cephalosporintherapie selektioniert (36) Erworbene Resistenz Eine erworbene Resistenz betrifft einen sensiblen Wildtyp, der durch bestimmte Mechanismen Resistenzen entwickelt hat. Eine Grundeigenschaft der Bakterien ist ihre genetische Variabilität. Durch genetische Veränderungen können sie gegen die eingesetzten Antibiotika Resistenzen ausbilden. Ein wichtiger Faktor ist dafür der Selektionsdruck, der durch den Gebrauch der Antibiotika verursacht wird. Durch neue Mutationen entstehen resistente Bakterien, die in dem antibiotischen Umfeld überleben können (37). Die erworbene Resistenz kann in primäre und sekundäre Resistenz unterteilt werden. Als primäre Resistenz wird eine Resistenz bezeichnet, die bereits vor der antibiotischen Therapie vorhanden war. Eine sekundäre Resistenz ist eine Resistenzentwicklung erst nach der Therapie (36). 13

25 Multiresistente Keime Ein Keim wird als multiresistent oder multidrug-resistant bezeichnet, wenn er gegen mindestens drei Antibiotika-Klassen Resistenzen aufweist Intermediäre Resistenz Eine intermediäre Resistenz liegt dann vor, wenn der Bakterienstamm durch das Antibiotikum im Wachstum gehemmt wird, das Ansprechen der Antibiotikatherapie aber unklar ist (38) Resistenzmechanismen Die Mechanismen der bakteriellen Resistenzen sind bei der natürlichen und bei der erworbenen Resistenz gleich. Enzymatische Inaktivierung: Die häufigste Ursache für bakterielle Resistenzen ist die Bildung von Enzymen, die gegen die Antibiotika wirken. ß-Lactamasen spalten den ß- Lactamring durch Hydrolyse und inaktivieren damit ß-Lactam-Antibiotika. Aminoglycosidasen modifizieren Aminoglycoside (36). Veränderte Zielstruktur: Durch genetische Mutation, Modifikation oder Erwerb von Genen wird der Zielort für das Antibiotikum verändert und damit eine Resistenz erzeugt (37). Permeabilitätsmechanismen: Um ihre Wirkung entfalten zu können, müssen Antibiotika in das Bakterium eindringen. Durch die Veränderung der Permeabilität ist entweder die Aufnahme des Antibiotikums nicht möglich oder die Ausschleusung wird durch Membranpumpen gefördert. Insgesamt bleibt die Wirkstoffkonzentration in der Zelle zu niedrig um eine Wirkung zu erzielen. Ein Beispiel für diesen Mechanismus ist ein gesteigerter Efflux, der eine Resistenz gegen Tetrazykline bewirkt (36) Resistenzentstehung Bei Kindern hängt die Resistenzentstehung vom Alter, dem Kontakt zu Familienmitgliedern, die mit resistenten Bakterien kontaminiert sind, dem Aufenthalt in Kinderbetreuungseinrichtungen, früheren Krankenhausaufenthalten und früherer 14

26 Besiedelungen mit Keimen ab. Letzteres scheint von großer Bedeutung zu sein. Eine bakterielle Infektion und antibiotische Behandlung in den letzten 60 Tagen vor der HWI fördert die Entstehung von Resistenzen. Häufig sind Resistenzen bei rezidivierenden HWI oder nosokomial erworbenen Infektionen (5, 39) Pathogene des Harntrakts Escherichia coli Escherichia coli (E. coli) ist eine Bakterienspezies, die pathogene, fakultativ pathogene und apathogene Stämme umfasst. Pathogene und fakultativ pathogene Stämme besitzen eigene Virulenzfaktoren, apathogene Stämme sind Teil der physiologischen Darmflora des Menschen. Aufbau E. coli ist ein gramnegatives Bakterium und hat, wie alle gramnegativen Bakterien, eine dicke, mehrschichtige Hülle. Diese Hülle besteht aus einer Doppelmembran, die aus der inneren Membran, dem Periplasma und der äußeren Membran zusammengesetzt ist. Die äußere Membran ist aus Proteinen, Phospholipiden und Lipopolysacchariden aufgebaut. Beim Zerfall der Bakterien werden die Lipopolysaccharide als Endotoxine bezeichnet und sind toxisch. Gelangen sie ins Blut, sind sie unter anderem verantwortlich für den Fieberanstieg, die Entzündungsreaktion, den Komplementverbrauch und den hypotonen Schock. E.coli besitzt Geißeln, auch Flagellen genannt. Diese ermöglichen den Bakterien Bewegung. Als Schutz sezernieren viele E. coli-stämme Polysaccharide, die sich extrazellulär als Schleimkapsel an die Bakterien anlegen. Der Großteil der E. coli Stämme weist Fimbrien, auch Pili genannt, auf. Diese Fimbrien zeigen eine hohe Variabilität. Sie spielen eine wichtige Rolle für pathogene E. coli- Stämme, da durch die Pili die Adhäsion am Urothel oder Darmepithel ermöglicht wird. Dabei binden sie an Glykoproteine und Gykolipide. E. coli produziert und sezerniert verschiedene Stoffe, die wirtsschädigend (Hämolysin, Shiga-Toxine) oder schädlich für andere Bakterien (Bacteriocine) sind und Signalmoleküle, die der Kommunikation zwischen Bakterien dienen. Im periplasmatischen Raum der E. coli-bakterien befinden sich ß-Lactamasen. ß- Lactamasen sind von E. coli gebildete Resistenzfaktoren, die Penicilline und 15

