Vorwort. TAKO - Neuroonkologie

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1 Vorwort Der Aufgabenbereich Neuroonkologie umfaßt die Diagnostik und Therapie primärer Hirn- und Rückenmarkstumoren, sowie metastatischer und nicht-metastatischer neurologischer Komplikationen extracerebraler Tumorerkrankungen. Die Neuroonkologie stellt eine interdisziplinäre Spezialisierung aus den Fachbereichen Neurochirurgie, Neurologie, Strahlentherapie, Nuklearmedizin, Neuropathologie, Neuroradiologie, Hämato-Onkologie, Pädiatrie, Psycho-Onkologie, onkologischer Pflege, Neuroscience und onkologischer Grundlagenforschung dar. In den folgenden Artikeln ( Allgemeiner Teil Kapitel 1-11 und Spezieller Teil Kapitel 12-23) wurde daher versucht diesem interdisziplinären Charakter gerecht zu werden und die verschiedenen Fachdisziplinen haben konsensuell im Rahmen der Interdisziplinären Projektgruppe Neuroonkologie der Medizinischen Universität Innsbruck Leitlinien zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der häufigsten neuroonkologischer Erkrankungen erstellt. Im Rahmen eines wöchentlich stattfindenden Neuroonkologischen Tumorboards werden an der Klinik Innsbruck für Patienten mit primären ZNS-Tumoren und neurologischen Komplikationen extracerebraler Tumorerkrankungen interdisziplinär Diagnose und Therapie gemeinsam festgelegt (jeweils Mittwoch 11.30h im 3. Stock des MZA, Neurochirurgischer Besprechungsraum). Zur Teilnahme an diesem Forum sind alle neuroonkologisch interessierten Kolleginnen und Kollegen sehr herzlich eingeladen. Für die intensive und gute Zusammenarbeit möchte ich mich bei allen Autoren aus diesen unterschiedlichen Fachbereichen sehr herzlich bedanken! Univ.-Prof. Dr. Günther Stockhammer Sprecher der Interdisziplinären Projektgruppe Neuroonkologie der Medizinischen Universität Innsbruck 3

2 TAKO Vorstand Obmann: Univ.-Prof. DI Dr. Peter Lukas Univ. Klinik Innsbruck Strahlentherapie-Radioonkologie Obmann-Stv.: Prim. Univ.-Prof. Dr. med. Klaus Gattringer Krankenhaus Kufstein Innere Medizin Schriftführer: Prim. ao. Univ-Prof. Dr. Ewald Wöll Krankenhaus Zams Innere Medizin Schriftführer-Stv.: ao. Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder Univ. Klinik Innsbruck Hämatologie & Onkologie Kassier: ao.univ.-prof. Dr. Dietmar Öfner Univ. Klinik Innsbruck Chirurgie Kassier-Stv.: Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Univ. Klinik Innsbruck Hämatologie & Onkologie kooptiert: Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Univ. Klinik Innsbruck Hämatologie & Onkologie Mitwirkende ANTON Jürgen-Volker, Dr. Univ.-Klinik für Neurochirurgie AUBERGER Thomas OA Dr. Univ.-Klinik für Neurochirurgie BALE Reto, Univ.-Prof. Dr. Radiologie I BERGER Thomas, Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Neurologie DeVRIES Alexander, Ao. Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Radioonkologie DONNEMILLER Eveline, Ass. Prof. Dr. Univ.-Klinik für Nuklearmedizin EISNER Wilhelm, Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Neurochirurgie FELBER Stephan, Univ.-Prof. Dr. Radiologie II FIEGELE Thomas, Dr. Univ.-Klinik für Strahlentherapie FINKENSTEDT Gerd, Ass.Prof. Dr. Univ.-Klinik für Innere Medizin GOTWALD Thaddäus, OA Dr. Radiologie II HOLZNER Bernhard, Doz. DI. Dr. Univ.Klinik für Psychiatrie HUBER Elisabeth, DKS Univ.-Klinik für Neurologie HUTTERER Markus, Dr. Univ.-Klinik für Neurologie KINDL Theresa, DKS Univ.-Klinik für Neurologie KLEIN-FRANKE Andreas, Dr. Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde KOHL Claudia, OA Dr. Univ.Klinik für Psychiatrie Innsbruck KOSTRON Herwig, Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Neurochirurgie KROPSHOFER Gabriele, Dr. Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde MAIER Hans, ao. Univ.-Prof. Dr. Institut für Pathologie MEISTER Bernhard, Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde MUIGG Armin, OA Dr. Univ.-Klinik für Neurologie NEVINNY Meinhard, OA Dr. Univ.-Klinik für Neurochirurgie OBWEGESER Alois, Univ.-Prof. Dr., MAS, MSc Univ.-Klinik für Neurochirurgie PLANGGER Clemens, Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Neurochirurgie SCHAUER-MAURER Gabriele, OA Dr. Univ.Klinik für Psychiatrie SPERNER-UNTERWEGER Barbara, Ao.Univ.-Prof. Dr. Univ.Klinik für Psychiatrie STAUDER Reinhard, Univ.-Prof. Dr. Univ.-Klinik für Innere Medizin STOCKHAMMER Günther, Ao. Univ.-Prof. Dr., Sprecher der AG Neuroonkologie Univ.-Klinik für Neurologie TWERDY Klaus, Univ.-Prof. Univ.-Klinik für Neurochirurgie Dr. Eugen Preuß pdl Satz und Gestaltung,

