ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transkript

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rebetol 200 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă de Rebetol conţine ribavirină 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct Rebetol conţine lactoză monohidrat 40 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Capsulele sunt albe, opace şi inscripţionate cu cerneală albastră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rebetol este indicat în tratamentul hepatitei cronice C numai în asociere cu peginterferon alfa-2b (adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi, copii (cu vârsta de 3 ani sau mai mari) şi adolescenţi). Nu trebuie să se administreze Rebetol în monoterapie. Nu există informaţii privind siguranţa sau eficacitatea utilizării Rebetol împreună cu alte forme de interferon (adică alt interferon decât alfa-2b), sau asupra utilizării Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi. Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în vederea obţinerii unor informaţii specifice privind administrarea acestor produse. Pacienţi netrataţi anterior Adulţi: Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi care prezintă hepatită cronică C, netrataţi anterior, care nu prezintă decompensare hepatică, au valori crescute de alanin aminotransferază (ALT) şi prezintă ARN-VHC pozitiv (vezi pct. 4.4). Suplimentar, Rebetol este indicat în asociere cu peginterferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care nu au fost trataţi în trecut, fără decompensare hepatică, cu valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) crescută, care sunt pozitivi la testarea plasmatică pentru ARN- VHC, inclusiv pentru pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV, stabili din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, pentru tratamentul hepatitei cronice C la copii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care prezintă ARN-VHC pozitiv în ser. Decizia de instituire a tratamentului trebuie luată pentru fiecare caz în parte, având în vedere orice dovadă de progresie a bolii, cum sunt inflamaţia şi fibroza hepatică, precum şi factorii prognostici pentru răspuns, genotipul VHC şi încărcătura virală. Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie pus în balanţă cu profilul de siguranţă observat în studiile clinice pentru copii (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu recădere Adulţi: Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care au răspuns în prealabil la monoterapia cu interferon alfa (cu normalizarea ALT la sfârşitul tratamentului), dar care au prezentat ulterior recădere. Suplimentar, Rebetol este indicat în asociere cu peginterferon alfa-2b în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C care au răspuns 2

3 anterior la monoterapie cu interferon alfa (cu normalizarea valorilor ALT la sfârşitul tratamentului), dar care ulterior au suferit o recădere (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C. Doza ce trebuie administrată Doza de Rebetol se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului (Tabelul 1). Capsulele de Rebetol se administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente. Adulţi: Rebetol trebuie utilizat în asociere fie cu peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână), fie cu interferon alfa-2b (3 milioane unităţi internaţionale [MIU] de trei ori pe săptămână). Alegerea regimului combinat se bazează pe caracteristicile pacientului. Doza administrată trebuie să fie stabilită pe baza eficacităţii şi siguranţei anticipate a terapiei combinate pentru un anumit pacient (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 Doza de Rebetol în funcţie de greutatea corporală Greutatea corporală a Doza zilnică de Rebetol Număr de capsule a 200 mg pacientului (kg) < mg 4 a mg 5 b > mg 6 c a: 2 dimineaţa, 2 seara b: 2 dimineaţa, 3 seara c: 3 dimineaţa, 3 seara Rebetol capsule în asociere cu interferon alfa-2b pegilat: Durata tratamentului Predictibilitatea răspunsului virologic: Pacienţii infectaţi cu genotipul 1 de virus, care nu au avut răspuns virologic în săptămâna 12, este foarte puţin probabil să prezinte răspuns virologic susţinut (vezi, de asemenea, pct. 5.1). Genotip 1: La pacienţii care prezintă răspuns virologic în săptămâna 12, tratamentul trebuie continuat pentru o perioadă de încă 9 luni (adică în total 48 săptămâni). În subgrupul de pacienţi cu infecţie cu genotipul 1 şi încărcătură virală mică (< UI/ml), care au devenit ARN-VHC negativ în săptămâna 4 de tratament şi au rămas ARN-VHC negativ la 24 săptămâni, tratamentul poate fi întrerupt după aceste 24 săptămâni de terapie sau se poate continua pentru încă 24 săptămâni (adică în total 48 săptămâni de tratament). Totuşi, o durată totală de 24 săptămâni de tratament poate fi asociată cu un risc crescut de recădere faţă de un tratament de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Genotip 2 sau 3: Se recomandă ca toţi pacienţii să fie trataţi 24 săptămâni, cu excepţia pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, care trebuie să primească tratament 48 săptămâni. Genotip 4: În general, pacienţii infectaţi cu genotipul 4 sunt consideraţi mai greu de tratat şi datele limitate din studii (n=66) arată că aceştia sunt compatibili cu o durată a tratamentului ca cea pentru genotipul 1. Infecţia concomitentă cu VHC/HIV Durata tratamentului recomandată în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV este de 48 săptămâni, indiferent de genotip. Predictibilitatea răspunsului şi lipsei de răspuns în infecţia concomitentă cu VHC/HIV Răspunsul virologic precoce din săptămâna 12, definit ca scăderea încărcăturii virale cu log 2 sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a demonstrat a fi predictiv pentru un răspuns susţinut la tratament. Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut al pacienţilor cu infecţie 3