27 Cephalosporine ausschalten und somit den Bakterien eine natürliche Resistenz gegen diese Antibiotika verleihen (9, 40, 41). E. coli als Krankheitserreger Die von E. coli verursachten Erkrankungen lassen sich in intestinale und extraintestinale Infektionen unterscheiden. Als intestinale Infektionen werden Entzündungen des Darms bezeichnet. Extraintestinale Infektionen entstehen durch eine Fehlbesiedelung mit E. coli außerhalb des Intestinums. Die HWI ist eine typische extraintestinale Schmierinfektion mit fakultativ pathogenen E. coli-stämmen. Auch die schwerwiegenden Komplikationen der HWI im Säuglingsalter, Urosepsis und Meningitis, werden häufig durch dieses Bakterium verursacht (9). Die erste HWI im Säuglingsalter wird meist durch E. coli ausgelöst, bei rezidivierenden HWI sind häufig Enterokokken, Klebsiellen, Pseudomonas, Proteus und Enterobacter die auslösenden Keime (siehe ; 2). Verschiedene E. coli-stämme produzieren und sezernieren unterschiedlich virulente Stoffe. Die Stämme, die untere HWI verursachen, sezernieren weniger aggressive Stoffe als jene, die obere HWI verursachen. Letztere beeinflussen die Adhäsion, Toxinproduktion, Kapselsynthese und Invasion (2). Antibiotische Resistenzen von E. coli Bei der Therapie von HWI, die durch E. coli ausgelöst wurden, ist zu beachten, dass dieser Keim oft Resistenzen aufweist. Grundsätzlich eignen sich zur antibiotischen Therapie Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol und Trimethoprim), Cephalosporine der zweiten und dritten Generation, Carbapeneme und Gyrasehemmer. Die Resistenz gegen Ampicillin ist weit verbreitet, daher ist dieses Antibiotikum bei E. coli-infektionen meist nicht wirksam. Die genaue Prozentzahl der gegen Ampicillin resistenten Bakterienstämme unterscheidet sich je nach Region und Studie, macht aber bis über 95% aus (4, 9, 35, 42). Auch gegen die Kombination Ampicillin mit Sulbactam, gegen Cotrimoxazol und gegen Cephalosporine gibt es oft Resistenzen. Sehr wenige Resistenzen gibt es hingegen bei Amikacin, Nitrofurantoin Piperacillin/Tazobactam, Chinolonen und Penemen. Obwohl diese Antibiotika eine sehr gute Wirksamkeit bei HWI aufweisen, sollen Chinolone und Peneme wegen ihrer Nebenwirkungen nicht zur empirischen Therapie, sondern nur in Ausnahmefällen verordnet werden (34, 35, 42). 16

28 Besonders gefährdet an HWI mit resistenten und multiresistenten E. coli-stämmen zu erkranken sind Säuglinge und Kleinkinder. Bei ihnen werden häufiger resistente E. coli- Bakterien gefunden als bei Kindern und Teenagern. Obwohl E. coli-hwi bei Mädchen öfter vorkommen als bei Knaben, fanden sich in Studien bei Knaben häufiger resistente und multiresistente E. coli-stämme (35) Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa ist ein gramnegatives Bakterium, ein Feuchtkeim, der sowohl aerob als auch anaerob existieren kann. Wie auch E. coli ist Pseudomonas aeruginosa ein opportunistischer Krankheitserreger. Er gilt als Erreger von nosokomialen, katheterassoziierten und komplizierten HWI. Viele Pseudomonas-Stämme besitzen ein ausgeprägtes Resistenzmuster oder gelten als multiresistent (9, 43). Aufbau Pseudomonas aeruginosa ist ein begeißeltes Stäbchenbakterium. Es besitzt Pili und Alginat an seiner Oberfläche. Die Pili unterstützen die Anhaftung an den Schleimhäuten und die Biofilmbildung. Das Alginat stellt einen Schutz vor Phagozytose dar. Außerdem besitzt Pseudomonas noch viele andere Virulenzfaktoren, die zur Pathogenität des sogenannten Problemkeims beitragen. Das Genom von Pseudomonas aeruginosa ist sehr groß. Dies hat zur Folge, dass das Bakterium anpassungsfähig und resistent gegen Umwelteinflüsse sowie gegen viele Antibiotika ist (9). HWI die durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden kommen am häufigsten bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien vor. Pseudomonas aeruginosa wird bei Knaben öfter beobachtet als bei Mädchen (44). Pseudomonas aeruginosa als Krankheitserreger Obwohl Pseudomonas aeruginosa kein typisches Uropathogen ist, ist es von großer Bedeutung, da es resistent gegen die First-line-Antibiotika ist. Die Therapie der unkomplizierten HWI spricht nicht bei einer Pseudomonas-Infektion an (43). Eine wichtige Voraussetzung für eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa ist ein geschwächtes Immunsystem des Wirtes. Auf geschädigten Schleimhautabschnitten, wie zum Beispiel bei Mukoviszidose in der Lunge oder bei vesikoureteralem Reflux im ableitenden Harnsystem, kann sich der Keim festsetzen und sich vermehren, ohne sofort 17

