ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Transkript

1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1

2 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Truvada Filmtabletten. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovir Disoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir). Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt DARREICHUNGSFORM Filmtablette. Blaue, kapselförmige Filmtablette. Auf einer Seite der Tablette ist Gilead aufgeprägt, auf der anderen Seite KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Truvada ist eine fixe Dosiskombination aus Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat. Es ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angezeigt. Der Beleg des Nutzens der antiretroviralen Kombinationstherapie von Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat basiert ausschließlich auf Studien mit nicht vorbehandelten Patienten (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist. Dosierung Erwachsene: Die empfohlene Dosis Truvada beträgt eine Tablette einmal täglich per os. Um die Resorption von Tenofovir zu optimieren, wird empfohlen, Truvada zu einer Mahlzeit einzunehmen. Selbst eine leichte Mahlzeit verbessert die Resorption von Tenofovir aus der Kombinationstablette (siehe Abschnitt 5.2). Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Bestandteile von Truvada angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu diesen Arzneimitteln. Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Truvada bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht ermittelt. Aus diesem Grund darf Truvada nicht an Kinder oder Jugendliche verabreicht werden. 2

3 Ältere Patienten: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosierungsempfehlung für Patienten im Alter von über 65 Jahren erlauben. Eine Anpassung der für Erwachsene empfohlenen Tagesdosis dürfte allerdings nicht erforderlich sein, es sei denn, es liegt eine Niereninsuffizienz vor. Niereninsuffizienz: Die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir ist bei der Anwendung von Truvada an Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung möglicherweise signifikant erhöht, da Emtricitabin und Tenofovir in erster Linie über die Niere ausgeschieden werden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min) ist eine Anpassung des Dosisintervalls von Truvada erforderlich (siehe unten). Kreatinin-Clearance (ml/min)* Empfohlenes Dosisintervall Alle 24 Stunden Alle 48 Stunden * Bezogen auf das Idealgewicht (schlanke Person) Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei einer Anpassung des Dosisintervalls gemäß diesen Richtlinien wurden nicht klinisch geprüft. Daher muss bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Einnahme von Truvada wird bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten nicht empfohlen, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann. Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Truvada und Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht, während die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung geprüft wurden. Eine Dosisanpassung von Tenofovir Disoproxilfumarat bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Auf Grund der minimalen Metabolisierung durch die Leber und des renalen Eliminationswegs von Emtricitabin ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung von Truvada erforderlich wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Art und Dauer der Anwendung Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Truvada in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst und dann unverzüglich eingenommen werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen Emtricitabin, Tenofovir, Tenofovir Disoproxilfumarat oder einen der sonstigen Bestandteile. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Truvada darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) oder andere Cytidin-Analoga, wie z. B. Lamivudin und Zalcitabin, enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Dreifach-Nukleosid-Therapie: Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovir Disoproxilfumarat plus Lamivudin und Abacavir oder plus Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle drei Substanzen einmal täglich gegeben wurden, kam es zu einer hohen Rate von frühem virologischen Versagen und Resistenzentwicklung. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Substanzen. Daher können die gleichen Probleme auftreten, wenn Truvada mit einem dritten Nukleosidanalogon angewendet wird. 3