4 concomitentă cu VHC/HIV trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost de 99 % (67/68; Studiul 1) (vezi pct. 5.1). O valoare predictivă pozitivă de 50 % (52/104; Studiul 1) a fost observată la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li s-a administrat terapie asociată. Rebetol capsule în asociere cu interferon alfa-2b: Durata tratamentului: Pe baza rezultatelor studiilor clinice, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament cel puţin şase luni. În cursul acelor studii clinice în care pacienţii au fost trataţi un an, pacienţii care nu au avut un răspuns virologic după şase luni de tratament (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării) a fost puţin probabil să dezvolte răspunsuri virologice susţinute (ARN- VHC sub limita inferioară a detectării la şase luni după întreruperea tratamentului). Genotip 1: Tratamentul trebuie continuat pentru încă şase luni (adică în total un an) la pacienţii care prezintă ARN-VHC negativ după 6 luni de tratament. Genotip Non-1: Decizia de prelungire a tratamentului până la un an la pacienţii cu ARN-VHC negativ după şase luni de tratament trebuie să se facă în funcţie de alţi factori prognostici (vârsta > 40 ani, sex masculin, fibroză în punţi). Copii cu vârsta de 3 ani şi peste, şi adolescenţi: (pentru pacienţi cu greutate < 47 kg, sau care nu pot înghiţi capsulele, consultaţi RCP pentru ribavirină soluţie orală 40 mg/ml). În studiile clinice efectuate la această categorie de pacienţi ribavirina şi interferon alfa-2b au fost administrate în doze de 15 mg/kg şi zi, respectiv de 3 milioane UI/m 2 de trei ori pe săptămână (Tabelul 2). Rebetol capsule trebuie administrat oral, zilnic, fracţionat în două doze, cu alimente (dimineaţa şi seara). Tabelul 2 Doza de Rebetol la copii în funcţie de greutatea corporală Greutatea corporală a Doza zilnică de Rebetol Număr de capsule a 200 mg pacientului (kg) mg 3 capsule a mg 4 capsule b > 65 Vezi tabelul de dozaj pentru adulţi (Tabelul 1) a 1 dimineaţa, 2 seara b 2 dimineaţa, 2 seara Durata tratamentului la copii şi adolescenţi Genotip 1: Durata recomandată a tratamentului este de 1 an. Este foarte puţin probabil ca la pacienţii la care nu se obţine răspuns virologic la 12 săptămâni să se înregistreze răspuns virologic susţinut (valoare predictivă negativă de 96 %). Răspunsul virologic este definit prin absenţa ARN-VHC detectabil la 12 săptămâni de tratament. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie întrerupt. Genotip 2 sau 3: Durata recomandată a tratamentului este de 24 săptămâni. Răspunsurile virologice după 1 an de tratament şi 6 luni de urmărire au fost de 36 % pentru genotipul 1 şi 81 % pentru genotipurile 2/3/4. Modificări ale dozelor pentru toţi pacienţii Dacă în timpul tratamentului cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale testelor de laborator, dacă este cazul, se modifică dozele fiecărui medicament, până la remiterea reacţiilor adverse. În studiile clinice au fost stabilite recomandări pentru modificarea dozelor (vezi Recomandări pentru modificarea dozelor, Tabelul 3). Având în vedere că aderenţa ar putea juca un rol important în ceea ce priveşte rezultatul tratamentului, doza ar trebui menţinută cât mai aproape de doza standard recomandată. Nu poate fi exclus potenţialul impact negativ al reducerii dozei de ribavirină asupra eficacităţii. Tabelul 3 Valori ale testelor de laborator Recomandări pentru modificarea dozelor Se reduce numai doza zilnică de Rebetol pentru adulţi la 600 mg pe zi *, iar Se reduce numai doza de peginterferon alfa-2b (pentru adulţi) sau interferon alfa-2b (pentru Se întrerupe administrarea asocierii terapeutice, dacă: 4

