AMLSG Amendment Nr. 3 vom zur Version der Protokollanhänge vom

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1 Studie: Randomisierte Phase II-Studie zu All-trans-Retinsäure bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie Pegfilgrastim in der Konsolidierungstherapie bei jüngeren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie AMLSG Amendment Nr. 3 vom zur Version der Protokollanhänge vom In den gesamten Protokollanhängen: ersetze den Titel Phase II-Studie zu Valproinsäure, All-trans-Retinsäure und deren Kombination bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie Pegfilgrastim in der Konsolidierungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie Randomisierte Phase II-Studie zu All-trans-Retinsäure bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie Pegfilgrastim in der Konsolidierungstherapie bei jüngeren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie In den gesamten Protokollanhängen: ersetze den Briefkopf Medizinische Universitätsklinik D Ulm Abteilung Innere Medizin III Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie und Infektionskrankheiten Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. H. Döhner Robert-Koch-Straße 8, D Ulm Telefon: 0731/ Telefax: 0731/ Telefonzentrale: 0731/ Universitätsklinikum Zentrum für Innere Medizin, D Ulm Klinik für Innere Medizin III Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie und Infektionskrankheiten Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. H. Döhner Robert-Koch-Straße 8, D Ulm Telefon: 0731/ Telefax: 0731/ Privatambulanz: 0731/ Telefonzentrale: 0731/ AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

2 Anhang A: Randomisation: ersetze Anmeldung unter Fax: oder Anmeldung unter Fax: oder Anhang A: Randomisation: ersetze Arm A: Standardtherapie Arm C: Valproinsäure Arm B: All-trans-Retinsäure Arm D: All-trans-Retinsäure + Valproinsäure Arm A: Standardtherapie Arm B: All-trans-Retinsäure Anhang B1: Materialeinsendeschein Ulm: ersetze Briefkopf Patientenname (-etikett)... Geburtsdatum: / / Tag Monat Jahr Universitätsklinikum Ulm Innere Medizin III Ärztl. Direktor: Prof. Dr. med. H. Döhner Labor für Zytogenetische und Molekulare Diagnostik Robert-Koch-Str. 8, 4.OG D Ulm Telefon: (0731) , Fax: (0731) Durch Patientenname (-etikett)... Geburtsdatum: / / Tag Monat Jahr Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III Ärztl. Direktor: Prof. Dr. med. H. Döhner Labor für Zytogenetische und Molekulare Diagnostik Robert-Koch-Str. 8, 4.OG D Ulm Telefon: (0731) , Fax: (0731) AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

3 Anhang B1: Materialeinsendeschein Ulm: Ersetze BLUTBILD: x10 9 /l % % Leukozyten Lymphozyten Blasten BLUTBILD: % % Leukozyten Lymphozyten Blasten Anhang B1: Materialeinsendeschein Ulm: Ersetze ZEITPUNKT: Studieneinschluss Aplasiekontrolle nach. Zyklus Follow up ZEITPUNKT: Studieneinschluss Induktion I Tag 15, Aplasiekontrolle Induktion I Tag 21 Induktion II Tag 28 Nach. Zyklus Follow up Anhang B2: Materialeinsendeschein Hannover: Ersetze BLUTBILD: x10 9 /l % % Leukozyten Lymphozyten Blasten BLUTBILD: % % Leukozyten Lymphozyten Blasten AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

4 Anhang B2: Materialeinsendeschein Hannover: Ersetze ZEITPUNKT: Studieneinschluss Aplasiekontrolle nach. Zyklus Follow up ZEITPUNKT: Studieneinschluss Induktion I Tag 15, Aplasiekontrolle Induktion I Tag 21 Induktion II Tag 28 Nach. Zyklus Follow up Anhang D: Deckblatt: ersetze Tel: 0731/ oder Fax: 0731/ oder Tel: 0731/ oder Fax: 0731/ oder AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

5 Anhang D: Übersicht: Ersetze Gleichzeitig auszufüllende Formulare Formular (1) Diagnose (2)Knochenmark + Blutbild (3) Zyklus (4)Zyklus Evaluation (5) Klinische Chemie + Valproin (6) Transplantation (7) Abschluss/ Abbruch (8) Verlauf* (9)Nebenwirkungen (10) Infektionen (11) Verlängerte Hypoplasie (12) ZNS-Befall + Therapie Diagnose X X (X) Induktion I X X X X (X) (X) (X) (X) Induktion II X X X X (X) (X) (X) (X) Konsolidation I X X X X (X) (X) (X) (X) Konsolidation II X X X X (X) (X) (X) (X) Konsolidation III X X X X (X) (X) (X) (X) Transplantation X X (X) (X) (X) (X) Abschluss/Abbruch X X Verlauf* X* (X) Gleichzeitig auszufüllende Formulare Formular (1) Diagnose (2)Knochenmark + Blutbild (3) Zyklus (4)Zyklus Evaluation (5) Klinische Chemie + Valproin (6) Transplantation (7) Abschluss/ Abbruch (8) Verlauf* (9)Nebenwirkungen (10) Infektionen (11) Verlängerte Hypoplasie (12) ZNS-Befall + Therapie Diagnose X X (X) Induktion I X X X X (X) (X) (X) (X) Induktion II X X X X (X) (X) (X) (X) Konsolidation I X X X X (X) (X) (X) (X) Konsolidation II X X X X (X) (X) (X) (X) Konsolidation III X X X X (X) (X) (X) (X) Transplantation X X X (X) (X) (X) (X) Abschluss/Abbruch X X Verlauf* X* (X) AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

