8. Übung Umgang mit zensierten Daten

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1 Querschnittsbereich 1: Epidemiologie, Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik - Übungsmaterial - Erstellt von Mitarbeitern des IMISE und des ZKS Leipzig 8. Übung Umgang mit zensierten Daten Universität Leipzig WS 2016/17 Einführung Beispiel 1 Im Rahmen einer Studie wurden 10 Patienten mit nicht heilbaren Tumoren palliativ behandelt. Alle Patienten wurden bis zum Zeitpunkt des Todes nachbeobachtet. Zeit bis zum Tod in Monaten: 10, 8, 20, 31, 5, 17, 4, 6, 16, 3 Berechnen Sie die mediane Überlebenszeit! Folie 2

2 Ŝ(t) Einführung Beispiel 2 Im Rahmen einer Studie wurden 10 Patienten mit nicht heilbaren Tumoren palliativ behandelt. Nicht alle Patienten konnten bis zum Zeitpunkt des Todes nachbeobachtet werden. Zeit bis zum Tod in Monaten: 13, 15, 6, 18, 7, 4 Zeit bis zum letzten Patientenkontakt in Monaten: 9, 5, 3, 20 Von Interesse - die mediane Überlebenszeit! Was tun? Folie 3 Kaplan-Meier-Kurve Beispiel 2 Patient: Z T Z T T T = Tod Z = Zensierung Z T T T Z 8 S ˆ (4) P( 4 Monate zu überleben) 0,88 9 Sˆ(6) P( 6Monate zu überleben,wennman4monate überlebthat) 6 8 P( 4 Monate zu überleben) 0, Zeit t in Monaten Folie 4

3 Kaplan-Meier-Kurve Beispiel 3 Patienten mit operablem ColonCa Überlebenszeit nach Operation: retrospektive Analyse der Daten einer Klinik Folie 5 Beispiele aus den Krankenakten Kaplan-Meier-Kurve Beispiel 3 Patient A (Operation am ) Der Patient ist regelmäßig zu Kontrolluntersuchungen erschienen; letztmalig am Bei der letzten Untersuchung war der Patient wohlauf; keine Anzeichen für ein Rezidiv vorhanden. Patient B (Operation am ) Bei der Kontrolluntersuchung am , zwei Jahre nach Operation, wurde ein lokales, nicht mehr resezierbares Rezidiv diagnostiziert. Trotz der sofort eingeleiteten Chemotherapie verstarb der Patient am , 18 Monate nach Diagnose des Rezidivs. Patient C (Operation am ) Der Patient wurde letztmalig vorstellig am ; es gab zu diesem Zeitpunkt keinen Hinweis auf ein Rezidiv. Leider verstarb der Patient am an den Folgen eines Autounfalls (Todesanzeige liegt der Krankenakte bei). Folie 6

4 Kaplan-Meier-Kurve Beispiel 3 Patient OP-Datum Rezidiv [0=nein, 1=ja] Datum Rezidiv (bzw. Datum der letzten informativen Beobachtung bzgl. Rezidiv) Zeit bis zum Rezidiv (bzw. bis zur letzten informativen Beobachtung bzgl. Rezidiv) [in Monaten] Tumorbedingter Tod [0=nein, 1=ja] Datum tumorbedingter Tod (bzw. Datum der letzten informativen Beobachtung bzgl. tumorbedingten Todes) Zeit bis zum tumorbedingten Tod (bzw. bis zur letzten informativen Beobachtung bzgl. tumorbedingten Todes) [in Monaten] A B C Folie 7 Kaplan-Meier-Kurve Beispiel 4 Patient Tod (0 = nein, 1=ja) Zeit bis zum tumorbedingten Tod (bzw. letzter informativen Beobachtung bzgl. tumorbedingten Todes) t (in Monaten) , , , , , , , , , ,0 Zeitpunkt t i Anzahl unter Risiko r i Anzahl Todesfälle zum Zeitpunkt t i d i ( r i d i ) / r i Geschätzte Überlebensfunktion Ŝ(t) Folie 8

5 Ŝ(t) Kaplan-Meier-Kurve Beispiel 4 1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1 0, Monate Folie 9 Vorsicht: Kaplan-Meier-Kurven werden zum Ende hin instabil! Darstellung des 95%-Konfidenzbandes einer Kaplan-Meier-Kurve Folie 10

6 Vorsicht: Kaplan-Meier-Kurven werden zum Ende hin instabil! (Bsp.) p = 0,9 Lymphozyten reicher klassischer Hodgkin Zitat von int. Kongress: Die Subtypen unterscheiden sich deutlich in der Prognose, da LR-CHD ein Plateau ausbildet und bei NP die Kurve auf Null fällt. (NN) Noduläres Paragranulom Patient mit längstem Follow-up hat Ereignis Kurve fällt auf Null Folie 11 Unterschied in medianer Zeit bis zum Ereignis Wenige zensierte Fälle (z.b. palliativer Kontext: bessere Therapie führt nicht zur Heilung, sondern verzögert den Zeitpunkt des Todes) Unterschiede in der medianen Überlebenszeit relevant Folie 12