3 Inhalt Einteilung und Pathologie der Tumoren des Nervensystems Bildgebende Diagnostik bei Hirntumorerkrankungen: CT, MRT und Angiographie Bildgebende Diagnostik bei Hirntumorerkrankungen Bildgebende Diagnostik bei Hirntumorerkrankungen: Bildfusion Stereotaktische Biopsie zerebraler Raumforderungen Allgemeine Prinzipien der Chirurgischen Therapie von Hirntumoren Radiotherapie-Grundlagen: Perkutane Strahlentherapie Radiotherapie-Grundlagen: Radiochirurgie und Interstitielle Strahlentherapie Chemotherapie von ZNS-Tumoren Supportive Therapie, Rehabilitation und neuroonkologische Nachsorge Psychoonkologische und Psychosoziale Betreuung von Patienten mit ZNS-Tumoren Gliome Tumoren der Pinealisregion Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter Hypophysentumore Meningeome Meningosarkome Primäre Melanocytome der Meningen Tumoren der Nerven und Nervenscheiden Primäre ZNS-Lymphome Primäre Tumoren des Rückenmarks Hirnmetastasen Meningeosis Neoplastica Spinale Metastasen Paraneoplastische neurologische Syndrome Autoren

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5 Einteilung und Pathologie Einteilung und Pathologie der Tumoren des Nervensystems I. EINLEITUNG Tumore im Bereich des zentralen und peripheren Nervensystems können sich aus den verschiedenen Zellen des Gehirns und Rückenmark entwickeln, von umgebenden Strukturen wie den Hirnhäuten oder Teilen des Skeletts ausgehen oder von Zellen des peripheren Nerven. Ihr klinisches Verhalten ist abhängig von ihrem histologischen Typ, dem Grad der Differenzierung, der Tumorgröße, der Lokalisation und Ausbreitung in funktionell wichtige Hirngebiete, woraus sich die unterschiedliche Zugänglichkeit für eine operative Entfernung ergibt. Diese Faktoren, insbesondere die histologische Klassifikation, haben einen Einfluss auf das Ansprechen einer eventuell notwendigen Strahlentherapie oder Chemotherapie. Alle Faktoren bestimmen in Summe im Einzelfall die Prognose des Patienten. Die zahlreichen, individuell oft unterschiedlichen, Variablen machen eine allgemein gültige Bestimmung des klinischen Verlaufs einer Tumorart, vor allem bei den hirneigenen Tumoren, schwer und haben bisher immer zu mehr oder weniger großen Problemen in der Erstellung eines praktikablen Klassifikationsschemas geführt. Zu den heute gebräuchlichsten Klassifikationen zählt die Tumorklassifikation der WHO (Kleihues und Canavee. Pathology and Genetics: Tumours of the Nervous System, IARC Press Lyon 2000), die in regelmäßigen Abständen überarbeitet und dem aktuellen Wissensstand angepasst wird, zuletzt Die WHO-Klassifikation beruht auf jahrzehntelangen Erfahrenswerten bezüglich des klinischen Verlaufs und versucht, die Graduierung der Tumore nach der zu erwartenden Prognose auszurichten. Demzufolge werden die Differenzierungsgrade nach folgendem Schema unterschieden: - Tumore mit Grad I WHO: Geringe Zelldichte, leichte Zell- und Kernunregelmäßigkeiten, seltene Mitosen, Überlebenszeit von über 5 Jahren, bei bestimmten Tumoren Heilungschance. - Tumore mit Grad II WHO: Etwas höhere Zelldichte, mäßige Zell- und Kernunregelmäßigkeiten, leichte Gefäßproliferate, erhöhte Mitosezahl, eine Überlebenszeit zwischen 3 und 5 Jahren. - Tumore mit Grad III WHO: Hohe Zelldichte und deutliche Zell- und Kernunregelmäßigkeiten, Gefäßwucherungen, reichlich Mitosen mit atypischen Mitosefiguren, Nekrosen möglich, Überlebenszeit zwischen 15 Monaten und 3 Jahren. - Tumore mit Grad IV WHO: Sehr zellreich, undifferenziertes Zellbild oder hoher Grad der Zell- und Kernunregelmäßigkeiten, ausgeprägte Gefäßproliferate, Nekrosen (beim Glioblastom mit Strichnekrosen), zahlreiche (auch atypische) Mitosen, nur kurze Überlebenszeiten, im statistischen Mittel unter 15 Monaten. 7