29 der körpereigenen Immunabwehr ausgesetzt zu sein. Ein wichtiger Abwehrmechanismus zur Eliminierung dieser Bakterien sind neutrophile Granulozyten. Eine Neutropenie stellt einen Risikofaktor für eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa dar (9). Ein bedeutender Risikofaktor ist eine antibiotische Therapie im vergangenen Monat. Durch diese können Bakterien selektioniert werden und das Auftreten einer Pseudomonas- Infektion wird wahrscheinlicher (45). Aufgrund seines großen Genoms besitzt Pseudomonas aeruginosa viele Primärresistenzen und ist in der Lage sekundäre Resistenzen während einer antibiotischen Therapie auszubilden. Cotrimoxazol und Cephalosporine der zweiten Generation, die zur antibiotischen Dauerprophylaxe von HWI verabreicht werden, wirken deshalb nicht ausreichend. Bei der Einnahme einer antibiotischen Dauerprophylaxe kann Pseudomonas aeruginosa selektioniert werden und es kann zur Infektion kommen. Kinder mit Nierenoder Harntraktpathologien mit antibiotischer Dauerprophylaxe, sind besonders gefährdet. Pseudomonas aeruginosa neigt zur Biofilmbildung, deshalb wird bei Erwachsenen ein Blasendauerkatheter als Risikofaktor für HWI beschrieben. Auch urologische Operationen stellen ein erhöhtes Risiko dar (43, 46 49). Da Resistenzen unter den Pseudomonas Stämmen weit verbreitet sind, ist eine Resistenztestung erforderlich. Auch die Entwicklung neuer Resistenzen unter Therapie kommt häufig vor. Kaum Resistenzen gibt es gegen die Antibiotika Amikacin und Tobramycin (9, 43, 48). Neben Pseudomonas aeruginosa gibt es noch andere Pseudomonas Arten, die auch Ursache von HWI sein können. Beispiele hierfür sind Pseudomonas fluorescens und Pseudomonas stutzeri (9) Andere Erreger Außer dem häufigsten Erreger E. coli und dem Problemkeim Pseudomonas aeruginosa gibt es noch weitere Erreger, die HWI bei Kindern verursachen können. Gramnegative Bakterien, die als uropathogen anzusehen sind, sind Klebsiella, Enterobacter und Proteus. Seltene gramnegative Erreger sind Citrobacter, Morganella, Serratia und in sehr seltenen Fällen auch Salmonellen. Auch einige grampositive Bakterien gelten gelegentlich als Auslöser von HWI, hier sind vor allem Enterokokken und Staphylokokken hervorzuheben. Nicht bakterielle HWI kommen nur in Ausnahmefällen vor. Die vorherrschenden Keime sind Pilze, vor allem Candida, und Viren, hauptsächlich Adenoviren (50). 18

30 1.2.3 Antibiotische Therapie der Harnwegsinfektion Wichtig bei der Therapie der akuten HWI ist die schnelle Diagnosestellung und sofortige empirische antibiotische Behandlung. Zur Auswahl eines adäquaten Antibiotikums müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden: Alter des Kindes, Symptome und Komplikationen, Lokalisation der Infektion und nach der Laboranalyse der Keim und die antibiotischen Resistenzen (2). Während früher die parenterale antibiotische Therapie bei fiebernden Kindern bevorzugt wurde, wird die orale antibiotische Therapie derzeit als ebenso effektiv wie die i.v. Antibiotikagabe angesehen. Nur Kinder, die schwer krank sind oder nicht in der Lage sind, die orale Medikation einzunehmen, sollen für 24 bis 48 Stunden parenteral Antibiotika verabreicht bekommen. Danach, wenn sich ihr Zustand gebessert hat, folgt die Umstellung auf die orale Medikation. Neugeborene unter drei Monaten sind immer mit einer intravenösen Antibiotikatherapie zu behandeln. Ein weiterer Punkt, bei dem die Umstellung auf parenterale Medikamente erfolgen kann, ist eine fehlende Compliance bei der oralen Therapie. Die Therapiedauer beträgt meist 7 bis 14 Tage und ist unbedingt einzuhalten (2, 3, 13, 14, 51). Orale Antibiotika: Üblicherweise erfolgt eine Monotherapie mit einem Cephalosporin, Amoxicillin/Clavulansäure oder Cotrimoxazol (2). Parenterale Antibiotika: Zur Therapie von HWI stehen folgende parenterale Antibiotika zur Verfügung: Amoxicillin/Clavulansäure, Ceftriaxon, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefuroxim, Gentamicin, Tobramycin und Piperacillin (2). First-line-Therapie an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz: Eine unkomplizierte HWI wird bei Kindern mit und ohne Nieren- oder Harntraktpathologien mit Cephalosporinen der zweiten Generation (hauptsächlich Cefaclor) oder Amoxicillin/Clavulansäure per os behandelt. Als parenterale Medikation wird Cefuroxim oder Amoxicillin/Clavulansäure verwendet. Kinder, die unter antibiotischer Dauerprophylaxe an einem HWI erkranken, werden mit Carbapenemen therapiert. Es wird in jedem Fall eine Bakterienkultur angelegt und eine Resistenztestung durchgeführt. Danach erfolgt wenn nötig eine Modifikation der antibiotischen Therapie. 19