5 pentru copii la 7,5 mg/kg, dacă: adulţi şi copii) la jumătate, dacă: * Hemoglobină < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Adulţi: Hemoglobina la pacienţii cu antecedente de cardiopatie stabilă Copii: Nu este cazul (vezi 4.4) scade hemoglobina 2 g/dl, în timpul oricărei perioade de 4 săptămâni de tratament (reducere permanentă a dozelor) < 12 g/dl după 4 săptămâni de la reducerea dozelor Leucocite - < 1,5 x 10 9 /l < 1,0 x 10 9 /l Neutrofile - < 0,75 x 10 9 /l < 0,5 x 10 9 /l Trombocite - Adulţi < 50 x 10 9 /l Copii < 80 x 10 9 /l Adulţi 25 x 10 9 /l Copii < 50 x 10 9 /l Bilirubină directă - - 2,5 x LSVN ** Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - Adulţi > 4 mg/dl Copii > 5 mg/dl (timp de > 4 săptămâni) Creatinină - - > 2,0 mg/dl ** Alanin aminotransferază/ aspartat aminotransferază (ALT/AST) Administrat fracţionat în două doze, dimineaţa şi seara. Limita superioară a valorilor normale Grupuri speciale de populaţie x valoarea iniţială şi > 10 x LSVN ** Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca înaintea începerii tratamentului cu Rebetol, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu Rebetol (vezi pct. 4.3). Subiecţii cu insuficienţă renală ar trebui monitorizaţi cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Dacă creatinina plasmatică creşte > 2 mg/dl (Tabelul 3), administrarea de Rebetol şi peginterferon alfa-2b/interferon alfa-2b trebuie întreruptă. Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct. 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei de Rebetol. Utilizare la pacienţii vârstnici (cu vârsta 65 ani): Vârsta nu pare să influenţeze semnificativ farmacocinetica ribavirinei. Cu toate acestea, la fel ca şi în cazul pacienţilor mai tineri, funcţia renală trebuie controlată înaintea administrării Rebetol (vezi pct. 5.2). Utilizare la pacienţii cu vârstă sub 18 ani: Rebetol capsule sau soluţie orală poate fi utilizat în asociere cu interferon alfa-2b la copiii (cu vârsta de 3 ani şi peste) şi adolescenţi. Alegerea formei farmaceutice potrivite se va face în funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului (vezi pct. 4.1). La aceşti pacienţi nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Rebetol în asociere cu interferon pegilat sau alt tip de interferon (adică non alfa-2b). Pacienţi infectaţi concomitent cu VHC/HIV: Pacienţii trataţi cu INRT în asociere cu ribavirină şi interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b pot prezenta un risc crescut de toxicitate mitocondrială, 5

6 acidoză lactică şi decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Consultaţi şi informaţiile referitoare la medicamentele antiretrovirale. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Tratamentul cu Rebetol nu trebuie întrerupt dacă nu există un test de sarcină negativ, efectuat imediat înainte. - Perioadă de alăptare. - Afecţiuni cardiace severe în antecedente, inclusiv cardiopatie instabilă sau necontrolată, în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4). - Afecţiuni medicale severe, debilitante, inclusiv insuficienţă renală cronică sau un clearance al creatininei < 50 ml/minut şi/sau hemodializă. - Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată. - Hemoglobinopatii (de exemplu: talasemie, siclemie). - Iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2b este contraindicată în cazul pacienţilor cu VHC/HIV cu ciroză şi un scor Child-Pugh 6. Copii şi adolescenţi: - Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid. Dactorită administrării concomitente cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b: - Hepatită autoimună sau antecedente de afecţiune autoimună. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC): În cursul administrării asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b şi chiar după întreruperea tratamentului, mai ales în perioada de urmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid. Ideile suicidare sau tentativele de suicid au fost raportate mai frecvent printre pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu cei adulţi (2,4 % faţă de 1 %), în timpul tratamentului cu Rebetol asociat cu interferon alfa-2b şi a celor 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte efecte la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora), stare de confuzie şi alterări ale statusului mental, au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea oricăror semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se semnalează idei suicidare, se recomandă întreruperea administrării asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric, după cum este cazul. Pacienţii cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente: Dacă tratamentul cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţii adulţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente, acesta trebuie iniţiat numai după ce au fost asigurate un diagnostic individual şi o abordare terapeutică adecvate ale bolii psihice. Este contraindicată utilizarea Rebetol şi a interferonului alfa-2b la copii şi adolescenţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente (vezi pct. 4.3). Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi Rebetol nu trebuie utilizat singur. Siguranţa şi eficacitatea asocierii au fost stabilite numai folosind ribavirină capsule împreună cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b soluţie injectabilă. Nu există experienţă cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţii care au prezentat recădere după terapia cu Rebetol + interferon alfa-2b. 6