6 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie Individuelle Empfindlichkeiten gegenüber Radio-/Chemotherapie können bei manchen bösartigen Tumoren zu statistischen Ausreißern und günstigeren Verläufen führen. Umgekehrt kann ein histologisch äußerst gutartiger Tumor, wie das pilozytische Astrozytom, das als scharf abgegrenzter Tumor des Kleinhirns durch operative Entfernung geheilt werden kann, bei Sitz im Hirnstamm inoperabel sein und über wenige Jahre zum Tode führen. Ein Hauptargument von Kritikern der WHO-Klassifikation und Graduierung ist deshalb, dass ein Patient mit dem Etikett einer prognostizierten Lebenserwartung versehen wird, die mit dem tatsächlichen klinischen Verlauf nicht in jedem Fall übereinstimmt. Die in den Vierziger Jahren erstellte, rein auf histologischen Kriterien aufgebaute Kernohan-Graduierung für gliale Tumore, die die Malignitätsmerkmale von Tumorzellen und ihrer Zellkerne (Größe und Form, Zahl der Zellteilungen) sowie gewebliche Veränderungen wie Nekrosen und Ausmaß von Gefäßwucherungen heranzieht, überlässt die Gesamtbeurteilung der individuellen Prognose dem Kliniker, der aus der Histologie, aus den durch die moderne Bildgebung erhobenen und aus allfälligen molekularpathologischen Befunden die entsprechenden Schlüsse zieht. Als Grundlage für die nachfolgenden Ausführungen dient jedoch trotz aller Einwände die WHO-Klassifikation, insbesondere weil sie für die Diagnostik bei internationalen Therapiestudien maßgeblich ist. Die nachfolgenden näheren Erläuterungen beschränken sich nur auf die häufigsten und klinisch wichtigen Tumore und können nicht das ganze Spektrum der selteneren Tumoren und von ungewöhnlicheren Tumorvarianten einschließen. II. KLASSIFIKATION DER TUMORE DES NERVENSYSTEMS 1. Neuroepitheliale Tumore A. Astrozytäre Tumore Diffus infiltrierende Astrozytome: Pilozytisches Astrozytom (Grad I WHO) Pleomorphes Xanthoastrozytom (Grad II WHO) Subependymäres Riesenzellastrozytom (Grad I WHO) Diffuses Astrozytom (Grad II WHO) Anaplastisches Astrozytom (Grad III WHO) Glioblastoma multiforme (Grad IV WHO) B. Oligodenrdogliale Tumore Oligodendrogliom (Grad II WHO) Anaplastisches Oligodendrogliom (Grad III WHO) Mischgliome: Oligoastrozytom (Grad II WHO) Anaplastisches Oligoastrozytom (Grad III WHO) C. Ependymale Tumore Ependymom (Grad II WHO) Anaplastisches Ependymom (Grad III WHO) Myxopapilläres Ependymom (Grad I WHO) Subependymom (Grad I WHO) 8

7 Einteilung und Pathologie D. Tumore des Plexus chorioideus Plexuspapillom (Grad I WHO) Plexuskarzinom (Grad III WHO) E. Neuroepitheliale Tumore unsicherer Herkunft Astroblastom (ohne WHO-Graduierung) Chordoides Gliom des dritten Ventrikels (Grad II WHO) Gliomatosis cerebri (Grad III WHO) F. Neuronale und gemischt neuronal-gliale Tumore Gangliozytom (Grad I WHO) Gangliogliom (Grad I-IV WHO) Desmoplastisches infantiles Astrozytom und Gangliogliom (Grad I WHO) Dysembryoplastischer neuroepithalialer Tumor (Grad I WHO) Dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns (Lhermitte-Duclos) (Grad I WHO) Zentrales Neurozytom (Grad II WHO) Zerebelläres Liponeurozytom (Grad I-II WHO) Paragangliom (Grad I WHO) G. Tumore des Pinealisparenchyms Pineoblastom (Grad IV WHO) Pineozytom (Grad II WHO) Pinealis-Parenchymtumor intermediärer Differenzierung H. Embryonale Tumore Ependymoblastom (Grad IV WHO) Medulloblastom (Grad IV WHO) Supratentorielle PNETs (primitive neuroepitheliale Tumore) (Grad IV WHO) Medulloepitheliom (Grad IV WHO) Atypischer Teratoid/Rhabdoidtumor (Grad IV WHO) I. Periphere neuroblastäre Tumore Olfaktorius-Neuroblastom (Ästhesioneuroblastom) (keine WHO-Graduierung) Olfaktorius-Neuroepitheliom Neuroblastäre Tumore des sympathischen Nervensystems und der Nebenniere: Neuroblastom Ganglioneuroblastom Ganglioneurom 9

8 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie 2. Tumore des kranialen und peripheren Nerven Neurinom (Schwannom) (Grad I WHO) Neurofibrom (Grad I WHO) Perineurinom (Grad I WHO) Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) (Grad III-IV WHO) 3. Meningeale Tumore Meningeom (Grad I-III WHO) Nicht-meningeale mesenchymale Tumore (Grad I-IV WHO) Hämangioperizytom (Grad II-III WHO) Melanozytäre Tumore 4. Tumore des hämatopoetischen Systems Maligne Lymphome Plasmozytom 5. Keimzelltumore Germinom Embryonales Karzinom Dottersacktumor Choriokarzinom Reifes Teratom Unreifes Teratom Mischtumore 6. Tumore der Sellaregion Hypophysenadenom Hypophysenkarzinom Kraniopharyngeom Granularzelltumor der Neurohypophyse 7. Metastasen 10

