Bioinformatik. Methoden zur Vorhersage von RNA- und Proteinstrukturen. Gerhard Steger. Springer Basel AG

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2 Bioinformatik Methoden zur Vorhersage von RNA- und Proteinstrukturen Gerhard Steger Springer Basel AG

3 Autor Dr. Gerhard Steger Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Institut für Physikalische Biologie Universitätsstraße 1, Geb U1 D Düsseldorf Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbiografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. ISBN ISBN (ebook) DOI / Das Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung, der Wiedergabe auf photomechanischem oder ähnlichem Weg und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbedingungen des Urheberrechts Springer Basel AG Ursprünglich erschienen bei Birkhäuser Verlag, Basel, Switzerland 2003 Computer-to-plate Vorlage durch den Autor erstellt Umschlaggestaltung: Micha Lotrovsky, CH-4106 Therwil, Schweiz Gedruckt auf säurefreiem Papier, hergestellt aus chlorfrei gebleichtem Zellstoff. TCF = ISBN

4 Inhaltsverzeichnis Vorwort... ix Strukturvorhersage von Nukleinsäuren 1 1. Struktur und Funktion von RN A RNA-Struktur Thermodynamik der RNA-Faltung.... Kinetik der RNA-Faltung.... RNA-Struktur-Bestimmung RNA-Funktionen Kooperative Gleichgewichte in doppelsträngigen Nukleinsäuren Einfaches chemisches Gleichgewicht zwischen Isomeren Protonierungsgleichgewicht Modell für Denaturierung von doppelsträngiger Nukleinsäure Graphen und Alignments Globales paarweises Alignment Varianten des paarweisen Alignments Kosten für Lücken Multiple Alignments... 66

5 VI Inhaltsverzeichnis 4. RNA-Sekundärstruktur-Vorhersage per Graphentheorie Definition von Sekundär- und Tertiärstruktur Tinoco-Plot.... Zahl möglicher Strukturen Struktur mit maximaler Zahl Basenpaare Strukturen mit submaximaler Zahl Basenpaare Energie-Werte für RNA-Sekundärstrukturen Thermodynamisch optimale Sekundärstrukturen Bestimmung von Strukturverteilungen.... Qualität der Vorhersage von Strukturen und Strukturverteilungen Tertiärstrukturvorhersage Simultane Optimierung von Struktur und Alignment RNA-Sekundärstruktur-Vorhersage per Informationstheorie Kommunikationstheorie "Sequence Logos": Darstellung der Information in Alignments "Expected mutual information rate" oder "rate of information transmission" Maximal gewichtete Zuordnungen Optimierung der Konsensus-Struktur ConStruct RNA-Sekundärstruktur-Vorhersage mit Genetischen Algorithmen Prinzip eines Genetischen Algorithmus Beispiel für Genetischen Algorithmus Vorhersage von RNA-Sekundärstruktur Vorhersage des Faltungswegs von RNA-Sekundärstruktur Programmierter Zelltod durch hok/sok des Plasmids R RNA-Sekundärstrukturfaltung Toleranzschwellen-Algorithmus Sintflut-Algorithmus Kinetische Parameter für Strukturbildung RNA-Faltung durch Lösung der "master equation" Vorhersage von RNA-Faltung

6 Inhaltsverzeichnis vii Strukturvorhersage von Proteinen 8. Protein-Struktur 8.1 Aminosäuren als Bausteine Die Polypeptidkette Die Peptidbindung Ramachandran-Plot Sekundärstrukturen 8.6 Supersekundärstrukturen Tertiärstrukturen Folds und Superfolds, Familien und Superfamilien Quartärstrukturen Energetik von Protein-Strukturen Nicht-kovalente Wechselwirkungen, die die Proteinstruktur bestimmen Salzbrücken Molekulare Packung Protein-Sekundärstruktur-Vorhersage Sekundärstruktur nach Chou & Fasman (1978) Sekundärstruktur nach Garnier et al. (1978) 10.3 Hydropathie und Amphiphilie von ex-helices 10.4 Antigenitätsindex nach Jameson & Wolf (1988) Qualität von Vorhersagen Eine binäre Aussage oder eine Aussage mit Wertebereich Aussagen mit mehr als zwei Klassen 11.3 Objektive Prüfung von Vorhersagen 12. Vorhersage von Transmembran-Helices per Hidden-Markov-Modell Markov-Ketten Hidden-Markov-Modell Hidden-Markov-Modelle zur Sequenz-Analyse Transmembran-Helices per Hidden-Markov-Modell (TMHMM) 12.5 Qualität von Programmen zur Vorhersage von Transmembranregionen