4 Patienten, die Truvada oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich. Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass antiretrovirale Therapien, einschließlich Truvada, das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht ausschließen. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Truvada enthält Lactose-Monohydrat. Aus diesem Grund dürfen Patienten mit seltenen, erblichen Krankheiten, wie einer Galaktose-Intoleranz, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose- Galaktose-Malabsorption, dieses Präparat nicht anwenden. Nierenfunktionsstörung: Emtricitabin und Tenofovir werden hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir kann bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung deutlich erhöht sein. Somit muss bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min das Dosisintervall angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Truvada bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurden nicht ermittelt. Alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Truvada in verlängerten Dosisintervallen erhalten, müssen von Beginn der Therapie an sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität, wie etwa eine Verschlechterung der Nierenfunktion, aber auch auf Veränderungen der Viruslast überwacht werden. Die Einnahme von Truvada bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten wird nicht empfohlen, da die erforderliche Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat nicht mit Truvada durchgeführt werden kann (siehe Abschnitt 4.2). In der klinischen Praxis wurde in Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovir Disoproxilfumarat über renale Ereignisse berichtet, die mit einer Hypophosphatämie einhergehen können (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin und Serumphosphat) wird vor Beginn der Einnahme von Truvada, im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate empfohlen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in der Anamnese und bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sollte eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erwogen werden. Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel sollte die Einnahme von Truvada vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Truvada sollte möglichst nicht bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion und nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovir Disoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der Knochenmineraldichte der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen Biomarker gegenüber Baseline waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden. 4

5 Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion: Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf. Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) sollten Ärzte die aktuellen Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten. Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antiretroviraler Therapie zur Behandlung einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der angewendeten Arzneimittel. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Truvada bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden nicht bestimmt. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Es wurden Exazerbationen der Hepatitis nach dem Absetzen von Emtricitabin oder Tenofovir Disoproxilfumarat beschrieben. Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion sollten auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung mit Truvada sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Lebererkrankung: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Truvada wurden nicht bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Truvada und Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht, während die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tenofovir bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht wurden. Dabei war keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grund der minimalen Metabolisierung durch die Leber und des renalen Eliminationsweges von Emtricitabin ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Anpassung der Dosierung von Truvada erforderlich wäre (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger zu Anomalien der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden. Laktatazidose: In Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die im Normalfall mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf. Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (dazu zählen auch die Einnahme bestimmter Arzneimittel und 5

6 Alkoholkonsum). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet. Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern hergestellt. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serum-Lipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosidanaloga verwandt. Aus diesem Grund kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Tenofovir Disoproxilfumurat niedriger war als unter Stavudin, wenn es in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz angewendet wurde. Mitochondriale Dysfunktion: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission. Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin führte zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Didanosin. Patienten, die Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin einnehmen, sollen sorgfältig auf Didanosin-bedingte Nebenwirkungen wie zum Beispiel Pankreatitis und periphere Neuropathie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). 6

7 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Das pharmakokinetische Profil von Emtricitabin und Tenofovir im Steady State wird nicht davon beeinflusst, ob Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat gleichzeitig verabreicht werden oder ob jedes der Präparate alleine angewendet wird. In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass das Risiko CYP450-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln gering ist. Wechselwirkungen bei der Anwendung von Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glucuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht. Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir. Emtricitabin wird primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln oder Arzneimitteln, deren negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion bekannt sind, wurde mit Ausnahme von Famciclovir und Tenofovir Disoproxilfumarat nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Truvada und Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann sich wegen der Konkurrenz um diesen Eliminationsweg die Serumkonzentration von Emtricitabin oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Cytidin- Analoga vor. Aus diesem Grund darf Truvada nicht in Kombination mit Lamivudin oder Zalcitabin im Rahmen der Therapie einer HIV-Infektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Wechselwirkungen bei der Anwendung von Tenofovir: Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin, Indinavir oder Efavirenz mit Tenofovir Disoproxilfumarat kam es zu keinerlei Wechselwirkungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Lopinavir/Ritonavir wurden keine Änderungen der Pharmakokinetik von Lopinavir und Ritonavir beobachtet. Die AUC für Tenofovir stieg um etwa 30 %, wenn Tenofovir Disoproxilfumarat gleichzeitig mit Lopinavir/Ritonavir angewendet wurde. Bei Anwendung von Didanosin als magensaftresistente Kapseln zwei Stunden vor oder gleichzeitig mit Tenofovir Disoproxilfumarat stieg die AUC für Didanosin um im Mittel 48 % bzw. 60 %. Nach Einnahme der gepufferten Tabletten eine Stunde vor Tenofovir betrug der Anstieg der AUC von Didanosin im Mittel 44 %. In beiden Fällen waren die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir bei Einnahme zusammen mit einer leichten Mahlzeit unverändert. Aus diesen Beobachtungen lässt sich derzeit keine Empfehlung für eine spezifische Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel ableiten (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Atazanavir wurde ein Rückgang der Konzentration von Atazanavir beobachtet (Verminderung der AUC um 25 % und des C min -Wertes um 40 % gegenüber Atazanavir 400 mg). Bei zusätzlicher Gabe von Ritonavir zu Atazanavir war der negative Einfluss von Tenofovir auf Atazanavir C min signifikant reduziert, wohingegen das Absinken der AUC von gleichem Ausmaß war (Absinken um 25% und 26% der AUC und C min verglichen mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg). 7