9 Einteilung und Pathologie III. EPIDEMIOLOGIE, HISTOLOGIE, BIOLOGISCHES VERHALTEN UND MOLEKULARE PA- THOLOGIE 1. Hirneigene Tumore (Neuroepitheliale Tumore) Diese Tumore entwickeln sich aus Zellen des Zentralen Nervensystems, ihre Bezeichnungen leiten sich aus den Namen der Zellen ab. Die Stützzellen des Hirn- und Rückenmarkgewebes nennt man Gliazellen, die Gruppe der aus ihnen entwickelten Tumore allgemein Gliome. Aus den Astrozyten entsteht das Astrozytom, und aus den Oligodendrozyten, die als Markscheide die zu ihren Zielorten führenden Nervenfortsätze umhüllen, das Oligodendrogliom. Ependymzellen kleiden die inneren Ventrikelräume und den Zentralkanal des Rückenmarks aus, in denen sich die Hirn- und Rückenmarksflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) befindet, und sind Ursprung der Ependymome. Die Zellen des Plexus chorioideus in den inneren Ventrikelräumen bilden die Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) und können zu Plexustumoren entarten. Nervenzellen bilden die neuronalen Tumore oder sind Bestandteil von neuronal-glialen Mischtumoren. Während sich die bisher genannten Tumoren durch Entdifferenzierung aus reifen Zellen des Nervensystesm entwickeln, bilden sich die sogenannten embryonalen Tumoren aus undifferenzierten Vorläuferzellen der Gliazellen und Nervenzellen. A. Astrozytäre Tumore a. Diffuses Astrozytom (WHO Grad II) Alter: Junge Erwachsene (Gipfel zwischen 30. und 40. Lebensjahr). Frequenz: Bis 15 % der Astrozytome. Lokalisation: Meist supratentoriell (frontal oder temporal), im Kleinhirn ungewöhnlich. Charakteristikum: endenz zu maligner Progression. Makroskopie: Infiltrierend in präexistente Strukturen. Graugelblich, oft zystisch (multiple kleine, evtl. große flüssigkeitsgefüllte Zysten). Histologie: Vermehrung von Astrozyten mit leicht vergrößerten, gering variablen Kernen. Mikrozystische Abänderung. Wenig Mitosen, keine Nekrosen oder wesentliche Gefäßproliferate. Im Wesentlichen drei Subtypen, manchmal aber keine klare Subtypisierung möglich. - Fibrilläres Astrozytom: Lockere fibrilläre Matrix, neoplastische Astrozyten mit leichten Größen- und Formschwankungen der Kerne, geringe mitotische Aktivität. Mikrozystische Textur. Immunhistochemie: Saures Gliafaserprotein (GFAP) als wichtigster Marker astroglialer Zellen in variabler Ausprägung. - Gemistozytisches Astrozytom: Tumor mit mehr als 20 % von Gemistozyten (großleibige und zytoplasmareiche Astrozyten mit exzentrischen Kernen). Dichtes fibrilläres Netzwerk, einzelne Mitosen entsprechend einer in der Regel sehr geringen proliferativen Aktivität. Allerdings neigt das gemistozytische Astrozytom zur Progression zum Glioblastom. 11

10 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie - Protoplasmatisches Astrozytom: Kleine, zytoplasmaarme Astrozyten mit geringer GFAP-Expression, mukoide und mikrozystische Abänderung häufig. Molekulare Pathologie: p53-mutationen sind bei Tumoren in Progression zu einem malignen Astrozytom oder Glioblastom häufig (60 %, bei gemistozytischem Astrozytom ca. 80 %). Prognosefaktoren: durchschnittliche Überlebenszeit nach Operation beträgt 6-8 Jahre. Maligne Transformation in Glioblastom meist nach 4-5 Jahren. Begünstigend gelten junges Alter und ausgedehnte Tumorresektion. Korrelation der Überlebenszeit mit der Proliferationsrate, aber nicht mit molekularen Parametern. Gemistozytische Komponente tendiert zur Progression zum Glioblastom. b. Anaplastisches Astrozytom (Grad III WHO) Alter: Gipfel im 4. Lebensjahrzehnt, also etwas höher als beim diffusen Astrozytom Grad II, aber niedriger als Glioblastom. Lokalisation: wie diffuse Astrozytome. Makroskopie: ähnlich den diffusen Astrozytomen niedrigeren Grades. Histologie: diffuses Astrozytom mit zellulären und nukleären Atypien und gesteigerter Proliferation. Kleine Nekroseherde, Gefäßproliferate mit glomeruloiden Endothelwucherungen. Höhere Zellularität, Vorkommen mehrkerniger Zellen, atypische Mitosen. Molekularpathologie: p53 Mutationen sind am häufigsten (>70 %). Prognosefaktoren: Übergang in Glioblastom verschlechtert die Prognose, Zeitintervall im Mittel 2 Jahre. Längeres Überleben bei weitreichendem operativen Entfernen und Tumoren in jüngerem Lebensalter. c. Glioblastoma multiforme (Grad IV WHO) Frequenz: häufigster Hirntumor mit bis zu 15 % aller intrakranialen Tumoren und % aller Astrozytome. Alter: meist Erwachsene zwischen 45 und 70 Jahren. Unter 10 % der Tumoren treten bei Kindern auf. Lokalisation: Großhirnhemisphären, selten in Hirnstamm (oft Kinder), Kleinhirn oder Rückenmark. Infiltration des Balkens führt zur Ausdehnung auf die Gegenseite (Schmetterlingsgliom). Makroskopie: schlecht begrenzt, typisches buntes Schnittbild mit grauem, vitalen Tumor, gelblichen Nekrosen und rotbraunen Einblutungen. Multifokale Glioblastome sind beschrieben. Histologie: der Name multiform spiegelt die sehr variable histologische Präsentation wider. Astrozyten zeigen oft hochgradige Anaplasie und heterogene Zellformen, aber kleinzellige Varianten sind bekannt. Multinukleäre Riesenzellen sind typisch und können in Einzelfällen das Bild dominieren. Hohe Zellularität und mitotische Aktivität, flächige Nekrosen und typische Strichnekrosen mit Pseudopalisaden der randständigen Tumorzellen gehören zum typischen histologischen Bild. Die Dichte der Tumorgefäße nimmt in den atsroglialen Tumoren mit dem Malignitätsgrad 12