31 Antibiotikagruppen Cephalosporine: Cephalosporine werden in die erste bis fünfte Generation unterschieden. Das Wirkungsspektrum verschiebt sich vom grampositiven Bereich bei der ersten Generation in den gramnegativen Bereich bei den höheren Generationen. Die zweite und dritte Generation wirken bereits gut im gramnegativen Bereich und werden daher zur Therapie der HWI angewendet. Durch die ß-Lactamasen haben E. coli-stämme eine natürliche Resistenz gegen Cephalosporine der ersten Generation. Die meisten Resistenzen werden gegen Cephalosporine der ersten Generation gefunden, gegen Cephalosporine höherer Generationen sind es weniger (2, 5, 44, 52). Aminopenicilline: Die Aminopenicilline Amoxicillin und Ampicillin sind Monosubstanzen zur Initialbehandlung. Da die erworbenen Resistenzen von E. coli gegen diese Antibiotika aber sehr verbreitet sind, werden diese heutzutage kaum mehr verwendet. Gegen die Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure, einem ß-Lactamase-Inhibitor, gibt es weniger erworbene Resistenzen. Amoxicillin ist die Therapie der Wahl bei HWI mit Enterokokken. Eine natürliche Resistenz besteht bei Ampicillin gegen Pseudomonas, Klebsiellen, Proteus und Enterobacter (2, 5, 44, 53, 54). Cotrimoxazol: Trimethoprim in Kombination mit Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) zählt ebenfalls zu den Antibiotika erster Wahl beim unkomplizierten HWI. Es zeichnet sich jedoch eine erhöhte Resistenzentwicklung ab. Sulfamethoxazol ist ein Sulfonamid und Trimethoprim stammt aus der Gruppe der Diaminopyrimidine. Die beiden antibiotischen Wirkstoffe werden als Kombinationspräparat verabreicht. Dadurch wird das Wirkspektrum breiter und die Resistenzbildung verzögert (5, 53). Die rezidivierenden HWI werden häufig durch E. coli verursacht, die bereits Resistenzen gegen Trimethoprim oder die Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol ausgebildet haben. Die Resistenzrate liegt bei etwa 20% und hat eine steigende Tendenz (5, 39, 44). Aminoglykoside: Aminoglykoside (z.b. Tobramycin, Neomycin, Amikacin, Gentamycin) in Kombination mit ß-Lactam-Antibiotika eignen sich zur Therapie bei Urosepsis und Pyelonephritis durch Pseudomonas aeruginosa. Aminoglykoside wirken nicht bei Enterokokken, das wird jedoch mit den ß-Lactam-Antibiotika ausgeglichen. 20

32 Aminoglykoside werden bei Kindern, speziell Knaben, mit Nieren- oder Harntraktpathologien eingesetzt (5, 44). Chinolone: Chinolone (z.b. Norfloxacin, Ciprofloxacin) sind sehr breite Antibiotika, die auf nahezu alle gramnegativen uropathogene Bakterien wirken. Im Kindesalter werden Chinolone nur in Sonderfällen, zum Beispiel bei Pseudomonas-Infektionen, verordnet, da sie die Wachstumsknorpel schädigen können. Ciprofloxacin, ein orales Breitbandantibiotikum, ist ein Vertreter dieser Gruppe, der im gramnegativen Bereich wirkt und als Rescuetherapie bei multiresistenten Keimen verwendet wird (5, 53). Nitrofurantoin: Nitrofurantoin wird oral eingenommen und rasch über die Nieren eliminiert. Dadurch bleibt die systemische Konzentration gering und die Wirkung beschränkt sich auf den Harntrakt. Es wird sowohl zur Prophylaxe von rezidivierenden HWI als auch als Rescuetherapie bei multiresistenten Keimen eingesetzt (55). Da die initiale antibiotische Therapie empirisch ist, wird nicht immer mit dem geeigneten Antibiotikum therapiert, was die Resistenzbildung zusätzlich fördert. Im Gegensatz dazu kann die Wahl des passenden Antibiotikums die Resistenzentstehung vermindern. Um empirisch gut zu behandeln, muss nicht nur der wahrscheinlichste Keim in Betracht gezogen werden, sondern auch seine antibiotischen Resistenzen. Auch das Alter des Patienten/der Patientin, eventuelle Nieren- oder Harntraktpathologien und der Schweregrad der HWI muss für eine suffiziente Behandlung berücksichtigt werden. Die Ausbildung von Resistenzen hat eine steigende Tendenz. Eine falsche empirische Therapie führt zu einer Heilungsverzögerung, zu einer Progression der Infektion, zu einer höheren Resistenzentwicklung, zu einer Ausbildung von bleibenden Nierenschädigungen und nicht zuletzt auch zu höheren Kosten für das Gesundheitssystem. Eine sofortige Therapie mit einem geeigneten Antibiotikum ist daher anzustreben (39, 44). Die NICE-Guidelines von 2007 sehen zur Therapie von unteren HWI/Zystitis bei Kindern, die älter als drei Monate sind, folgende Maßnahmen vor (3): Eine antibiotische Therapie soll mit Trimethoprim, Nitrofurantoin, Cephalosporin oder Amoxicillin für drei Tage eingeleitet werden. Wenn nach 24 bis 48 Stunden keine klinische Besserung eintritt, soll eine erneute Untersuchung erfolgen und die Diagnose und Therapie überdacht werden. Falls 21