7 Tuturor pacienţilor din studiile privind hepatita cronică C, li s-a efectuat biopsie hepatică înainte de includere, dar în anumite cazuri (de exemplu pacienţi cu genotip 2 şi 3), tratamentul poate fi făcut fără o confirmare histologică. Ghidurile actuale de tratament trebuie consultate pentru a stabili dacă este necesară o biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului. Risc teratogen: Paciente: Rebetol nu trebuie folosit în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Este necesară o grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Pacienţi şi partenerele lor: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi în tratament cu Rebetol, pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Hemoliză: În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b (numai adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi şi copii sau adolescenţi). Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de Rebetol poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, Rebetol trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). Tulburări cardiovasculare: Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă. Hipersensibilitate acută: În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu: urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Rebetol trebuie întrerupt imediat şi se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului. Funcţie hepatică: Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Se întrerupe tratamentul în cazul pacienţilor la care se înregistrează prelungirea markerilor de coagulare, ceea ce ar putea indica o decompensare hepatică. Monitorizare suplimentară specifică pentru copii şi adolescenţi Creşterea şi dezvoltarea: Pe parcursul a 1 an de tratament, s-a observat o scădere a ratei de creştere în înălţime (scăderea procentuală medie de 9 %) şi o diminuare a creşterii în greutate (scădere procentuală medie de 13 %). În cele 6 luni de urmărire după tratament s-a observat o tendinţă de normalizare a acestor parametri. Totuşi, pe baza datelor interimare ale unui studiu de urmărire pe termen lung, 12 (14 %) din 84 copii au avut o reducere > 15 % a ratei de creştere în înălţime, dintre care 5 (6 %) dintre copii au avut o scădere cu > 30 % a ratei de creştere chiar la peste 1 an de la încheierea tratamentului. În plus, rezultatele preclinice privind toxicitatea juvenilă au demonstrat o scădere minoră, dependentă de doză, a creşterii globale la puii nou-născuţi de şobolan cărora li s-a administrat ribavirină (vezi pct. 5.3). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, la copiii mici trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al utilizării asocierii Rebetol şi interferon alfa-2b. Medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze creşterea copiilor la care se administrează Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b. Nu există date asupra efectelor pe termen lung asupra creşterii, dezvoltării şi maturizării sexuale. Monitorizare tiroidiană: Aproximativ 12 % din copiii trataţi cu Rebetol şi interferon alfa-2b prezintă creşteri ale TSH. Alţi 4 % au avut o scădere temporară sub limita inferioară a valorii normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu interferon alfa-2b, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie tratată cu terapia uzuală. Tratamentul cu interferon alfa-2b poate fi 7

8 iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. Au fost observate disfuncţii tiroidiene pe durata tratamentului cu Rebetol şi interferon alfa-2b. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului trebuie evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH). Infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică: Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddi şi d4t) asociat cu interferon alfa-2b sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina. În mod special: - nu este recomandată administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină, datorită riscului de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5). - trebuie evitată administrarea concomitentă de Rebetol şi stavudină pentru a limita riscul de exacerbare a toxicităţii mitocondriale. În plus, pacienţii la care se administrează asocierea terapeutică Rebetol şi interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b şi zidovudină, prezintă un risc crescut de anemie. Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitant cu VHC/HIV cu ciroză avansată: Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi cu HAART, pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Adăugarea tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere cu ribavirina poate creşte riscul la această categorie de pacienţi. Alţi factori iniţiali, care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţia plasmatică crescută de bilirubină. Pacienţii cu infecţie concomitentă care primesc atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament antihepatitic, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. La pacienţii care evoluează către decompensare hepatică tratamentul antihepatitic trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul ARV trebuie reevaluat. Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi HAART pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum sunt neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu HCV. Deşi majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos Investigaţii de laborator şi pct. 4.8). Pacienţii cu număr mic de celule CD4: În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/µl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Tulburări dentare şi paradentare: Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea cavităţii bucale poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale pe durata tratamentului de lungă durată cu asocierea Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Pacienţii trebuie să se spele cu grijă pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, trebuie sfătuiţi să-şi clătească bine cavitatea bucală după episod. 8