8 Die Ausscheidung von Tenofovir erfolgt renal, sowohl durch Filtration als auch durch aktive Sekretion über den human Organic Anion Transporter 1 (hoat1). Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln, deren aktive Sekretion ebenfalls über den Anionentransporter erfolgt (z. B. Cidofovir), kann die Konzentration von Tenofovir oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei Patienten untersucht, die nephrotoxische Arzneimittel erhalten (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2). Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und einem nephrotoxischen Arzneimittel sollte möglichst vermieden werden. Dasselbe gilt für die Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat bei vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Ist die gleichzeitige Einnahme von Truvada und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Methadon, Ribavirin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol verursachte keinerlei pharmakokinetische Wechselwirkungen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Für Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat liegen unzureichende Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen von Emtricitabin oder Tenofovir Disoproxilfumarat auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Dennoch darf Truvada nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es steht keine andere Alternative zur Verfügung. Bei der Anwendung von Truvada muss unbedingt eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen sollten, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Truvada auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass sowohl in Zusammenhang mit der Anwendung von Emtricitabin als auch mit der Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat über Schwindelgefühle berichtet wurde. 8

9 4.8 Nebenwirkungen Da Truvada Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat enthält, ist zu erwarten, dass die Nebenwirkungen, die unter der Kombinationstablette auftreten, in ihrer Art und ihrem Schweregrad den Nebenwirkungen entsprechen, die in Zusammenhang mit diesen beiden antiretroviralen Arzneimitteln bekannt sind. Die Ergebnisse von zwei klinischen Studien, in denen Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat gleichzeitig angewendet wurden, zeigten, verglichen mit vorherigen Erfahrungen mit jedem einzelnen Arzneimittel, keine neuen Nebenwirkungsmuster. Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Bestandteilen von Truvada in Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und absoluter Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle. 9

10 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Häufig: Neutropenie Erkrankungen des Immunsystems: Häufig: allergische Reaktion Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: Hypophosphatämie Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie Selten: Laktatazidose Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Erkrankungen: Häufig: Insomnie Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Häufig: abnorme Träume Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Sehr selten: Dyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Häufig: Flatulenz, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, erhöhte Serum-Lipase-Werte, erhöhte Amylase-Werte, einschließlich erhöhter Pankreas-Amylase Selten: Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen: Häufig: Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberenzymwerte, einschließlich erhöhter Werte der Serum- Aspartataminotransferase (AST) und/oder der Serum-Alaninaminotransferase (ALT) sowie der Gammaglutamyltransferase (Gamma-GT) Sehr selten: Hepatitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Exantheme, Pruritus, makulopapuläres Exanthem, Urtikaria, vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem sowie Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Sehr häufig: erhöhte Kreatinkinase Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Selten: (akutes oder chronisches) Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose, proximale Tubulopathie, einschließlich Fanconi-Syndrom, Proteinurie, erhöhter Kreatininwert Sehr selten: Polyurie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Schmerzen Sehr selten: Asthenie Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit HBV-Koinfektion ähnelt dem von Patienten mit HIV ohne HBV-Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV infiziert sind. 10

