Analyse von Ereignisdaten Univ.-Prof. DI Dr. Andrea Berghold Institut für Med. Informatik, Statistik und Dokumentation

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1 Analyse von Ereignisdaten Univ.-Prof. DI Dr. Andrea Berghold Institut für Med. Informatik, Statistik und Dokumentation

2 Analyse von Ereigniszeiten Lebensdauer = Zeit zwischen einem Startpunkt (Anfangsdatum) und einem aufgetretenen Ereignis (Enddatum) Startpunkte Diagnose einer Krankheit Beginn einer Behandlung Operation Randomisierung Endpunkte Tod Rezidiv Funktionsende eines Organs Erfolg einer Behandlung

3 Zielvariablen/Endpunkte Gesamtüberleben - overall survival (OS) Berechnet vom Startzeitpunkt der Studie bis zum Tod (unabhängig von der Ursache). Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch leben, werden zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung / Kontaktaufnahme zensiert.

4 Zielvariablen/Endpunkte progressionsfreies Überleben - progression-free survival (PFS) Berechnet vom Startzeitpunkt einer Studie bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache). Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch leben und keine Progression erfahren haben, werden zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zensiert. Das sind alle Patienten, die noch gesund sind, mit stabiler Krankheit und lost to follow-up.

5 Zensierte Daten # # # 0 ende 1/1990 1/1991 xxxx 1/1992 Studienende Kalendarische Zeit der Untersuchung

6 Zensierte Daten # # l l xxxx Individuelle Beobachtungszeit nach Aufnahme in die Studie (Monate) w w # w # Ereignis eingetreten w abgebrochene Beobachtungen (withdrawn alive) l verlorene Fälle (lost cases)

7 Methoden für die Überlebensanalyse Murashima N, et al. J Gastroenterol 2001; 36:

8 Überlebenszeiten Beispiel: Patientinnen mit Ovarialkarzinom Progressionsfreie Überlebenszeiten (in Monaten), Studiendauer 4 Jahre Standardtherapie A: n=10 Neue Therapie B: n=12 *: zensierte Beobachtungen Gruppe A: 3, 3, 6, 6*, 9, 13, 16*, 21, 29*, 35* Gruppe B: 4, 7, 12*, 16, 26*, 29*, 31*, 31*, 32*, 35, 39*, 42*

9 Tabelle der Daten Gruppe Monat Ereignis A 3 1 A 3 1 A 6 1 A 6 0 A 9 1 A 13 1 A 16 0 A 21 1 A 29 0 A 35 0 B 4 1 B 7 1 B 12 0 B 16 1 B 26 0 B 29 0 B 31 0 B 31 0 B 32 0 B 35 1 B 39 0 B 42 0 Ereignis: 1 Progression 0 zensiert

10 Kaplan-Meier Methode Zerlegung der Beobachtungszeit in möglichst kleine Zeitintervalle, z.b. in die Zeiteinheit, in der man die Verläufe notiert. Berechnung der relativen Häufigkeit p(i)=(r(i)-d(i))/r(i), mit der die r(i) Patientinnen, die bis zum Beginn des i-ten Intervalls progressionfrei waren, auch dieses Intervall ohne Progression überlebt haben, für jedes Zeitintervall i. Die Rate derer, die nach T Zeitintervallen noch ereignisfrei sind, die kumulierte Überlebensrate S(T), wird dann nach der Kaplan-Meier- Methode (product-limit method) als Produkt der p(i) über alle Intervalle geschätzt. ( T ) = p( 1) p( 2) p( 3 )... p( T ) p( T ) S 1

11 Überlebensrate Im Beispiel: Gruppe A Alle 10 Patientinnen sind in den ersten 2 Monaten nach Therapiebeginn progressionsfrei Überlebensrate = 100 % Drittes Monat: 2 Patientinnen haben eine Progression; die übrigen 8 überleben dieses Monat ohne Progression, daher: S () 3 = p() 1 p( 2) p( 3) = ( 10 10) ( 10 10) ( 8 10) = 0, 8 Viertes und fünftes Monat: Keine Progression, die Überlebensrate bleibt konstant bei 80 %. Sechstes Monat: Eine Patientin erleidet eine Progression und eine Patientin ist ausgeschieden. S ( 6 ) = S(5) ( 7 8) = 0,8 0,875 = 0, 7

12 Beispiel Monat Progression d Fallzahl unter Risiko r i Intervall- Überlebensrate p i 0,90 0,89 0,88 1,00 0,83 0,80 1,00 0,67 1,00 1,00 (Kumulierte) Überlebensrate S i 0,90 0,80 0,70 0,58 0,47 0,31 Standardfehler se(s i ) 0,09 0,12 0,14 0,15 0,15 0,15

13 Überlebenskurven Gruppe B Gruppe A Monate Kumulatives Überleben

14 Kaplan-Meier Plot Ellis RJ, Deutsch R, Heaton RK, et al. Neurocognitive impairment is an independent risk factor for death in HIV infection. Archives of Neurology 1997; 54:

15 Standardfehler der kumulierten Überlebensrate S(T) Da die Anzahl der unter Risiko stehenden Patientinnen nach und nach abnimmt, wird der Standardfehler für die Überlebensraten mit der Zeit größer, d.h. die Schätzungen der Überlebensraten verlieren zunehmend an Präzision.

16 Logrank Test Standardverfahren um mögliche Unterschiede zwischen den Überlebenskurven von 2 (oder mehreren) Patientengruppen zu prüfen Vergleich des gesamten Kurvenverlaufs Beispiel: Gibt es Unterschiede im Verlauf der Gruppen A und B Ergebnis des Logrank Test: X 2 =2,38 Dieser Wert ist kleiner als das 95% Quantil der χ 2- Verteilung mit einem Freiheitsgrad. Die Nullhypothese kann nicht verworfen werden.

17 Kapp K, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2002; 54:58-66.

18 Cox-Modell Multivariate Modelle für Überlebenskurven: das Cox-Modell (1972); simultane Betrachtung des Einflusses mehrerer Faktoren auf ein Zielereignis (Tod, Rezidiv, Erfolg), das im Zeitverlauf eintreten kann. Auch proportional hazard model genannt: es wird angenommen, dass sich die Risiken für das Auftreten eines Ereignisses in den verschiedenen Gruppen proportional (konstantes Verhältnis) über die Follow-up Periode zueinander verhalten

19 Kapp K, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2002; 54:58-66.