33 noch keine Urinprobe abgenommen wurde, soll das spätestens dann nachgeholt und eine Urinkultur angelegt werden. Bei oberen HWI/Pyelonephritis werden folgende Maßnahmen empfohlen: Die HWI soll mit einem oralen Antibiotikum mit einer niedrigen Resistenzrate wie Cephalosporin oder Amoxicillin/Clavulansäure für sieben bis zehn Tage therapiert werden. Wenn orale Antibiotika nicht eingesetzt werden können, soll eine intravenöse Therapie mit Ceftriaxon oder Cefotaxim für zwei bis vier Tage erfolgen, danach soll für zehn Tage eine orale antibiotische Therapie verabreicht werden Prophylaxe Allgemeine Maßnahmen Um ein Wiederauftreten der HWI zu verhindern, empfehlen die NICE-Guidelines Obstipation bei Kindern zu therapieren, da diese eine erneute Infektion oder ein Wiederauftreten begünstigen kann (3). Antibiotische Prophylaxe Niedrig dosierte Antibiotika werden mit der Intention, HWI und Nierenparenchymschäden zu verhindern, prophylaktisch gegeben. Die britischen NICE Guidelines von 2007 empfehlen eine Prophylaxe bei rezidivierenden HWI im Kindesalter. Sie raten von einer antibiotischen Prophylaxe nach der ersten HWI und bei asymptomatischer Bakteriurie bei Kindern ab (3). Auch die amerikanischen AAP Guidelines von 2011 raten von einer Prophylaxe nach der ersten HWI bei Kindern zwischen dem 2. und dem 24. Lebensmonat ab (14). Die EbM Guidelines (Evidence based Medicine Guidelines) von 2013 für Österreich empfehlen eine antibiotische Prophylaxe bei Kindern mit rezidivierenden HWI und im Ultraschall nachgewiesenen Nieren- oder Harntraktpathologien. Zur Vorbeugung von HWI werden hauptsächlich niedrig dosierte Cephalosporine, Cotrimoxazol (Trimethoprim 1-2mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag und Sulfamethoxazol 5-10mg/kg KG/Tag, einmal täglich) und Nitrofurantoin (1-2mg/kg KG/Tag, einmal täglich) verwendet. Weiters stehen Nalidixinsäure und Gyrasehemmer wie Ciprofloxacin als Prophylaxe zur Verfügung (54, 56 59). 22

34 Die EbM Guidelines von 2013 empfehlen Nitrofurantoin (1-2mg/kg KG/Tag) als antibiotische Dauerprophylaxe (54). An der Universitätsklinik für Kinder und Jugendheilkunde wird Cefaclor, ein Cephalosporin der zweiten Generation, als antibiotische Dauerprophylaxe (15mg/kg Körpergewicht in zwei Einzeldosen) verschrieben. Craig et al. zeigten, dass die Langzeiteinnahme von niedrig dosiertem Cotrimoxazol die Anzahl der rezidivierenden HWI leicht senkt. Während der Zeit, in der die Dauerprophylaxe eingenommen wird, ändern sich aber die antibiotischen Resistenzen der Bakterien und das Risiko für HWI durch Bakterien, die gegen die Dauerprophylaxe resistent sind, steigt (58). Die Langzeiteinnahme von Antibiotika hat sowohl für die PatientInnen als auch für die Gesellschaft einige Nachteile. Ein wichtiger Punkt ist die Entwicklung von resistenten gramnegativen Keimen, die bei oraler Einnahme des Antibiotikums im Gastrointestinaltrakt selektioniert werden (2). Kinder, die eine antibiotische Dauerprophylaxe einnehmen, haben während der Dauerprophylaxe häufiger HWI, die durch non-e. coli-bakterien verursacht werden, als vorher (20, 56, 60). Verschiedene Studien zeigen jedoch widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Resistenzentwicklung bei antibiotischer Dauerprophylaxe (20, 56, 60, 61). Cheng et al. beschreiben mehr Durchbruchsinfektionen mit Extended-Spectrum Beta- Lactamase (ESBL)-produzierenden Keimen unter Prophylaxe mit niedrig dosierten Cephalosporinen als unter Prophylaxe mit Cotrimoxazol. Kinder, die die Prophylaxe ändern, das heißt Kinder, die verschiedene Präparate als Prophylaxe einnehmen, sind besonders gefährdet Resistenzen zu bilden (56). Pennesi et al. zeigen in ihrer Studie, dass eine antibiotische Dauerprophylaxe bei Kindern unter 30 Monaten mit VUR und einer einmaligen Episode von Pyelonephritis weder das Auftreten von HWI noch die Schädigung der Nieren verhindern kann. Wichtiger für die Prognose scheint bei diesen Kindern die Ausprägung des Refluxes zu sein (59). Roussey- Kesler et al. zeigten, dass bei einem VUR Grad I-II die Prophylaxe keine signifikante Verringerung des Wiederauftretens von HWI bewirkt. Erst ab VUR Grad III profitieren Knaben von einer antibiotischen Prophylaxe (62). Unabhängig davon, ob das Kind Nieren- oder Harntraktpathologien aufweist oder eine antibiotische Dauerprophylaxe einnimmt, ist es wichtig rezidivierende HWI frühzeitig zu diagnostizieren und zu therapieren um Schäden zu vermeiden (2, 3). 23

