Prävention, Diagnostik und Therapie

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1 26 Zervikale intraepitheliale Neoplasie Prävention, Diagnostik und Therapie von PD Dr. med. Julia Gallwas und Prof. Dr. med. Christian Dannecker Das Zervixkarzinom entwickelt sich aus seinen Präkanzerosen, den zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 1bis 3) und dem AIS (Adenokarzinoma in situ). Deren Entstehung wird durch eine Infektion mit Hochrisikotypen des humanen Papillomavirus (HPV) induziert. Durch die frühzeitige Erkennung und Behandlung der Präkanzerosen kann die Entwicklung eines Zervixkarzinoms verhindert werden. Die Impfung nicht infizierter Frauen gegen HPV verhindert das Auftreten einer durch die HPV-Typen 16 und 18 bedingten CIN in 98 bis 100 % der Fälle [6, 7, 8]. Hierzu stehen in Deutschland zwei Impfstoffe zur Verfügung. Hochrisiko-HPV- Typen ( high risk ) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 Niedrigrisiko-HPV- Typen ( low risk ) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 57, 61, 72, 81 u. a. Quelle: beide Springer-Verlag Berlin-Heidelberg 2010 Eine persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen (li.) stellt die grundlegende Voraussetzung für die Entwicklung einer höhergradigen CIN dar. Low risk-hpv-typen (re.) verursachen in der Regel gutartige Veränderungen. Zusammenfassung Die Infektion mit humanem Papillomavirus (HPV) verläuft als örtlich begrenzte Infektion überwiegend unbemerkt und ohne eine klinische Symptomatik. Papillomaviren gehören zur Familie der Papillomaviridae. Die HPV-Infektion zählt zu den häufigsten sexuell übertragbaren Erkrankungen. Unterteilt werden die verschiedenen Genotypen in Hochrisiko-HPV-Typen ( high risk ) und Niedrigrisiko-HPV-Typen ( low risk ). Wobei eine persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV die grundlegende Voraussetzung für die Entstehung einer höhergradigen CIN und damit eines Zervixkarzinoms darstellt. Das Zervixkarzinom ist mit Neuerkrankungen und Todesfällen pro Jahr der zweithäufigste bösartige Tumor der Frau weltweit [1,2,3]. Durch gut funktionierende Vorsorgeprogramme hat das Zervixkarzinom in Deutschland nur noch einen Anteil von 2,2 % und steht mit ca Neuerkrankungen pro Jahr an 12. Stelle der Malignomerkrankungen [3,4,5]. Präventiv stehen in Deutschland zwei Impfstoffe zum Schutz vor einer Infektion mit HPV zur Verfügung (Gardasil, Cervarix ). Diese verhindern vor allem die Infektion mit den HPV high risk-typen 16 und 18, die für die Entstehung von 70 % aller Zervixkarzinome verantwortlich sind. Der quadrivalente Impfstoff (Gardasil ) schützt zudem auch vor einer HPV-Infektion mit den Typen 6 und 11. Damit beugt der quadrivalente Impfstoff der Entwicklung gutartiger Genitalwarzen zusätzlich vor. Die persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen ( high risk ) stellt die grundlegende Voraussetzung für die Entstehung einer höhergradigen CIN und damit eines Zervixkarzinoms dar. Der hauptsächliche Übertragungsweg für HPV-Infektionen am Gebärmutterhals sind Sexualkontakte. Mehr als 100 HPV-Genotypen sind bis jetzt bekannt, wobei die Typen 16 und 18 für die Entstehung von 70 % aller Zervixkarzinome verantwortlich sind [9,10,11]. HPV gelangt in der Transformationszone in die Basalzellen des Zervixepithels. Nach zunächst latentem Verlauf wird die Genexpression mit beginnender Differenzierung der Basalzellen aktiviert. Das virale Onkogen E7 zwingt die infizierten Zellen in weitere Zellzyklen, das Onkogen E6 verhindert eine Apoptose. Die zufällige Integration viraler DNA in das zelluläre Genom bewirkt eine Fixierung der Infektion mit der Folge einer erhöhten Proliferation und Häufung