6 Anhang F: Patienteninformation: ersetze Studienablauf der AMLSG Studie In dieser Studie wird während der Induktionstherapie eine Risikobewertung vorgenommen. Patienten, die auf die erste Induktionstherapie nicht ansprechen, haben eine sehr schlechte Prognose. Deshalb werden diese Patienten nach der ersten Chemotherapie in einer separaten Studie behandelt. Zeigt sich nach der zweiten Induktionstherapie keine komplette Remission der AML oder finden sich prognostisch sehr ungünstige Chromosomenveränderungen, ist anschließend ebenfalls eine Behandlung in separaten Studien vorgesehen. Für Patienten mit einem guten Ansprechen auf die Induktionstherapie und keinem Vorliegen von ungünstigen Chromosomenveränderungen ist die hochdosierte Chemotherapie einer autologen oder allogenen Transplantation gleichwertig. Einzig in der Untergruppe von Patienten ohne Chromosomenveränderungen scheint die allogene Transplantation wirksamer als die Chemotherapie zu sein. Deshalb wird in dieser Studie nur bei diesen Patienten eine allogene Transplantation vorgesehen. Alle übrigen Patienten werden in der Konsolidierungstherapie mit 3 Zyklen hochdosierter Chemotherapie behandelt. Das Hauptaugenmerk dieser Studie liegt auf der Kombination von Chemotherapeutika mit krankheitsmodulierenden Medikamenten. Studienablauf der AMLSG Studie In dieser Studie wird während der Induktionstherapie eine Risikobewertung vorgenommen. Patienten, die auf die erste Induktionstherapie nicht ansprechen, haben eine sehr schlechte Prognose. Deshalb werden diese Patienten nach der ersten Chemotherapie in einer separaten Studie behandelt. Zeigt sich nach der zweiten Induktionstherapie keine komplette Remission der AML oder finden sich prognostisch sehr ungünstige Chromosomenveränderungen, ist anschließend ebenfalls eine Behandlung in separaten Studien vorgesehen. In der Gruppe von Patienten ohne ungünstige oder ganz ohne Chromosomenveränderungen (normaler Karyoytp) scheint die allogene Transplantation (vom Familienoder Fremdspender) in definierten Subgruppen wirksamer als die Chemotherapie zu sein. Deshalb ist in dieser Studie bei diesen Patienten eine allogene Transplantation vorgesehen. Alle übrigen Patienten werden in der Konsolidierungstherapie mit 3 Zyklen hochdosierter Chemotherapie behandelt. Das Hauptaugenmerk dieser Studie liegt auf der Kombination von Chemotherapeutika mit krankheitsmodulierenden Medikamenten. Anhang F: Patienteninformation: streiche Wirkung und Nebenwirkungen von Valproinsäure Anhang F: Patienteninformation: ersetze Randomisiation In dieser Studie soll der Effekt von Valproinsäure und All-trans-Retinsäure auf die Prognose geprüft werden. Die Patienten werden zufällige Auslosung (Randomisation) in 4 Gruppen geteilt: Eine Gruppe in Therapiearm A erhält Standardchemotherapie, die Gruppe in Therapiearm B erhält Chemotherapie in Kombination mit All-trans-Retinsäure, die Gruppe in Therapiearm C erhält Chemotherapie in Kombination mit Valproinsäure und die Gruppe in Therapiearm D erhält Chemotherapie in Kombination mit All-trans-Retinsäure und Valproinsäure. Das Verfahren der Randomisation ist notwendig, um eine möglichst hohe wissenschaftliche Aussagekraft der Untersuchung zu ermöglichen. Die 4 Therapiearme sind nach heutigem Wissensstand in der Induktionsbehandlung alle wirksam. Jedoch ist unklar, ob ein Unterschied im Rückfallrisiko und der Nebenwirkungsrate zwischen den vier Therapiearmen besteht. Um diese Frage zu klären, ist eine zufällige Zuordnung (Randomisation) zu einem der 4 Therapiearme notwendig. Nur diese zufällige Zuordnung kann anschließend der Einfluss der jeweiligen Therapie auf die Prognose festgestellt werden, da die Randomisation einer gezielten Auswahl von Patienten für einen der Therapiearme entgegengewirkt wird. Randomisiation In dieser Studie soll der Effekt von All-trans-Retinsäure auf die Prognose geprüft werden. Die Patienten werden zufällige Auslosung (Randomisation) in 2 Gruppen geteilt: Eine Gruppe in Therapiearm A erhält Standardchemotherapie, die Gruppe in Therapiearm B erhält Chemotherapie in Kombination mit All-trans-Retinsäure. Das Verfahren der AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