11 Einteilung und Pathologie Molekularpathologie: Prognosefaktoren: Variante: zu, ist am ausgeprägtesten beim Glioblastom und korreliert mit einer steigenden Sezernierung des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Stockhammer et al. 2000). Primäre Glioblastome zeigen von Beginn an das Bild eines Glioblastoms, sekundäre entwickeln sich aus niedriggradigen Astrozytomen. Diese verschiedenen Entwicklungswege werden durch unterschiedliche molekularpathologische Befunde widergespiegelt: - Primäres Glioblastom: Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGFR)-Amplifikation oder Überexpression, MDM2-Überexpression, p16-deletion, LOH (= Verlust der Hetero-zygosität) 10p und 10q, PTEN- und RB-Mutation. - Sekundäres Glioblastom: p53-mutation, Platelet-derived-growth-factor-Rezeptor (PDGFR)-Überexpression (niedriggradiges Astrozytom) -> LOH 19q und RB-Mutation (anaplastisches Astrozytom) -> LOH 10q, PTEN-Mutation, Verlust von DCC ( deleted in colorectal carcinoma, Tumorsuppressorgen), PDGFR-Amplifikation (Glioblastom). Kaum begünstigende Parameter angesichts rapidem Tumorwachstum und fatalem Verlauf. Möglichst komplette operative Entfernung verlängert das Überleben. Günstigster Parameter ist ein junges Alter unter 45 Jahren. Gliosarkom. Biphasisches Bild aus GFAP-positiven anaplastischen Astrozyten und aus spindeligen, GFAP-negativen Zellen mit dichtem Retikulinfasernetz. Beide Komponenten sind meist scharf voneinander getrennt. Bildung von Knorpel-, Knochen- oder Muskelgewebe ist beschrieben. d. Pilozytisches Astrozytom (Grad I WHO) Frequenz: Häufigstes kindliches Gliom. Alter: Typischerweise Kindes- und Jugendalter, seltener bei Erwachsenen nach dem vierten Lebensjahrzehnt. Lokalisation: Kleinhirnhemisphären, Hirnstamm, Nervus opticus, Hypothalamus, Großhirnhemisphären, seltener im Rückenmark. Makroskopie: Weiches, graues Tumorgewebe, in vielen Fällen zystisch. Im Groß- und Kleinhirn oft sehr scharf begrenzt und daher dort gut resezierbar. Optikusgliome neigen zu Einwachsen in den Subarachnoidalraum. Verkalkungen und Einblutungen können auftreten. Histologie: Astrozytom mit geringer Zelldichte und üblicherweise nur geringer mitotischer Aktivität als Zeichen für ein langsames Wachstumsverhalten. Eine Ausnahme scheinen supraselläre pilozytische Astrozytome des Jugendalters zu machen, die höhere Mitoseraten (und höheren Ki67-LI) und ein etwas aggressiveres biologisches Verhalten zeigen. Heterogene histologische Präsentation: kompakte Areale enthalten längliche, bipolare Zellen mit langen Fortsätzen, dort häufig mit Ausbildung von spindeligen oder kugeligen, eosinophilen Zelleinschlüssen, den sogenannten Rosenthal-Fasern. Diese sind zwar typisch für das pilozytische Astrozytom, aber nicht spezifisch und können auch bei reaktiven Veränderungen 13