2 27 genetischer Aberrationen. Bei einer chronischen Infektion ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Zervixkarzinoms um das 300-fache erhöht. Andererseits wird das Virus bei 70 bis 80 % der infizierten Patientinnen innerhalb von zwei Jahren eliminiert [9,10,11,12,13,14]. HPV-Testung Der Nachweis von HPV-DNA ist durch Gruppentests der high risk-typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), z.b. mit dem Hybrid-Capture 2- (HC2-) Test, oder den typenspezifischen Tests durch Polymerase-Kettenreaktionen (PCR) möglich. Die meisten Daten liegen für den HC2-Test vor [15,16,17]. Regression Persistenz Progression zu CIN 3 Invasion CIN 1 60 % 30 % 10 % 1 % CIN 2 40 % 40 % 20 % 10 % CIN 3 33 % 40 % 12 % Tab. 1: Spontanverlauf der verschiedenen Dysplasiegrade CIN 1 bis 3 (Quelle: nach Arends et al, J Clinical Pathology 1998[19]) CIN-Einteilung Die präkanzerösen Vorstufen des Plattenepithelkarzinoms der Zervix werden in drei kontinuierlich ineinander übergehende Grade unterteilt. Diese können bis hin zum Karzinom voranschreiten. Man unterscheidet zwischen leichten (CIN 1), mittleren (CIN 2) und schweren Dysplasien (CIN 3). Die CIN stellt eine Reifungs- und Differenzierungsstörung dar. Die Unterschiede zwischen den einzelnen CIN-Graden bestehen weniger in der Art und Weise der Zellatypien, als in ihrer unterschiedlich starken Ausprägung. So treten die Atypien bei einer CIN 1 weniger zahlreich auf und finden sich nahe der Basalmembran. Mit zunehmender Dysplasie nimmt der Anteil des normal ausgereiften Epithels ab. Eine CIN 2 weist bereits Veränderungen über zwei Drittel der Epitheldicke auf. Bei einer CIN 3 können Veränderungen entlang der gesamten Epitheldicke nachgewiesen werden. Mit zunehmender Dysplasie steigt das Risiko der Entstehung eines Karzinoms. Andererseits kann es auch bei höhergradigen Dysplasien zur Spontanremission kommen (Tab.1) [18,19]. Im Zylinderepithel der Endozervix kann ein Adenokarzinoma in situ entstehen. Im Vergleich zur CIN 3 ist das AIS mit 1:50 bis 100 deutlich seltener. Das AIS der Endozervix findet sich in 25 bis 75 % in Kombination mit einer CIN 3 der Ektozervix. Es ist charakterisiert durch ein pseudomehrreihiges Epithel mit hyperchromatischen pleomorphen Kernen und zahlreichen Mitosen und Apoptosen [18,19,20,21]. Zytologischer Abstrich Die zytologische Diagnostik in Form eines Zervixabstrichs wurde erstmals 1928 von dem griechischen Arzt Papanicolaou beschrieben und wird systematisch bei der Vorsorgeuntersuchung eingesetzt. Bei der Durchführung des PAP-Abstrichs ist darauf zu achten, dass die ganze Zirkumferenz der Transformationszone und auch das Epithel der Endozervix erfasst werden. Durch Färbung der Abstriche können spezifische Merkmale der Zellkerne und Zytoplasmen als wesentliche Kriterien für die Beurteilung dargestellt werden. Das mikroskopische Zellbild wird nach der Klassifikation von Papanicolaou (Münchener Klassifikation II) beurteilt (Tab. 2) [22,23]. Alternativ zur konventionellen Zytologie kann auch eine Dünnschichtzytologie erfolgen. Dabei wird das Abstrichmaterial in Flüssigkeit ausgeschüttelt und von Verunreinigungen befreit. Erst im Anschluss werden die Zellen in einer dünnen Schicht auf einem Objektträger verteilt. Die Auswertung kann herkömmlich manuell oder computerassistiert erfolgen. Nach heutiger Datenlage konnte keine eindeutige Überlegenheit der Dünnschichtzytologie im Vergleich zur konventionellen Zytologie festgestellt werden [24,25]. Vorsorgeuntersuchung Die Anzahl bedeutungsloser transienter HPV-Infektionen ist vor dem 30. Lebensjahr so hoch, dass eine generelle HPV-Testung nicht indiziert ist. Dagegen kann diese bei unauffälliger Zytologie als ergänzende Untersuchung ab dem 30. Lebensjahr sinnvoll sein, da hierdurch Präkanzerosen und invasive Karzinome mit einer höheren Sensitivität detektiert