7 Unterschied in medianer Zeit bis zum Ereignis Beispiel für einen Unterschied in medianer Zeit bis zum Ereignis Stammzelltransplantation nach Hochdosis-Chemotherapie mit BEAM Vergleich zwischen autologer Peripherer-Blut-Progenitor-Zelltransplantation (PBPCT) und autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen auf (Ende der akuten Infektionsgefahr) ,5 l (Schmitz et al., Lancet 1996) Folie 13 Unterschied in medianer Zeit bis zum Ereignis Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen nach autologer Stammzelltransplantation Folie 14

8 Unterschiede im Plateau Viele zensierte Fälle (z.b. Heilungsrate >> 0) Höhe des jeweiligen Plateaus relevant Folie 15 Unterschiede im Plateau Beispiel für einen quantitativen gleichförmigen Unterschied im Plateau Morbus Hodgkin in fortgeschrittenen Stadien zu > 50% heilbar Analyse prognostischer Faktoren für die Tumorkontrolle an n = 4937 Studienpatienten Informativster Einzelparameter: Hämoglobin vor Therapie 5-Jahres-Tumorkontrollraten zwischen 50% und 75% (Hasenclever et al., NEJM 1998) Folie 16

9 Unterschiede im Plateau 1,0,9,8,7,6,5 Hemoglobin [g/dl],4 > 14, , , , < 8 months since diagnosis Folie 17 Qualitativer Unterschied Kurven mit und ohne Plateau in einem Bild sind sehr selten Qualitativer Unterschied Folie 18

10 Qualitativer Unterschied Beispiel für einen qualitativen Unterschied Morbus Hodgkin in fortgeschrittenen Stadien: bis Mitte der 1960er Jahre unheilbar Entwicklung MOPP-Polychemotherapie (DeVita et al) 1970 Studie der British National Lymphoma Investigation (BNLI) Vergleich zwischen MOPP und Monotherapie Chlorambucil (damaliger Standard) Abbruch der Studie nach 14 Patienten (!): eindeutige Überlegenheit der MOPP-Therapie Folie 19 Qualitativer Unterschied Cause-Specific Survival for Stage 4 HD BNLI 1970 Polychemotherapie Monotherapie Folie 20

11 Unterschiedliche in einer Studie Zu vergleichende Kurven nicht immer gleichförmig, z.b. bei zeitlich unterschiedlich gestaffelten Einflussgrößen Risiken, die nur kurzzeitig wirken (Akuttoxizität) Risiken, die sich mit langer Latenzzeit bemerkbar machen (Langzeittoxizität) Besondere biometrische Aufmerksamkeit nötig Folie 21 Initialer Unterschied Beispiel für einen initialen Unterschied Fortgeschrittenes niedrig malignes follikuläres Non- Hodgkin-Lymphom Studie der Groupe d Etude de lymphomes de L Adulte (GELA) Vergleich zwischen 6 Zyklen CHVP, anschließend 1 Zyklus CHVP alle 2 Monate für 1 weiteres Jahr und derselben Therapie begleitet von 18 Monaten Interferon alpha (3 x pro Woche) Zeit bis zum Rezidiv (SolaI-Céligny et al., NEJM 1993) Folie 22

12 Initialer Unterschied Folie 23 Initialer Unterschied Ende der Erhaltungstherapie mit Interferon alpha Folie 24

13 Identische Kurven, die später aufspreizen Beispiel für identische Kurven, die später aufspreizen Morbus Hodgkin in mittleren und fortgeschrittenen Stadien Metaanalyse aller Studien zum Vergleich zwischen Chemotherapie (CT) und Chemotherapie mit Radiotherapie kombiniert (CT+RT) Überlebenszeit Nach 5 Jahren Rezidivwahrscheinlichkeit sehr gering Mögliche Spätfolgen der Radiotherapie (solide Tumoren, Myokardinfarkte etc.) treten mit langer Latenzzeit auf (Loeffler et al., JCO 1998) Folie 25 Identische Kurven, die später aufspreizen Folie 26

14 Beispiel für sich kreuzende Kurven akute nichtlymphozytäre Leukämie (ANL) in erster Remission Studie der Seattle-Gruppe: Vergleich zwischen Allogener Knochenmarktransplantation (BMT) und Konventioneller Konsolidierungstherapie (no BMT) Überlebenszeit Sich kreuzende Kurven Wesentliche Risiken zu versterben: Leukämie Therapiefolgen (Toxizität) Competing risks (Appelbaum et al., Blood 1988) Folie 27 Sich kreuzende Kurven Folie 28