11 Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.4). In Zusammenhang mit der antiretroviralen Kombinationstherapie kam es bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie), einschließlich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanen Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe Abschnitt 4.4). In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovir Disoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, hatten die Patienten, die Tenofovir Disoproxil erhielten, signifikant niedrigere Lipodystrophie- Inzidenzen im Vergleich zu den Patienten, die Stavudin erhielten. Die Tenofovir-Disoproxilfumarat- Gruppe hatte außerdem einen signifikant geringeren mittleren Anstieg der nüchtern gemessenen Triglyceride und des Gesamt-Cholesterins als die Vergleichsgruppe. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4). 4.9 Überdosierung Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende supportive Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden. Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum zur systemischen Anwendung: Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF30 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen: Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovir Disoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus. Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass eine vollständige Phosphorylierung sowohl von Emtricitabin als auch von Tenofovir in Zellen erfolgen kann, wenn Emtricitabin und Tenofovir kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch. Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor. 11

12 Antivirale Aktivität in vitro: Bei der Kombination von Emtricitabin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale Wirkung beschrieben. Additive bis synergistische Effekte wurden im Rahmen von Kombinationsstudien mit Proteaseinhibitoren und mit nukleosidischen und nichtnukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV beobachtet. Resistenz: In vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten wurden Resistenzen beschrieben bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V/I-Mutation und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Mutation. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir, Didanosin oder Zalcitabin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat ist bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, zu vermeiden. Patienten mit HIV-1, die drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte-Mutationen (TAMs) exprimierten, darunter auch entweder die M41L-Mutation oder die L210W-Mutation der Reversen Transkriptase, wiesen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir Disoproxilfumarat auf. Klinische Erfahrungen: Es gibt keine klinischen Daten speziell zur Anwendung von Truvada. Die klinischen Erfahrungen der kombinierten Anwendung der beiden Substanzen basieren auf Studien mit den separaten Darreichungsformen von Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie. Die vorläufigen 24 Wochen-Daten einer laufenden klinischen Studie bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die einmal täglich die Kombination von Emtricitabin, Tenofovir Disoproxilfumarat und Efavirenz erhielten, zeigten einen ähnlichen Effekt wie die Kombination aus Zidovudin und Lamivudin zweimal täglich mit Efavirenz einmal täglich. Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine Viruslast < 400 Kopien/ml erzielten und aufrechterhalten konnten, betrug in der mit Emtricitabin/Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Gruppe 88 % und in der mit Zidovudin/Lamivudin behandelten Gruppe 80 % (p-wert = 0,019). Bezogen auf eine Viruslast < 50 Kopien/ml belief sich der entsprechende prozentuale Anteil in der mit Emtricitabin/Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Gruppe auf 74 % und in der mit Zidovudin/Lamivudin behandelten Gruppe auf 66 % (p-wert = 0,075). In Woche 24 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert +129 Zellen/mm 3 in der mit Emtricitabin/Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Gruppe und +111 Zellen/mm 3 in der mit Zidovudin/Lamivudin behandelten Gruppe. Nicht antiretroviral vorbehandelte, erwachsene Patienten wurden außerdem einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir einmal oder zweimal täglich behandelt. Nach 48 Wochen lagen die HIV-RNA-Werte bei 70 % der Patienten, die einmal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten und bei 64 % der Patienten, die zweimal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4- Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug +185 Zellen/mm 3 unter Lopinavir/Ritonavir einmal täglich und +196 Zellen/mm 3 unter Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich. Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovir Disoproxilfumarat in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 4 bis 5 log 10 bzw. Senkung um 3 log 10 ) (siehe Abschnitt 4.4). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften 12