werden können. Diese Vorgehensweise ist derzeit noch kein fester Bestandteil der Screeningprogramme in Deutschland [7,26, 27,28,29]. Gerechtfertigt ist eine HPV-Testung jedoch nach dem wiederholten Nachweis eines PAP IIW oder dem erstmaligen Nachweis eines PAP IIID oder PAP III. Bei einer HPV high risk- Negativität können die Kontrollintervalle in diesen Fällen länger gewählt werden (Tab. 3, S. 29) [7, 26, 27, 28, 29]. Kolposkopie Als primäres Screeningverfahren ist die Kolposkopie nicht geeignet. Sie besitzt jedoch einen hohen Stellenwert in der weiteren Abklärung zytologisch auffälliger Befunde [30,31]. Die Indikation zur Kolposkopie stellt sich bei Karzinomverdacht (PAP IVB, PAP V), bei Verdacht auf höhergradige Dysplasie (PAP IIID/ highgrade squamous intraepithelial lesion HSIL, PAP IVA), wiederholtem Verdacht auf eine leichte Dysplasie (PAP IIID/ low-grade squamous intraepithelial lesion LSIL), glandulären Atypien, unklaren Abstrichen bei high risk-hpv (PAP III) und wiederholten unklaren Abstrichen (PAP III). Bezüglich eines wiederholt positiven HPV high risk-tests bei gleichzeitig unauffälliger Zytologie gibt es derzeit noch keine abschließende. Die Indikation zur Kolposkopie ist zumindest bei wiederholt positivem Test, beispielsweise nach einem Jahr, größzügig zu stellen. Die Indikation sollte auch bei immunsuppremierten Patientinnen (Tx,HIV),

3 28 Abb. 1: Die kolposkopischen Bilder zeigen eine unauffällige Zervix (links), eine CIN 3 nach Applikation von Essigsäure (Mitte) sowie ein invasives Karzinom (rechts). PAP-Gruppe I II I und II III IIID IVA IVB V Begriffsdefinitionen der Gruppen normales Zellbild, dem Alter entsprechend, einschließlich leichter entzündlicher und degenerativer Veränderungen sowie akterieller Zytolyse deutlich entzündliche Veränderungen an Zellen des Platten- und zervikalen Zylinderepithels, Zellen aus Regenerationsepithel, unreife Metaplasiezellen, stärkere degenerative Zellveränderungen, Paraund Hyperkeratosezellen; normale Endometriumzellen, auch nach der Menopause; ferner spezielle Zellbilder, wie follikuläre Zervizitis, Zellveränderungen bei liegendem Intrauterin-Pessar, Zeichen einer HPV-Infektion ohne wesentliche Kernveränderungen, Zeichen einer Herpes- oder Zytomegalie-Virusinfektion ggfs. zytologische Kontrolle, Zeitabstand je nach klinischem Befund; ev. nach vorheriger Entzündungsbehandlung oder nach Aufhellung durch Hormongaben unklarer Befund: schwere entzündliche, degenerative oder iatrogene Zellveränderungen, die eine sichere Beurteilung zwischen gut und bösartig nicht zulassen; auffällige Zellen eines Drüsenepithels, deren Herkunft aus einem Karzinom nicht sicher auszuschließen ist, möglichst mit Hinweis, ob die Zellen endometrialen, endozervialen oder extrauterinen Ursprungs sind je nach klinischem und kolposkopischem Befund kurzfristige zytologische Kontrolle oder sofortige histologische Abklärung Zellen einer Dysplasie leichten bis mittleren Grades (Zeichen einer HPV-Infektion sollten besonders erwähnt werden.) kolposkopisch-zytologische Kontrolle in drei Monaten Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Karzinoma in situ (Zeichen einer HPV-Infektion sollten besonders erwähnt werden.) Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Karzinoma in situ, Zellen eines invasiven Karzinoms nicht auszuschließen Zellen eines malignen Tumors (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, sonstiger maligner Tumor) Tab. 2: Klassifikation zytologischer Befunde nach der Münchner Nomenklatur II entsprechend den en der Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie und Kolposkopie e.v (AGCPC) in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. (DGGG) (Dr. med. Peter Schomann, Lüneburg) Quelle: J. Gallwas, München Kontaktblutungen, persistierendem Ausfluss und makroskopisch auffälliger Zervix auch bei unauffälliger Zytologie großzügig gestellt werden. Die Entnahme gezielter Biopsien ermöglicht die histologische Abklärung von Auffälligkeiten [30,31]. Konisation Die Indikation zur Konisation stellt sich in jedem Fall bei einer CIN 3 außerhalb einer vorliegenden Schwangerschaft (Abb. 1). Bei einer CIN 2 mit Befundpersistenz und Nachweis von high risk-hpv kann ebenfalls eine Konisation in Betracht gezogen werden, abhängig von der zytologischen und kolposkopischen Einschätzung sowie der Lebenssituation der Patientin (Alter, Familienplanung, Compliance). Eine Konisation bei einer CIN 1 ist in der Regel nicht indiziert. Insbesondere, da bei jungen Patientinnen zwischen 20 bis 25 Jahren die Regressionsrate größer als 90 % ist [21]. Ziel des Eingriffs ist die Entfernung der Transformationszone mit allen neoplastischen Veränderungen. Die Konisation sollte heutzutage mittels Elektroschlingen ( loop electrosurgical excisional procedure = LEEP, large loop excision of the transformation zone = LLETZ) oder ggf. Laser durchgeführt werden. Um das Ausmaß der Läsion korrekt zu erfassen, sollte die Konisation unter kolposkopischer Sicht durchgeführt werden. Neben potenziellen Akutkomplikationen, wie Nachblutungen, kann bei Schwangeren eine konisationsassoziierte Zervixinsuffizienz entstehen und zu einem vorzeitigen Blasensprung mit Frühgeburtlichkeit führen. Nach einer Hochrechnung betrifft dies hierzulande 800 bis Neugeborene pro Jahr. Die Schwere der Zervixinsuffizienz hängt dabei maßgeblich von der Tiefe der Konisation (> einen cm) und der Methode ab. Die früher regelmäßig angewendete Messerkonisation sollte wegen der höheren Komplikationen nicht mehr zum Einsatz kommen, insbesondere aufgrund der erhöhten geburtshilflichen Morbidität [32, 33,34,35].

4 29 HPV-Impfung Seit 2006 steht ein Impfstoff gegen HPV der Typen 6, 11, 16 und 18 (Gardasil ) sowie seit 2007 ein Impfstoff gegen HPV der Typen 16 und 18 (Cervarix ) zur Verfügung. Beide Impfstoffe basieren auf viruslike particles, das sind nukleinsäurefreie nichtinfektiöse Virushüllen. Man nimmt an, dass die induzierten Serumantikörper virusneutralisierend wirken, indem sie durch Bindung an die Viruskapside eine Infektion der Epithelzellen verhindern. Klinische Studien zeigen, dass durch eine HPV- Impfung eine IgG-Serokonversion in 99 bis 100 % erreicht wird. Über die Dauer des Impfschutzes kann derzeit keine genaue Angabe gemacht werden. Es wird angenommen, dass dieser viele Jahre bzw. Jahrzehnte anhält. Eine Booster-Impfung wird derzeit nicht empfohlen [37,38,39,40,41]. Die ständige Impfkommission (STIKO) des Robert-Koch-Institutes (RKI), Berlin, hat 2007 eine zur generellen Impfung aller Mädchen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren herausgegeben. Beide Impfstoffe werden i.m. in drei Dosen innerhalb von 6 Monaten verabreicht. Die Impfung sollte idealerweise vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein, da dann die höchste Erfolgsrate angenommen wird [39]. Für die Praxis bedeutet das, dass die Frauen entsprechend umfassend aufzuklären sind. Dies nicht zuletzt vor dem Hintergrund einer aktuellen Onlinebefragung (vgl. S. 40), wonach 85 % aller befragten jungen Frauen unsicher hinsichtlich ihrer Impfentscheidung sind, weil sie u.a. wissen möchten, welche Nebenwirkungen es gibt, und ob es sich um einen lang anhaltenden Impfschutz handelt. Nach gegenwärtiger Datenlage kann die Impfung auch nach Konisation empfohlen werden, da hierdurch das Rezidivrisiko um 60 bis 80 % reduziert werden kann. Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass diese Impfung nicht unbedingt von den Krankenkassen übernommen wird [42]. zytologischer Befund HPV-Befund Fazit für die Praxis Eine persistierende Infektion mit HPV vom high risk-typ stellt die wesentliche Voraussetzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms dar. Die HPV-Impfung ermöglicht eine primäre Prävention und sollte bei Frauen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren idealerweise vor dem ersten Geschlechtsverkehr durchgeführt werden. Durch die sekundäre Prävention sollen zervikale intraepitheliale Neoplasien als Vorstufen des Zervixkarzinoms frühzeitig erkannt und behandelt werden. Durch Vorsorgeprogramme kann die Inzidenz des Zervixkarzinoms deutlich reduziert werden. Das Primärscreening basiert in erster Linie auf der Entnahme zytologischer Abstriche. Ab dem 30. Lebensjahr kann als ergänzende Untersuchung eine HPV-Testung im Intervall von zwei bis 5 Jahren sinnvoll sein. Die Differenzialkolposkopie ist keine Untersuchung im Rahmen des Primärscreenings, sondern sie dient der Abklärung auffälliger zytologischer zytologische Kontrolle weitere Diagnostik PAP I/ II HR-negativ Routineintervall HR-positiv 12 Monate gleichzeitig HPV-Kontrolle falls wieder HR-positiv oder zytologisch auffällig: PAP IIW HR-negativ 12 Monate plus erneute HPV-Testung HR-positiv 6 Monate gleichzeitig HPV-Kontrolle falls wieder HR-positiv oder zytologisch auffällig: PAP III**/ IIID erstmalig HR-negativ 6 Monate plus erneute HPV-Testung HR-positiv 3 bis 6 Monate falls erneut HPV-HR-positiv: PAP III**/ IIID wiederholt HR-negativ 6 Monate plus erneute HPV-Testung in jedem Fall nach 12 Monaten HR-positiv PAP IVA und höher unabhängig * Differenzialkolposkopie mit Biopsie eventueller Herdbefunde, ** bei PAP III mit dringendem V. a. höhergradige Atypie in jedem Fall rasche diagnostische Abklärung Tab. 3: en gemäß der AWMF-Leitlinie Nr.: 015/027 zur diagnostischen Vorgehensweise abhängig vom zytologischen Befund und HPV-Status (Hinweis: Die hier empfohlene Vorgehensweise wurde bei Redaktionsschluss noch diskutiert und in der neuen S3-Leitlinie überarbeitet.) Abstriche. Die gezielte Biopsieentnahme ermöglicht eine minimalinvasive, interventionelle Abklärung und hilft, über die weitere Therapie zu entscheiden. Literatur: 1. World Health Organization (WHO). Incidence, mortality and survival database. 2002; Link: 2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011 Mar-Apr;61(2): Krebs in Deutschland 2007/2008. Häufigkeiten und Trends. 8. Ausgabe. Berlin 2012; Robert-Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v. (Hrsg). 4. Bose CK. Cancer screening for women in developing countries. Nature 2009;4:459(7247): WHO/ICO Information centre on HPV and cervical cancer (HPV information center): Human papilloma virus and related cancer in Germany; Summary report Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, Solomon D, Wentzensen N, Lawson HW. ASCCP Consensus Guidelines Conference 2012 Updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol 2013 Apr;121(4):

5 30 7. Petry KU, Menton S, Menton M, van Loenen-Frosch F, de Carvalho Gomes H, Holz B, Schopp B, Garbrecht-Buettner S, Davies P, Boehmer G, van den Akker E, Iftner T. Inclusion of HPV-testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: Results for patients. Br J Cancer 2003 May 19;88(10): Kahn JA. HPV-Vaccination for the prevention of cervical intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2009;361(3): Cogliano V, Baan R, Straif K, et al. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol 2005 Apr;6(4): Castellsague X, Bosch FX, Munoz N. Environmental co-factors in HPV carcinogenesis. Virus Res 2002;89: Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003 Feb 6;348(6): Longworth MS, Laimins LA. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. 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