9 Teste de laborator: Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice şi teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială, numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină serică, teste funcţionale hepatice, acid uric). Înaintea începerii tratamentului cu Rebetol pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile: Hemoglobină Adulţi: 12 g/dl (sex feminin); 13 g/dl (sex masculin) Copii: 11 g/dl (sex feminin); 12 g/dl (sex masculin) Trombocite /mm 3 Neutrofile 1500/mm 3 Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic, în funcţie de necesităţile clinice. Femei aflate la vârsta fertilă: Pe parcursul tratamentului şi patru luni după întreruperea acestuia, pacientele trebuie să efectueze lunar un test de sarcină uzual. Partenerele pacienţilor trebuie să efectueze lunar un test de sarcină în cursul tratamentului acestora şi timp de 7 luni post-tratament (vezi pct. 4.6). Datorită hemolizei, Rebetol poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută. Utilizare la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare: Fiecare capsulă de Rebetol conţine 40 mg de lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Rebetol cu alte medicamente, exceptând peginterferonul alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele. Interferon alfa-2b: Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Antiacide: Biodisponibilitatea ribavirinei 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASC tf a scăzut la 14 %. Este posibil ca biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al ribavirinei sau de ph-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic. Analogi nucleozidici: In vitro, s-a demonstrat că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Cu toate acestea, rezultatele in vitro indică posibilitatea că administrarea concomitentă de Rebetol fie cu zidovudină, fie cu stavudină poate determina o viremie HIV crescută (pentru administrarea concomitentă cu stavudină vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, se recomandă ca valorile plasmatice de ARN-HIV să fie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu Rebetol şi unul dintre aceşti doi analogi nucleozidici. Dacă valorile ARN-HIV cresc, trebuie reevaluată utilizarea Rebetol concomitent cu inhibitorii de revers transcriptază. Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai purinelor nucleozidice 9

10 in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu: didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori fatale (vezi pct. 4.4). Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 5.2). Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau inhibitorii de protează. 4.6 Sarcina şi alăptarea Rebetol este contraindicat în timpul sarcinii. Date preclinice: - Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). - Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3). - Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3). Paciente: Rebetol nu trebuie utilizat de femeia gravidă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente. Tratamentul nu trebuie început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil cât şi partenerii lor trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului. Pacienţi şi partenerele: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Rebetol pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi nici un tip specific de malformaţie congenitală, pacienţii şi partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze fiecare un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu Rebetol şi timp de şapte luni după tratament. Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza pătrunderea de ribavirină la partener. Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la sugari alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rebetol nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b utilizat în asociere cu Rebetol pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Adulţi: 10

11 Siguranţa administrării Rebetol capsule a fost evaluată din datele furnizate de trei studii clinice efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat interferon): în două studii s-a evaluat Rebetol administrat în asociere cu interferon alfa-2b iar în cel deal treilea studiu s-a analizat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină după o recădere anterioară după administrarea unei terapii cu interferon sau a celor care primesc tratament o perioadă mai scurtă de timp există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos. Tabelul 4 prezintă date privind schemele terapeutice şi expunerea pacienţilor, obţinute dintr-un studiu în cadrul căruia pacienţilor netrataţi anterior cu interferon li s-a administrat tratament timp de un an. Reacţiile adverse raportate la aceşti pacienţi sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 4 Scheme terapeutice şi expunerea pacienţilor Tratament Scheme terapeutice Numărul pacienţilor trataţi timp de un an Rebetol + peginterferon alfa-2b Rebetol + interferon alfa-2b Rebetol (> 10,6 mg/kg şi zi) + peginterferon alfa- 2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână) Tabelul 5 Sisteme şi aparate Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Reacţii adverse raportate (cu incidenţă 1 % - 10 %) la pacienţii adulţi la care se administrează Rebetol capsule şi interferon alfa-2b pegilat sau interferon alfa-2b injectabil Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 şi <1/10) (CIOMS III ) 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 % Infecţii virale, faringită Anemie, neutropenie Anorexie Depresie, insomnie, labilitate emoţională, anxietate Rinită Hipotiroidie Agitaţie, nervozitate Bronşită, herpes simplex, infecţii fungice, otită medie, infecţii ale tractului urinar, sinuzită Neoplasm nespecific Limfopenie, limfadenopatie, trombocitopenie Hipertiroidie Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare, creşterea apetitului alimentar Comportament agresiv, apatie, coşmaruri, psihoză, tulburări de somn, idei suicidare, libidou scăzut, 11