12 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie Molekularpathologie: Prognose: Variante: des ZNS-Gewebes vorkommen. Mikrozystische Tumoranteile zeigen weniger piloide Zellformen, sondern rundliche Kerne, manchmal mit Oligodendrozytenartigem Aussehen vor allem in Tumoren des Kleinhirns. Die Zellkerne sind in piloiden Arealen meist monomorph, in anderen Abschnitten können sie variabel und hyperchromatisch aussehen. Ähnlichkeiten zu einem Astrozytom Grad II können bestehen. Mitosen sind in der Regel selten. Die Tumoren können sehr reich an Blutgefäßen sein, Einblutungen kommen vor. Regressive Veränderungen bei längerem klinischen Verlauf umfassen Gefäßwandhyalinosen, Siderophagen im Tumor, Verkalkungen und selten Nekrosen. Keine bisher gefundenen charakteristischen Mutationen. Meistens langsame Progredienz, in günstiger Lokalisation durch komplette Resektion heilbar. Beschrieben sind sehr selten bösartige Varianten des pilozytischen Astrozytoms mit entsprechenden histologischen Veränderungen und hoher Proliferationsrate. Pilomyxoider Subtyp. B. Oligodendrogliale Tumore: Oligodendrogliom (Grad II WHO), anaplastisches Oligodendrogliom (Grad III WHO) Frequenz: je nach Studie zwischen 4 und 18 % aller primären Hirntumore. Betrifft Erwachsene im jüngeren und mittleren Lebensalter (Mittel etwa 45 Jahre). Anaplastische Tumore in manchen Statistiken häufiger als Grad II-Oligodendrogliome, Auftreten in eher etwas höherem Lebensalter. Makroskopie: Lokalisiert meist im frontalen Großhirn, oberflächennahe in Kortex und subkortikalem Mark, Verkalkungen im Tumorrandbereich sind häufig. Histologie: Zellen mit runden Kernen und hellem, geschwollenen, optisch leer erscheinendem Zytoplasma, wodurch ein artifizielles Honigwabenmuster entsteht. Dieses ist in der Diagnostik oft ein hilfreiches Merkmal, allerdings wird dieses Bild von anderen rundzelligen Tumoren imitiert, wie dem klarzelligen Ependymom, dem zentralen Neurozytom oder dem dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumor. Oligodendrogliome können Mikrokalzifikationen, zystische oder mukoide Abänderung sowie ein zartes Netzwerk verzweigter Kapillaren zeigen. Zelldichte und Mitoserate schwanken, gewisse Anaplasie kann vorliegen. Areale ohne Honigwabenmuster können jedoch vorherrschen, ferner Tumorzellen mit eosinophilem, ausladenden Zytoplasma vorliegen, die Gemistozyten ähneln (Mini-Gemistozyten). Schleimspeichernde Tumorzellen oder Siegelringzellen sind selten beschrieben worden. In der Hirnrinde diffuse Ausbreitung mit satellitenartiger Stellung um präexistente Nervenzellen. Infiltration der weichen Hirnhäute ist nicht ungewöhnlich. Anaplastische Oligodendrogliome zeigen Zeichen der Malignität wie höhergradige Zell- und Kernunregelmäßigkeiten, höhere Zelldichte, höhere Mitoserate, Gefäßproliferate und Auftreten von Nekrosen. 14

13 Einteilung und Pathologie Immunhistochemie: Molekularpathologie: Üblicherweise sind Zellen des Oligodendroglioms negativ für GFAP, Mini- Gemistozyten hingegen sind positiv. Exprimiert werden S-100-Protein und Leu-7. Ki67-LI meist unter 5 %. Wichtigste genetische Veränderungen sind der Verlust der Heterozygosität (LOH) am langen Arm von Chromosom 19 und LOH am kurzen Arm von Chromosom 1. LOH 1p/19q ist klinisch bedeutsam, weil Tumoren mit diesem Befund empfänglicher sind für eine postoperative Chemotherapie, allerdings ist die Methodik noch nicht standardisiert und routinemäßig außerhalb weniger Tumorzentren anwendbar. In Österreich wird zur Zeit die Methodik am Klinischen Institut für Neurologie des AKH Wien sowie am St. Anna-Kinderspital etabliert und durchgeführt (Gelpi et al. 2003) und ist auch für Patienten der Innsbrucker Universitätsklinik zugänglich. Viele Oligodendrogliome haben zusätzlich eine vermehrte Expression von mrna des EGFR-Gens. C. Mischgliome Oligoastrozytom (Grad II WHO), anaplastisches Oligoastrozytom (Grad III WHO) Mischtumoren mit signifikanter astroglialer und oligodendroglialer Komponente, die getrennt oder vermischt vorliegen können. Alter: Jüngeres bis mittleres Erwachsenenalter, lokalisiert meist in frontalen Hirnhemisphären. Molekularpathologie: komplexer als bei reinen Oligodendrogliomen, LOH 1p/19q in einem Drittel bis der Hälfte der Fälle, und zwar in beiden Tumorkomponenten. Es dürfte sich daher um Zelldifferenzierungen aus derselben Vorläuferzelle handeln und nicht um zufällig gleichzeitig entstandene, sich mischende Tumore handeln. Maligne Varianten: Die Unterscheidung zwischen Grad II- und Grad III-Tumoren erfolgt wiederum histologisch durch Evaluation von Malignitätskriterien, wie oben für Oligodendrogliome beschrieben. D. Ependymale Tumore a. Ependymom (Grad II WHO), anaplastisches Ependymom (Grad III WHO) Häufigkeit: 3-9 % aller hirneigenen Tumore, unter Kleinkindern bis 30 %. Unter den Gliomen des Rückenmarks am häufigsten. Alter: Vorkommen in allen Alterstufen, jedoch Häufigkeitsgipfel im Kindesalter (vor allem unter infratentoriellen Tumoren) und jungen Erwachsenenalter. Lokalisation: Ventrikelwände, oft intraventrikulär, am häufigsten in der hinteren Schädelgrube und im Rückenmark. Histologie: Meist monomorphe Tumore mittlerer Zelldichte, die zwei Charakteristika zeigen: um Blutgefäße radiär angeordnete Tumorzellen, deren Fortsätze strahlenartig auf 15