35 1.2.5 Symptomatische Therapie Während der HWI ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr notwendig und dem Kind soll es möglich sein, regelmäßig Harn zu lassen. Harnverhalt fördert das Ausbreiten der HWI. Wenn ein Kind unter Fieber oder Schmerzen leidet kann eine antipyretische/analgetische Therapie mit Ibuprofen oder Paracetamol eingeleitet werden. Zeigt das Kind kein Fieber und keine Schmerzen mehr, soll die Antipyrese/Analgesie abgesetzt werden (3, 25). 24

36 2 Material und Methoden 2.1 Retrospektive Analyse Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse von PatientInnendaten. Da es sich um persönliche Daten handelt, war eine Zustimmung der Ethikkommission notwendig (Ethikkommisionsvotum Nummer ex 12/13 am ). Die analysierten Daten stammen von PatientInnen, bei denen zwischen 1. Oktober 2007 und 30. September 2012 an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde eine HWI diagnostiziert wurde. Zusätzlich zu der retrospektiven Analyse wurde auch eine Literaturrecherche zur aktuellen Datenlage durchgeführt. Gewonnene Erkenntnisse wurden bereits in der Einleitung angeführt. 2.2 PatientInnen Bei den PatientInnen handelt es sich um Kinder und Jugendliche aus dem stationären Bereich, sowie um Kinder und Jugendliche, die in die allgemeine oder die nephrologische Ambulanz der Kinderklinik kamen. Insgesamt wurden Datensätze von verschiedenen PatientInnen analysiert. Jeder PatientInnenbesuch wurde als eigener Patient/eigene Patientin gehandhabt. Doppelte Besuche wurden gekennzeichnet, in der Auswertung nicht aussortiert und wie ein eigener Patient/eigene Patientin gehandhabt, das heißt, pro PatientIn waren mehrere Datensätze möglich. Einschlusskriterien für die PatientInnen waren: Er/Sie war zwischen 0 und 18 Jahren alt. Er/Sie hatte eine HWI, die klinisch diagnostiziert wurde und in der Harnanalyse durch das Vorhandensein von über CFU/ml gesichert wurde (14). In der Harnanalyse fand sich eine bakterielle Monokultur (63). Ausschlusskriterien waren: In der Harnanalyse fanden sich weniger als CFU/ml. Bei der angelegten Bakterienkultur zeigte sich eine Mischkultur. Die PatientInnen wiesen eine asymptomatische Bakteriurie auf. 25

37 2.3 Erhobene Parameter Harn Zur Verifizierung der HWI wurde bei den Kindern eine Urinkultur angelegt. Die Kultur diente der Identifizierung des Erregers, der semiquantitativen Keimzahlbestimmung und der Erstellung eines Antibiogramms. Als Untersuchungsmaterial wurde Mittelstrahlharn, Katheterharn oder bei kleinen Kindern Harn aus dem Harnsäckchen verwendet. Der Harn wurde in einem sterilen Behälter gesammelt. Ein agarbeschichteter Objektträger wurde in den Harn getaucht, danach in den zugehörigen Plastikbecher gegeben, der Becher verschlossen und bei 37 C für 24 Stunden bebrütet. Danach konnte anhand der Dichte der gewachsenen Kulturen die Keimzahl abgelesen werden (28). Im Labor wurden der Erreger und die Resistenzen gegen folgende Antibiotika bestimmt: Ampicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Mezlocillin, Metronidazol, Cefamandol, Cefotaxim, Cefepim, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Fosfomycin, Trimethoprim, Cotrimoxazol und Norfloxacin. Bei Pseudomonas-Kultur wurden außerdem noch die Resistenzen auf Piperacillin, Ceftazidim, Meropenem, Netromycin, Tobramycin und Ciprofloxacin getestet. Eine Portion Harn wurde zur weitern Analyse in das Labor des LKH Graz gesendet. Dort erfolgte die genaue Untersuchung des Harns mit dem halbautomatischen Untersuchungssystem AUTION ELEVEN der Firma Menarini. Untersucht wurden: spezifisches Gewicht, ph-wert, Osmolarität, Proteine, Hämoglobin, Nitrit und Glukose. Weiters wurde das Harnsediment mikroskopisch untersucht und bestimmt, wie viele Erythrozyten, Leukozyten, Bakterien und Harnzylinder sich im Harn befanden PatientInnendaten Die Datengewinnung erfolgte aus dem Dokumentationssystem Medocs der steiermärkischen Krankenanstaltengesellschaft (KAGes). Durch Einsicht der Krankengeschichten, Arztbriefe und Laboruntersuchungen, die im System eingespielt waren, wurden die benötigten Daten erhoben, analysiert und verglichen. In den Krankengeschichten und Arztbriefen wurde nach nephrologischen Vorerkrankungen der PatientInnen gesucht. Aufgrund dieser wurden die Kinder in zwei verschiedene Gruppen eingeteilt: Die erste Gruppe (Gruppe A) bestand aus PatientInnen ohne Nieren- oder Harntraktpathologien. 26