12 Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Uscăciunea cavităţii bucale, cefalee, ameţeală, tulburări de concentrare Parestezii, pervertirea gustului Vedere înceţoşată Tahicardie stare de confuzie, plâns anormal Înroşirea feţei, hiperestezie, somnolenţă, hipoestezie, tremor, migrenă, hipertonie, ataxie, disfonie, sincopă, pierderea gustului Conjunctivită, tulburări de vedere, durere oculară, tulburări ale glandelor lacrimale Vertij, afectare/pierdere a auzului, tinitus, otalgie Palpitaţii Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială Tuse, dispnee Tuse neproductivă Congestie nazală, tulburări respiratorii, rinoree, epistaxis Greaţă, diaree, dureri abdominale, vărsături Alopecie, prurit, tegumente uscate, erupţii cutanate tranzitorii Mialgie, artralgie, durere musculoscheletică Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, oboseală, febră, frison, simptome pseudogripale, astenie, Constipaţie, dispepsie, durere în cadranul superior drept Transpiraţii abundente Femei: menoragie, tulburări menstruale Durere toracică Flatulenţă, sângerări gingivale, glosită, scaune moi, stomatită, stomatită ulceroasă, gingivită, colită Hepatomegalie, icter Eczeme, modificarea texturii părului, reacţii de fotosensibilitate, eritem, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, acnee, dermatită, psoriazis, agravarea psoriazisului, afecţiuni cutanate, echimoze Artrită Micţiuni frecvente, poliurie Femei: amenoree, dismenoree, dureri la nivelul sânilor, tulburări ovariene, tulburări vaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită Durere la locul injectării, edem periferic, stare generală de rău, sete 12

13 Investigaţii diagnostice iritabilitate Scădere în greutate Murmur cardiac, modificări ale urinei La 30 % din pacienţii trataţi cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % din cei trataţi cu Rebetol + interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiei de hemoglobină cu > 4 g/dl. Valorile hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % din pacienţii adulţi şi 7 % din copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol asociat fie cu peginterferon alfa-2b (numai la adulţi), fie cu interferon alfa-2b. Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2). Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu Rebetol asociat cu peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament. Într-un studiu clinic, evenimentele psihice care pun viaţa în pericol, raportate la pacienţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b au inclus idei suicidare (1 %) şi tentativă de suicid (0,4 %). După punerea pe piaţă, psihoza şi halucinaţiile au fost raportate rar. La unii pacienţi trataţi cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului. Printre aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, numai câţiva pacienţi care au primit tratamentul combinat au dezvoltat gută, niciunul necesitând modificarea tratamentului sau retragerea din studiile clinice. După punerea pe piaţă a Rebetol administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa- 2b, următoarele evenimente au fost raportate foarte rar (<1/10000): Tulburări hematologice şi limfatice Anemie aplastică. S-a raportat aplazia eritrocitelor. Tulburări metabolice şi de nutriţie La pacienţii HIV pozitiv, trataţi cu regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţie concomitentă cu VHC, au fost raportate toxicitate mitocondrială şi acidoză lactică. Tulburări gastro-intestinale Pancreatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Eritem multiform, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV: În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost: candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %), inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6 %), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi dureri la nivelul membrelor (6 %). Toxicitate mitocondrială: Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a admionistrat regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4). 13