14 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie Häufigste Sonderformen: Immunhistochemie: Maligne Varianten: der Basalmembran anheften (perivaskuläre Pseudorosetten), und zylindrische Tumorzellen um einen kleinen oder größeren zentralen Hohlraum (echte ependymäre Rosetten und ependymäre Kanäle). Papilläres Ependymom mit Bildung von Papillen, klarzelliges Ependymom mit oligodendrogliom-artigem histologischen Bild, tanyzytisches Ependymom mit spindeligen, bipolaren Tumorzellen (meist im Rückenmark). Meist GFAP-positiv, wenn auch heterogen innerhalb eines Tumors. Epitheliales Membran-Antigen (EMA) kann in einzelnen Zellen als kleine Granula im Zytoplasma oder im Bereich der ependymären Rosetten gesehen werden. Die Differenzierung des anaplastischen Ependymoms kann schwierig sein, weil übliche Malignitätskriterien nicht mit klaren Unterschieden in der Überlebenszeit zwischen Grad II- und Grad III-Tumoren assoziiert sind. Verlässlichster ungünstiger Parameter scheint eine hohe Ki67-Markierungsrate zu sein. b. Myxopapilläres Ependymom (Grad I WHO) Frequenz: Bis zu 15 % der Ependymome. Alter: Gipfel im 4. Lebensjahrzehnt bei breiter Altersstreuung, Männer bevorzugt. Makroskopie: Lumbosakrales Rückenmark und Caudabereich einschließlich Filum terminale, seltener obere Spinalsegmente. Histologie: Papilläre Strukturen mit rosettenartiger Anordnung von Tumorzellen um gefäßhältiges zentrales Stroma. Dazwischen mukoide Matrix mit Zystenbildung. E. Tumore des Plexus chorioideus a. Plexuspapillom (Grad I WHO) Lokalisation: In den inneren Ventrikelräumen auftretender, papillär gebauter Tumor des Epithels des Plexus chorioideus. Hauptsymptom ist ein Hindernis des Liquorabflusses mit der Entwicklung eines Hydrozephalus (bei Kindern Erweiterung des Kopfumfangs). Alter: 80% Kinder, aber abhängig von Lokalisation; im Seitenventrikel ca. 80% unter 20 Jahre, im 4. Ventrikel in allen Altersgruppen gleichmäßig verteilt. Histologie: Gleichförmiges einschichtiges Zylinderepithel über gefäßführendem Bindegewebsstroma mit baumartig verzweigter papillomatöser Architektur. Keine Zellund Kernunregelmäßigkeiten, kaum Mitosen. Prognose: Kann durch vollständige chirurgische Entfernung geheilt werden. b. Plexuskarzinom (Grad III WHO) Lokalisation und Alter wie bei Papillom. Frequenz höchstens 20% aller Plexustumoren. Histologie: Epithel mit Zell- und Kernatypien, Mitosen, eventuell Verlust der papillären Struktur und solider Bau, invasives Wachstum. 16

15 Einteilung und Pathologie F. Neuronale und gemischt neuronal-gliale Tumore a. Gangliozytom (Grad I WHO) Tumor aus reifen, aber neoplastischen Ganglienzellen mit sehr langsamem Wachstum. Alter, Lokalisation: Variabel. Makroskopie: Solide oder zystische Tumore, teils mit Verkalkungen, ohne wesentlichem raumforderndem Effekt. Histologie: Atypische Ganglienzellen in unregelmäßigen Gruppen, zum Teil mehrkernig, irreguläre Kerne. Perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate oder Verkalkungen oft vorhanden. b. Gangliogliom Ganglionärer Tumor mit glialer Komponente, die den Differenzierungsgrad und damit die Prognose bestimmt. Häufig Grad I (gliale Komponente: pilozytisches Astrozytom) oder Grad II (diffuses Astrozytom), maligne Varianten mit anaplastischem Astrozytom (Grad III) oder gar Glioblastom (Grad IV) sind aber bekannt. Variante: Papillärer glioneuronaler Tumor c. Zentrales Neurozytom (Grad II WHO) Tumor aus kleinen, monomorphen Zellen mit neuronaler Differenzierung. Alter: Ca. 70 % in der 3. und 4. Dekade. Lokalisation: Typisch im Bereich der Seitenventrikel (Foramen Monroi). Makroskopie: Intraventrikulär, eventuell Verkalkungen und Einblutungen. Histologie: Kleine Zellen mit runden Kernen, meist ohne wesentliche Atypien, mit variierender Architektur. Kann ein Honigwabenmuster wie ein Oligodendrogliom zeigen oder perivaskuläre Pseudorosetten wie eine Ependymom. Unterscheidung zwischen diesen drei Entitäten ist wegen der Unterschiede in Prognose und allfälliger postoperativer Nachbehandlung wichtig. Maligne Varianten sind beschrieben. G. Tumore des Pinealisparenchyms a. Pineozytom (Grad II WHO) Tumor der Epiphyse mit langsamem Wachstum. Alter: Ca. 30. Lebensjahr. Histologie: Zellen ähneln den normalen Pineozyten der Epiphyse, monomorph ohne wesentliche Atypien, faserreiche Matrix, Zellen können Rosetten bilden. 17