7 viii Inhaltsverzeichnis 13. Protein-Sekundärstruktur-Vorhersage per Neuronalem Netz Neuronale Netze PHD - Strukturvorhersage unter Verwendung evolutionärer Information Ausgabebeispiel von PHD Vorhersage von Signalpeptiden und Signalankern ProteinfaItung mit ab-initio-methoden 14.1 Elemente der ab-iniiio-methoden 14.2 Stand der Forschung in MD-Simulationen Inverse ProteinfaItung - "Threading" D-1D-Profile für Threading Verbesserungen des Algorithmus Strukturvorhersage mit GenThreader ProteinfaItung per Homologie-Modellierung Identifizierung von verwandten Proteinen mit bekannter 3D-Struktur Alignment der Target-Sequenz mit dem Template Loop-Modellierung Modellierung der Seitenketten Fehler bei der Homologie-Modellierung 16.6 Modell-Bewertung Literaturverzeichnis Index zu Programmen Index

8 Vorwort Inhalt: Der Inhalt dieses Buchs folgt einer zweifachen Absicht: zum einen soll das jeweilige Gebiet der Nukleinsäure- bzw. Protein-Strukturvorhersage abgedeckt werden und zum anderen soll in jedem Kapitel (mindestens) eine informationstechnische Methode behandelt werden. Hier soll dann nicht nur der Algorithmus vorgestellt werden, sondern mindestens eine Implementation und damit erzielbare Ergebnisse anhand eines biologischen Beispiels diskutiert werden. Das Buch ist also nicht ein Handbuch mit Click-Anweisungen für diverse Web-basierte Computer-Werkzeuge, sondern eher eine Darstellung von Informatik-Methoden anhand konkreter biologischer Themen. In den Nukleinsäure- bzw. Proteinstruktur einleitenden Kapiteln 1 bzw. 8 und 9 werden einige biochemische und biophysikalische Grundlagen erläutert, auf denen die in den darauf folgenden Kapiteln behandelten Algorithmen aufbauen. Sie sollen also zum Verständnis des behandelten Problems und der zu seiner Lösung eingesetzten informationstechnischen Methoden nützlich sein. Zielgruppe/Ursprung: Dieses Buch ist eine überarbeitete Version eines Vorlesungsmanuskripts für eine einsemestrige Bioinformatik-Vorlesung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Diese und eine weitere Bioinformatik-Vorlesung sind für solche Studierenden des Diplomstudiengangs Biologie prüfungsrelevant, die das "kombinierte Nebenfach" Bioinformatik belegen. Zu diesem Nebenfach zählen "biologische" Vorlesungen, Praktika und Seminare in Bioinformatik und "nicht-biologische" Vorlesungen und Praktika in Informatik und Mathematik. Mit umgekehrtem Vorzeichen gilt ähnliches für Studierende im Bachelor/Master-Studiengang Informatik mit Studienschwerpunkt Bioinformatik in Kombination mit dem Nebenfach Biologie. Referenzen: In jedem Kapitel werden zahlreiche Literaturhinweise zu weiterführenden oder alternativen Algorithmen und Methoden, Originalarbeiten und Übersichtsartikeln gegeben; dies sollte es erleichtern, sich in jedes der in den Kapiteln behandelten Themen tiefer einzuarbeiten. Dazu oder auch zur praktischen Anwendung von Methoden sind an vielen Stellen Web-Adressen angegeben. Diese sind leider dynamischer als einem lieb

9 x Vorwort sein kann; allerdings ist nach meiner Erfahrung jede Seite mit Hilfe des angegebenen Namens und Inhalts in einer Suchmaschine 1 auch nach Jahren noch auffindbar. Dank: Das vorliegende Buch wurde in LJ\TEX 2 erstellt; Zeichnungen und Grafiken wurden mit sketch :3, gimp,1 und GLE [) angefertigt. Danke an die Entwickler; keines der Programme hat mich im Stich gelassen. Weiterhin gilt mein Dank den DiplomandInnen und Doktoranden, die sich an der Suche nach Tippfehlern und Ungereimtheiten im Manuskript beteiligt haben (in alphabetischer Reihenfolge): Ali Akin, Tanja Gesell, Stefan A. Gräf, Cynthia Sharma, Ralph Schunk und Andreas Wilm. Bei Herrn G. Nagel bedanke ich mich ganz besonders für seine gründliche Fehlersuche. Verbleibende Fehler, unzulängliche Beschreibungen etc. gehen natürlich zu meinen Lasten. Düsseldorf, den 27. Januar 2003 Gerhard Steger :l net ftp://ftp.rz.uni-duesseldorf.de/pub/graphics/gle/