13 Resorption: Die Bioäquivalenz einer Truvada-Filmtablette mit einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel in Kombination mit einer Tenofovir-Disoproxilfumarat-245-mg-Filmtablette wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen an nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Truvada an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat schnell resorbiert, und Tenofovir Disoproxilfumarat wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führte die Einnahme von Truvada zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35 % und der C max von Tenofovir um ca. 15 %. Um die Resorption von Tenofovir zu optimieren, wird empfohlen, Truvada zu einer Mahlzeit einzunehmen. Verteilung: Nach der intravenösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir bei ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovir Disoproxilfumarat, werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0, µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw. 7,2 % bei Serumproteinen. Biotransformation: Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro- Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir Disoproxilfumarat noch Tenofovir ein Substrat für CYP450-Enzyme ist. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoenzyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglucuronyl-Transferase. Elimination: Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit bei ca. 10 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa Stunden. Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten sind vergleichbar. Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt. Nierenfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir nach kombinierter Anwendung als separate Arzneimittel oder als Truvada wurden nicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung geprüft. Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach der Gabe von Einzeldosen Emtricitabin 200 mg bzw. Tenofovir Disoproxil 245 mg bei nicht HIV-infizierten Patienten 13

14 mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand der Kreatinin-Clearance (Cl Cr ) bei Baseline bestimmt (normale Nierenfunktion bei CI Cr > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei CI Cr = ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei CI Cr = ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei CI Cr = ml/min). Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg h/ml (25 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg h/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf 25 µg h/ml (23 %) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg h/ml (6 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Tenofovir stieg von ng h/ml (12 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf ng h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf ng h/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf ng h/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall von Truvada bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren C min -Werten führt als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Über die klinischen Folgen ist nichts bekannt. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Exposition gegenüber Emtricitabin über 72 Stunden auf 53 µg h/ml (19 %) und gegenüber Tenofovir über 48 Stunden auf ng h/ml (29 %). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Truvada empfohlen. Truvada ist nicht geeignet für Patienten mit CrCl < 30 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Truvada wurden nicht bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung geprüft. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich wird. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten. Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovir Disoproxil an nicht HIV-infizierte Patienten verabreicht, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktionsstörungen aufwiesen (Definition gemäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht gravierend verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche C max -Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 ng/ml (34,8 %), die AUC 0- betrug ng h/ml (50,8 %). Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung lag C max bei 289 (46,0 %) ng/ml und die AUC bei ng h/ml (43,5 %). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung lag C max bei 305 ng/ml (24,8 %), die AUC lag bei ng h/ml (44,0 %). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Emtricitabin zeigte im 14

15 Rahmen von Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Präklinische Untersuchungen zu Tenofovir Disoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität am Gastrointestinaltrakt, an der Niere und am Knochen sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig bekannt. Konventionelle Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Zwei von drei In-vitro-Studien zur Gentoxizität von Tenofovir Disoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Tenofovir Disoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen Konzentration von Tenofovir Disoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumoren unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Sonstige Bestandteile Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (E572) Mikrokristalline Cellulose (E460) Vorverkleisterte Stärke (glutenfrei) Tablettenfilm: Triacetin (E1518) Hypromellose (E464) Indigocarmin (E132) Lactose-Monohydrat Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der Originalverpackung aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten. 15

16 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses HDPE-Flasche mit kindergesichertemverschluss, die 30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel enthält. 6.6 Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 16

17 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 17

18 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist: Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irland B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels informieren. 18

19 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 19

20 A. ETIKETTIERUNG 20

21 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ETIKETTIERUNG DER FLASCHE UND DES UMKARTONS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Truvada Filmtabletten Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovir Disoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Enthält Lactose-Monohydrat. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der Gebrauchsinformation. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 30 Filmtabletten. 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Vor der Anwendung die beiliegende Gebrauchsinformation lesen. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE In der Originalverpackung aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten. 21

22 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/ CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 22