7 Randomisation ist notwendig, um eine möglichst hohe wissenschaftliche Aussagekraft der Untersuchung zu ermöglichen. Die 2 Therapiearme sind nach heutigem Wissensstand in der Induktionsbehandlung alle wirksam. Jedoch ist unklar, ob ein Unterschied im Rückfallrisiko und der Nebenwirkungsrate zwischen den zwei Therapiearmen besteht. Um diese Frage zu klären, ist eine zufällige Zuordnung (Randomisation) zu einem der 2 Therapiearme notwendig. Nur diese zufällige Zuordnung kann anschließend der Einfluss der jeweiligen Therapie auf die Prognose festgestellt werden, da die Randomisation einer gezielten Auswahl von Patienten für einen der Therapiearme entgegengewirkt wird. Anhang F: Patienteninformation: ersetze Behandlungsplan Im Rahmen dieser Therapiestudie erhalten alle Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie eine Basis-Induktionstherapie mit ICE (Idarubicin, Cytosin-Arabinosid, Etoposid), je nach Randomisation in Kombination mit Valproinsäure und/oder All-trans-Retinsäure. Spricht die Erkrankung auf diese Therapie an, wird ein zweiter Zyklus des selben Schemas verabreicht. Spricht die Erkrankung mit einer kompletten Remission an und liegen keine ungünstigen Chromosomenveränderungen vor, so erhalten die Patienten zur Konsolidierung des Behandlungserfolges 3 Zyklen Chemotherapie mit hochdosiertem Cytosin-Arabinosid, je nach anfänglicher Randomisation in Kombination mit Valproinsäure und/oder All-trans-Retinsäure. An Tag 10 nach jeder Konsolidierungstherapie erfolgt eine subkutane Injektion mit einem Wachstumsfaktor, um die Zeit der Infektgefährdung zu verkürzen. Patienten ohne Chromosomenveränderungen und mit einem guten Ansprechen auf die Chemotherapie wird bei Vorhandensein eines Familienspenders die allogene Transplantation empfohlen. 1. Induktionstherapie Cytarabin 100 mg/m² kont. i.v. Tag 1-7 Idarubicin 12 mg/m² i.v. Tag 1,3,5 Etoposid 100 mg/m² i.v. Tag 1-3 ± ATRA 45 mg/m² p.o. Tag 6-8 ATRA 15 mg/m² p.o. Tag 9-21 ± Valproinsäure 400 mg 2x/die i.v. über 30 Min Tag 1-2 danach p.o. Retardformulierung plasmaspiegel-adaptiert Zielplasmaspiegel 100 mg/l ( mg/l) 2. Induktionstherapie Cytarabin 100 mg/m² kont. i.v. Tag 1-7 Idarubicin 12 mg/m² i.v. Tag 1+3 Etoposid 100 mg/m² i.v. Tag 1-3 ± ATRA 45 mg/m² p.o. Tag 6-8 ATRA 15 mg/m² p.o. Tag 9-21 ± Valproinsäure p.o. Retardformulierung plasmaspiegel-adaptiert, Zielplasmaspiegel 100 mg/l ( mg/l) Konsolidierungstherapie: In Vorgängerstudien konnte gezeigt werden, dass eine zeitliche Verkürzung der Gabe von Cytarabin (Tag 1,2,3 anstatt Tag 1,3,5) die Zeitspanne verringert, während der die weißen Blutkörperchen vermindert sind. Da wird mit hoher Wahrscheinlichkeit auch die Gefahr von Infektionen während dieser kritischen Phase reduziert. Im Rahmen der AMLSG Studie soll die Wirksamkeit zeitlich unterschiedlich aufgebauter Konsolidierungsschemata miteinander verglichen werden. Deshalb werden die Patienten während der Konsolidierungstherapie in zwei Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1: Cytarabin 3g/m² 2x/die i.v. Tag 1,3,5 Pegfilgrastim 6mg s.c Tag 10 ATRA 15mg/m² p.o. Tag 6-21 ± Valproinsäure p.o. Retardformulierung plasmaspiegel-adaptiert, Zielplasmaspiegel 100mg/l (60-150mg/l) Gruppe 2: Cytarabin 3g/m² 2x/die i.v. Tag 1,2,3 AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