14 Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4). Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu interferon alfa- 2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm 3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub celule/mm 3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) din pacienţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Scăderea numărului limfocitelor CD4: Tratamentul cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperii tratamentului. Utilizarea Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a urmăririi după tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/µl (vezi pct. 4.4). Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Copii şi adolescenţi: În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani, 6 % au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. În general, profilul evenimentelor adverse la populaţia pediatrică limitată studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea creşterii în înălţime (scădere procentuală medie a vitezei de creştere, de 9 %) şi a greutăţii (scădere procentuală medie, de 13 %), care au fost observate pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4). În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie. Reacţii adverse raportate la copiii din studiile clinice şi neraportate anterior la o incidenţă 1 % în studiile cu pacienţi adulţi, sunt prezentate în Tabelul 5a. Toate reacţiile raportate la o incidenţă 10 % în studiile la copii, au fost raportate anterior la adulţi (Tabel 5) şi nu sunt menţionate în tabelul pentru copii. Tabel 5a Reacţii adverse semnalate în studiile clinice la copii ( 1 % dintre pacienţii trataţi cu Rebetol + interferon alfa-2b injectabil) Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 şi <1/10) Sisteme şi aparate 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 % Infecţii şi infestări Infecţii virale, faringită Abces dentar, infecţii bacteriene, infecţii fungice, herpes simplex, otită medie, infecţii pulmonare, gastroenterită, infecţii ale tractului urinar, vaginită 14

15 Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Neoplasm (nespecific) Anemie, neutropenie Trombocitopenie, limfadenopatie Tulburări endocrine Hipotiroidie Hipertiroidie, virilism Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Anorexie Depresie, labilitate emoţională, insomnie Agitaţie Hipertrigliceridemie, hiperuricemie, creşterea apetitului alimentar Comportament agresiv, anxietate, apatie, tulburări de comportament, coşmaruri, stare de nervozitate, tulburări de somn, somnambulism, idei suicidare, stare de confuzie Cefalee, ameţeală Tremor, somnolenţă Hiperkinezie, disfonie, parestezie, hiperestezie, hipoestezie, tulburări de concentrare Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandelor lacrimale Tulburări vasculare Paloare Boala Raynaud, înroşirea feţei Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii Prurit Tuse, dispnee, congestie nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, tahipnee Constipaţie, dispepsie, reflux gastroesofagian, tulburări gastrointestinale, glosită, scaune moi, ulceraţii bucale, tulburări rectale, stomatită, stomatită ulceroasă, dureri dentare, tulburări dentare, durere în cadranul superior drept Tulburări ale funcţiei hepatice Acnee, eczemă, afecţiuni unghiale, tegumente uscate, reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii maculopapulare, modificări ale culorii pielii, afecţiuni cutanate, eritem, transpiraţii abundente, echimoze 15

16 Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Artralgie, durere musculoscheletică, mialgie Reacţie la locul de injectare, inflamaţie la locul de injectare, oboseală, febră, frison, simptome pseudogripale, stare generală de rău, iritabilitate Scăderea ratei de creştere (înălţime şi/sau greutate pentru vârstă) Durere la locul de injectare Enurezis, tulburări de urinare, incontinenţă urinară Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, tulburări vaginale Bărbaţi: durere testiculară Astenie, edem, durere toracică Laceraţii cutanate 4.9 Supradozaj În studiile clinice efectuate cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa- 2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g Rebetol (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalat nici un eveniment advers datorat supradozei. 16

17 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de revers transcriptază), codul ATC: J05A B04. Ribavirina (Rebetol) este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de Rebetol administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu Rebetol nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după şase până la 12 luni de tratament şi şase luni de urmărire consecutivă. Studii clinice cu Rebetol la adulţi Utilizarea asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT. Pacienţi cu recădere În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice Rebetol + interferon alfa-2b la pacienţii cu recăderi (C şi ); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere după tratament anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase luni. Terapia asociată Rebetol + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de 5 %, p < 0,0001). Acest efect benefic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a răspunsului la interferon alfa-2b, cum ar fi valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică. Pacienţi netrataţi anterior Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre acestea s-au referit la Rebetol + interferon alfa-2b (C şi I95-143), iar cel de-al treilea la Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o perioadă de urmărire a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de urmărire a fost semnificativ mai mare prin asocierea Rebetol la tratamentul cu interferon alfa-2b (41 % faţă de 16 %, p < 0,001). În studiile clinice C şi I95-143, asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b s-a dovedit semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut). Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor genotipurilor VHC, îndeosebi pentru Genotipul 1, la care rata recăderii a fost diminuată cu 30 %, în comparaţie cu cea produsă de interferonul alfa-2b administrat în monoterapie. În studiul clinic C/I au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior timp de un an cu una din următoarele scheme terapeutice: Rebetol (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511). Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de o lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514). Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână) (n = 505). În acest studiu, asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) a fost mai eficace decât asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b, în special în cazul pacienţilor infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase luni după terminarea tratamentului. 17