23 B. PACKUNGSBEILAGE 23

24 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Truvada und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Truvada beachten? 3. Wie ist Truvada einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Truvada aufzubewahren? 6. Weitere Angaben Truvada Filmtabletten Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil Truvada Filmtabletten enthalten zwei arzneilich wirksame Bestandteile: Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil. Jede Truvada Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovir Disoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir). Die sonstigen Bestandteile sind: Croscarmellose-Natrium, Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin (E132), Lactose- Monohydrat, Magnesiumstearat (E572), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Stärke (glutenfrei), Titandioxid (E171). Pharmazeutischer Unternehmer: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Vereinigtes Königreich Hersteller: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irland 1. WAS IST TRUVADA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Truvada dient zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen im Alter von über 18 Jahren. Truvada Filmtabletten sind blau und kapselförmig. Auf einer Seite der Tabletten ist das Wort Gilead aufgeprägt, auf der anderen Seite die Zahl 701. Truvada ist in Flaschen mit 30 Tabletten erhältlich. Truvada enthält zwei arzneilich wirksame Bestandteile: Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil. Beide arzneilich wirksamen Bestandteile sind antiretrovirale Arzneimittel, die zur Behandlung einer HIV-Infektion dienen. Emtricitabin ist ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer und Tenofovir ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Dennoch werden beide allgemein als NRTI bezeichnet und 24

25 bewirken eine Störung der normalen Aktivität eines Enzyms (Reverse Transkriptase), das für die eigene Reproduktion des Virus wichtig ist. Truvada muss stets in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion angewendet werden. Truvada kann anstelle der Einzelpräparate Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil angewendet werden, wenn diese in der Dosierung, die in Truvada vorliegt, angewendet werden sollen. Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Sie können während der Einnahme von Truvada weiterhin Infektionen oder andere HIV-assoziierte Erkrankungen bekommen. Sie können das Virus auch weiterhin auf andere Menschen übertragen. Deshalb ist es wichtig, dass Sie geeignete Maßnahmen treffen, um eine Ansteckung anderer Menschen zu vermeiden. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON TRUVADA BEACHTEN? Truvada darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Emtricitabin, Tenofovir, Tenofovir Disoproxilfumarat oder einen der sonstigen am Anfang der Gebrauchsinformation aufgelisteten sonstigen Bestandteile von Truvada Filmtabletten sind. Bitte informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, falls dies auf Sie zutrifft. Besondere Vorsicht ist bei der Einnahme von Truvada erforderlich Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Lactose nicht vertragen oder Unverträglichkeiten gegenüber anderen Zuckerarten haben. Truvada enthält Lactose-Monohydrat. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, falls Sie wissen, dass Sie Lactose nicht vertragen, oder falls Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie eine Unverträglichkeit gegenüber irgendwelchen anderen Zuckerarten haben. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie früher eine Nierenerkrankung hatten oder wenn Untersuchungen auf Nierenprobleme hingewiesen haben. Truvada kann Auswirkungen auf Ihre Nieren haben. Vor Beginn der Behandlung mit Truvada wird Ihr Arzt möglicherweise Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu kontrollieren. Möglicherweise wird Ihr Arzt Ihnen raten, die Tabletten seltener als in der üblichen Dosierung einzunehmen. Möglicherweise ordnet Ihr Arzt während Ihrer Behandlung Blutuntersuchungen zur Überwachung Ihrer Nieren an. Truvada sollte nicht mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die Ihre Nieren schädigen können (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). Falls dies jedoch unvermeidbar ist, wird Ihr Arzt einmal wöchentlich Ihre Nierenfunktion kontrollieren. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie älter als 65 Jahre sind. Die Einnahme von Truvada wurde nicht bei Patienten im Alter von über 65 Jahren untersucht. Falls Sie älter sind und Ihr Arzt Ihnen Truvada verordnet hat, wird er Sie sorgfältig beobachten. Geben Sie Truvada nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie an einer Lebererkrankung, einschließlich einer Hepatitis, leiden oder gelitten haben. Patienten mit einer Lebererkrankung wie einer chronischen Hepatitis B oder C, die antiretrovirale Arzneimittel erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise tödlich verlaufender Leberkomplikationen auf. Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, wird Ihr Arzt sorgfältig das bestmögliche Behandlungsschema für Sie auswählen. Beide aktiven Substanzen in Truvada zeigen eine Aktivität gegen das Hepatitis-B-Virus wobei sie für die Behandlung der 25