8 Pegfilgrastim 6mg s.c Tag 8 ± ATRA 15mg/m² p.o. Tag 4-21 ± Valproinsäure p.o. Retardformulierung plasmaspiegel-adaptiert, Zielplasmaspiegel 100mg/l (60-150mg/l) (i.v., intravenös; p.o., per os) Behandlungsplan Im Rahmen dieser Therapiestudie erhalten alle Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie eine Basis-Induktionstherapie mit ICE (Idarubicin, Cytosin-Arabinosid, Etoposid), je nach Randomisation in Kombination mit All-trans-Retinsäure. Spricht die Erkrankung auf diese Therapie an, wird ein zweiter Zyklus des selben Schemas verabreicht. Spricht die Erkrankung mit einer kompletten Remission an und liegen günstige genetische Veränderungen vor, so erhalten die Patienten zur Konsolidierung des Behandlungserfolges 3 Zyklen Chemotherapie mit hochdosiertem Cytosin-Arabinosid, je nach anfänglicher Randomisation in Kombination mit All-trans-Retinsäure. An Tag 10 nach jeder Konsolidierungstherapie erfolgt eine subkutane Injektion mit einem Wachstumsfaktor, um die Zeit der Infektgefährdung zu verkürzen. Patienten ohne Chromosomenveränderungen und mit einem guten Ansprechen auf die Chemotherapie wird die allogene Transplantation vom Familien- oder Fremdspender empfohlen. 1. Induktionstherapie Cytarabin 100 mg/m² kont. i.v. Tag 1-7 Idarubicin 12 mg/m² i.v. Tag 1,3,5 Etoposid 100 mg/m² i.v. Tag 1-3 ± ATRA 45 mg/m² p.o. Tag 6-8 ATRA 15 mg/m² p.o. Tag Induktionstherapie Cytarabin 100 mg/m² kont. i.v. Tag 1-7 Idarubicin 12 mg/m² i.v. Tag 1+3 Etoposid 100 mg/m² i.v. Tag 1-3 ± ATRA 45 mg/m² p.o. Tag 6-8 ATRA 15 mg/m² p.o. Tag 9-21 Konsolidierungstherapie: In Vorgängerstudien konnte gezeigt werden, dass eine zeitliche Verkürzung der Gabe von Cytarabin (Tag 1,2,3 anstatt Tag 1,3,5) die Zeitspanne verringert, während der die weißen Blutkörperchen vermindert sind. Da wird mit hoher Wahrscheinlichkeit auch die Gefahr von Infektionen während dieser kritischen Phase reduziert. Im Rahmen der AMLSG Studie soll die Wirksamkeit zeitlich unterschiedlich aufgebauter Konsolidierungsschemata miteinander verglichen werden. Deshalb werden die Patienten während der Konsolidierungstherapie in zwei Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1: Cytarabin 3g/m² 2x/die i.v. Tag 1,3,5 Pegfilgrastim 6mg s.c Tag 10 ± ATRA 15mg/m² p.o. Tag 6-21 Gruppe 2: Cytarabin 3g/m² 2x/die i.v. Tag 1,2,3 Pegfilgrastim 6mg s.c Tag 8 ± ATRA 15mg/m² p.o. Tag 4-21 (i.v., intravenös; p.o., per os) AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2

9 Anhang F: Patienteninformation: streiche in Untersuchungen vor, während und nach der Studienteilnahme Blutabnahme an den ersten 4 Tagen der Behandlung von jeweils 20 ml. jeden 2.Tag Valproinsäurespiegel, Anhang F: Patienteninformation: streiche Verkehrstauglichkeit Die Chemotherapiezyklen werden stationär verabreicht. Während der Phasen zwischen den einzelnen Chemotherapiezyklen werden Sie ambulant betreut. Patienten, die eine Therapie mit Valproinsäure erhalten, sind in diesen Phasen nur eingeschränkt verkehrstauglich und sollten nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen. Anhang F: Patienteninformation: streiche in Andere Behandlungsmöglichkeiten Valproinsäure und Anhang F: Patienteninformation: ersetze Erreichbarkeit des Prüfarztes... Ansprechpartner Herrn Dr. med. Richard F. Schlenk unter der Telefonnummer erreichen. Erreichbarkeit des Prüfarztes... Ansprechpartner Herrn Dr. med. Richard F. Schlenk unter der Telefonnummer erreichen. Anhang J: SAE- Meldeformular: ersetze Tel.: oder Fax: oder Tel.: oder Fax: oder Anhang M: Bestellformular für Pegfilgrastim: ersetze Tel.: oder Fax: oder Tel.: oder Fax: oder AMLSG Dokumentationsbögen Amendment Nr. 3 v /2