38 In der zweiten Gruppe (Gruppe B) waren PatientInnen mit Nieren- oder Harntraktpathologien. In diese Gruppe wurden PatientInnen mit Ureterabgangsstenose, VUR, obstruktivem Megaureter, Ureterocele, Urethralklappe, Urolithiasis und Nierentransplantation eingeschlossen. Eine weitere Einteilung der Kinder erfolgte in Prophylaxegruppen. Alle PatientInnen, die eine antibiotische Dauerprophylaxe einnahmen wurden eingeschlossen: In der Prophylaxegruppe A waren PatientInnen ohne Nieren- oder Harntraktpathologien, die dennoch eine antibiotische Dauerprophylaxe erhielten. Der Prophylaxegruppe B wurden jene PatientInnen zugeteilt, die aufgrund ihrer Nieren- oder Harntraktpathologien eine antibiotische Dauerprophylaxe einnahmen Klinische Parameter Körpertemperatur: Aurikulär oder rektal gemessen sind Temperaturen unter 38.5 C subfebril, 38.5 C oder höhere Werte werden als febril bezeichnet. Bei Säuglingen unter drei Monaten gelten Temperaturen über 38 C als sehr hohes Fieber mit sofortigem Therapiebedarf, bei Säuglingen zwischen drei und fünf Monaten sind es über 39 C (25). Bei dieser Studie wurde die Grenze unabhängig des Alters auf 38.5 C gesetzt. Ab einer Temperatur von 38.5 C wurde die Infektion als febrile HWI bezeichnet, bei einer Temperatur von unter 38.5 C als afebrile HWI. Leukozyten im Blut: Die Anzahl der Leukozyten im Blut ist altersabhängig. Bei Neugeborenen sind die Werte am höchsten, danach gelten niedrigere Referenzwerte (64). Neugeborene: /μl 6 Monate-6 Jahre: /μl 6-12 Jahre: /μl Jahre: /μl C-reaktives Protein im Serum: Referenzwert: 0.64 mg/l (0.064 mg/dl) Werte über 6 mg/l oder 0.6 mg/dl sind bei Kindern als pathologisch anzusehen, bei Erwachsenen gelten Werte über 10 mg/l oder 1 mg/dl als pathologisch (5). 27

39 2.3.4 Statistische Auswertung Die benötigten Daten wurden aus dem Medocs erhoben und in eine Excel Tabelle eingefügt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS 21 für Mac, System zur statistischen und graphischen Datenverarbeitung. Es wurde deskriptive Statistik angewendet. Die Beschreibung nicht normalverteilter Variablen erfolgte durch Median und Spannweite (range). Normalverteilte Variablen wurden durch Mittelwert und Standardabweichung beschrieben. Zur Berechnung der statistischen Signifikanz wurde bei metrischen Daten der T-Test für unabhängige Stichproben und bei nominalen Daten der Chi-Quadrat-Test angewendet. Bei kleinen Stichproben kam der exakte Test nach Fisher zur Anwendung. Das Signifikanzniveau wurde auf 5% gesetzt. Bei einem p-wert, der kleiner oder gleich 0.05 war, wurde von statistischer Signifikanz ausgegangen, war der p-wert kleiner oder gleich bestand ein stark signifikanter Zusammenhang. Das Konfidenzniveau wurde auf 95% gesetzt. 28

40 3 Ergebnisse Resultate Für die Studie wurden 1387 PatientInnendaten ausgewertet. Die PatientInnen wurden zwischen 1. Oktober 2007 und 30. September 2012 an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde aufgrund einer HWI behandelt. 3.1 Geschlechtsverteilung Von den HWI kamen (86.8%) beim weiblichen, 183 (13.2%) beim männlichen Geschlecht vor (Abbildung 1). Abbildung 1: Prozentuelle Aufteilung der HWI nach Geschlecht. 29

41 3.2 Alter Da in die Studie Kinder und Jugendliche zwischen 0 und 18 Jahren eingeschlossen wurden, gab es eine relativ heterogene Altersverteilung. Der Median der Altersverteilung lag bei 7 Jahren. Die Spannweite betrug 18 Jahre (0 bis 18 Jahre). Bei den Mädchen betrug der Median 8 Jahre, range Bei den Knaben lag der Median bei 3 Jahren, range 0-17 (Abbildung 2). Abbildung 2: Altersverteilung der Kinder mit HWI nach Geschlecht. 3.3 Diagnostik Eingeschlossen wurden PatientInnen, die wegen einer HWI an die Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz kamen. Die Untersuchung und Diagnosestellung erfolgte in der nephrologischen Ambulanz und in der allgemeinen Ambulanz durch einen Kinderarzt/eine Kinderärztin. 759 Kinder (54.7%) kamen in die allgemeine Ambulanz und 145 Kinder (10.5%) in die nephrologische Ambulanz. 483 Kinder (34.8%) kamen aus keiner der beiden Ambulanzen, da sie stationär waren oder in der kinderchirurgischen Ambulanz untersucht wurden (Abbildung 3). 30

42 Abbildung 3: Prozentuelle Aufteilung der Ambulanzen, an denen die Kinder mit HWI untersucht wurden Harnanalyse Die Harnsammlung erfolgte in 928 Fällen (66.9%) mittels Mittelstrahlharn oder Harnsäckchen, in 161 Fällen (11.6%) kam ein Harnkatheter zum Einsatz. In 298 Fällen (21.5%) konnte nicht nachvollzogen werden, wie der Harn gesammelt wurde. Die Anzahl der Leukozyten im Harn war normalverteilt. Der Mittelwert betrug 749 Leukozyten/ l 2 690; KI: Bei Kindern mit ohne Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert 851 Leukozyten/ l 3 095; KI: Bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert 493 Leukozyten/ l 1.189; KI: Es bestand ein signifikanter Unterschied der Mittelwerte beider Gruppen (p=0.004) Blutanalyse Leukozyten Zur weiteren Diagnostik erfolgte eine Untersuchung der Entzündungswerte im Blut. Die Leukozyten im Blut wurden bei 922 Kindern (66.5%) untersucht. Die Anzahl der Leukozyten im Blut war normalverteilt. Der Mittelwert betrug Leukozyten/μl 4 937; KI:

43 Bei Kindern ohne Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert Leukozyten/μl 4 952; KI: Bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert Leukozyten/μl 4 392; KI: Es bestand ein signifikanter Unterschied der Mittelwerte beider Gruppen (p<0.001). C-reaktives Protein Bei 918 Kindern (66.2%) wurde die Höhe des C-reaktiven Proteins untersucht. Das CRP war normalverteil. Der Mittelwert betrug 25 mg/l 45.4; KI: Bei Kindern ohne Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert 28.4 mg/l 43.6; KI: Bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert 16.8 mg/l 48.9; KI: Es bestand ein signifikanter Unterschied der Mittelwerte beider Gruppen (p<0.001). Körpertemperatur Bei 733 Kindern (52.8%) wurde die Körpertemperatur gemessen. Die Körpertemperatur war normalverteilt. Der Mittelwert betrug 37.1 C 0.9; KI: Bei Kindern ohne Nieren- oder Harntraktpathologien betrug der Mittelwert 37.1 C 0.9; KI: Bei Kindern mit Nieren- oder Harntraktfehlbildungen betrug der Mittelwert 37.3 C 1; KI: Es bestand kein signifikanter Unterschied der Mittelwerte beider Gruppen (p=0.072). 3.4 Risikogruppen Die PatientInnen wurden in zwei Gruppen nach ihrer nephrologischen Krankengeschichte eingeteilt. 915 PatientInnen (66%) hatten keine Nieren- oder Harntraktpathologien, bei 398 PatientInnenen (28.7%) lagen Nieren- oder Harntraktpathologien vor. 74 Patienten (5.3%) konnten aufgrund von fehlenden Daten keiner Gruppe zugeordnet werden. Die Kinder ohne Nieren- oder Harntraktpathologien wurden auch als Gruppe A bezeichnet, jene mit Nieren- oder Harntraktpathologien als Gruppe B (Abbildung 4). In der Gruppe ohne Nieren- oder Harntraktpathologien waren 831 Mädchen (90.8%) und 84 Knaben (9.2%). In der Gruppe mit Nieren- oder Harntraktpathologien waren 307 Mädchen (77.1%) und 91 Knaben (22.9%). Insgesamt hatten 49.7% der Knaben und 25.5% der Mädchen eine Nieren- oder Harntraktpathologie. Knaben hatten signifikant häufiger eine Nieren- oder Harntraktpathologie als Mädchen (p<0.001). 32

44 Abbildung 4: Anzahl der Kinder mit HWI mit und ohne Nieren- oder Harntraktpathologien. 3.5 Bakterielle Erreger Der häufigste Erreger der HWI war E. coli. Dieser wurde bei Kindern (76.4%) gefunden. Bei 77 Kindern (5.5%) wurde Pseudomonas isoliert, bei 70 Kindern (5%) Proteus, bei 48 Kindern (3.5%) Enterokokken und bei 35 Kindern (2.5%) Klebsiella. Bei 98 Kindern (7.1%) bestand jeweils eine Monokultur mit anderen Keimen (Abbildung 5). Abbildung 5: Prozentuelle Verteilung der Erreger bei HWI im Kindesalter. 33

45 Abbildung 6: Prozentuelle Verteilung der Erreger der HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe A, links, bzw. Gruppe B, rechts). Sowohl in Gruppe A als auch in Gruppe B war E. coli der häufigste auslösende Keim. Alle isolierten Bakterien außer E. coli wurden als non-e. coli-bakterien zusammengefasst. In Gruppe A ist der Anteil an E. coli-hwi größer als in Gruppe B (82% vs. 62.1%) und der Anteil an non-e. coli-hwi kleiner als in Gruppe B (18% vs. 37.9%, Abbildung 6, Tabelle 1). Tabelle 1: Erreger der HWI im Kindesalter von Kindern ohne bzw. mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe A bzw. Gruppe B). Keim Gruppe A (n/%) Gruppe B (n/%) p-wert E. coli 750/82 247/62.1 <0.001 Proteus 53/5.8 13/ Pseudomonas 15/1.6 60/15.1 <0.001 Klebsiella 16/1.7 19/ Enterokokken 22/2.4 25/6.3 <0.001 Andere 59/6.4 34/ Non-E. coli gesamt 165/18 151/37.9 < Antibiotische Resistenzen Ampicillin Die Resistenzen auf Ampicillin wurden bei allen Kindern getestet. Bei 582 Kindern (42%) wurden Erreger mit Resistenzen gegen dieses Antibiotikum gefunden, bei 9 Kindern (0.6%) Erreger mit intermediärer Resistenz und bei 796 Kindern (57.4%) waren die Erreger sensibel gegenüber Ampicillin. In Gruppe B gab es signifikant mehr Resistenzen als in Gruppe A (p<0.001, Tabelle 2). Tabelle 2: Bakteriologische Resistenzen gegen Ampicillin bei HWI im Kindesalter von PatientInnen ohne (Gruppe A) und mit Nieren- oder Harntraktpathologien (Gruppe B). Gruppe resistent (n/%) sensibel (n/%) intermediär (n/%) 34