16 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie b. Pineoblastom (Grad IV WHO) Undifferenzierter Pinealistumor mit Bild eines primitiven neuroektodermalen Tumors (PNET). Alter: Meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahrzehnte. Histologie: Dicht liegende, unreife, zytoplasmaarme Zellen, rundliche bis irreguläre Kerne, hohe Zellularität, gelegentlich Rosettenbildung. Mitoserate kann hoch sein, Nekrosen und Mikroverkalkungen möglich, Melaninbildung sowie knorpelige und muskuläre Differenzierung selten. Prognose: Aggressives Verhalten, Metastasierung auf dem Liquorweg verschlechtert den klinischen Verlauf. H. Embryonale Tumore Undifferenzierte Tumoren meist des Kindesalters mit aggressivem Verhalten und ungünstiger Prognose. Alle Tumore entsprechen Grad IV WHO. a. Medulloblastom PNET des Kleinhirns Histologie: Hohe Zelldichte, typische Rosetten ohne zentralem Lumen, viele Mitosen und Apoptosen. Zytogenetik und Molekularpathologie: Isochromosom 17q in 50 % der Fälle sowie verschiedene Störungen auf Chromosom 1. Amplifikation von myc bei bis 20 % der Tumoren. Varianten: - Desmoplastisches Medulloblastom mit knotiger Architektur: retikulinfaserarme Tumorzonen, umgeben von dicht liegenden, hoch proliferativen Zellen mit Faserreichtum. - Großzelliges Medulloblastom. - Medullomyoblastom: mit Differenzierung zu quergestreifter Muskulatur. Prognose: Radikale Operation, keine Liquormetastasen bei Diagnosestellung und Alter über drei Jahre sind Kriterien für günstigere Prognose, die sich aufgrund weiter entwickelter postoperativer Therapie mittels Radio- und Chemotherapie zusätzlich verbessert hat. b. Supratentorielle PNETs (primitive neuroektodermale Tumore des Großhirns) Altersverteilung, Histologie und prognostische Faktoren wie bei Medulloblastom. 2. Tumore des kranialen und peripheren Nerven A. Neurinom (Schwannom) (Grad I WHO) Tumor der Schwannschen Zellen, die im peripheren Nerven die Markscheiden der Axone bilden. Alter: im 4. bis 6. Lebensjahrzehnt etwas häufiger. Lokalisation: Periphere Nerven der Extremitäten, manchmal als Hauttumor. Spinalnervenwurzeln (im Spinalkanal mit dem Meningeom der häufigste Tumor). Intrakraniell 18

17 Einteilung und Pathologie Histologie: Prognose: von Hirnnerven, insbesondere im Kleinhirn-Brücken-Winkel ausgehend vom 8. Hirnnerv ( Akustikusneurinom ). Spindelzelliger Tumor mit typischen Kernpalisaden abwechselnd mit kernfreien Zonen. Langsames Wachstum, in der Peripherie meist radikal entfernbar, problematischer intrakraniell im Bereich des Kleinhirn-Brücken-Winkels. B. Neurofibrom (Grad I WHO) Tumor aus neoplastischen Schwannzellen und Fibroblasten mit Kollagenfasern. Multiple Neurofibrome treten bei der Neurofibromatose Typ I auf. C. Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) (Grad III-IV WHO) Maligne Variante eines Schwannoms oder Neurofibroms, histologisch Zeichen der Malignität mit hoher Zelldichte, Atypien, Mitosen und Nekrosen. Neigt zu Rezidiven und ungünstigem klinischen Verlauf. 3. Meningeale Tumore A. Meningeom a. Klassisches Meningeom Langsam wachsende, gutartige Tumore. Zahlreiche histologische Subtypen, die häufigsten sind das meningotheliomatöse und das fibroblastische Meningeom, jeweils wie die meisten Subtypen entsprechend Grad I WHO. Einzelne Varianten werden wegen eines etwas ungünstigeren klinischen Verhaltens als Grad II eingestuft (siehe unten). Alter: Meist Erwachsene des mittleren und höheren Lebensalters, Frauen häufiger betroffen als Männer. Lokalisation: Duraduplikaturen (Falx, Tentorium), Schädelbasis, Stroma des Plexus chorioideus der Ventrikel, Spinalkanal. Makroskopie: Scharf begrenzte, rundliche, feste Tumoren. Einwachsen ins Hirngewebe oder in die anhaftende Dura aber möglich, Knochenarrosion und Durchwachsen bis ins extrakranielle Weichgewebe oder in die Nasennebenhöhlen kommen vor. Histologie: Bei den häufigsten Subtypen Anordnung in durchflochtenen Zügen oder rundlichen, zwiebelschalenartig strukturierten Aggregaten. Hoher Gefäßreichtum, rundliche Verkalkungen (Psammomkörper). Mitosen selten. Varianten: - Mikrozystisches Meningeom: Kann sich mit einer großen Tumorzyste präsentieren. - Sekretorisches Meningeom: Intrazelluläre Lumina mit kugeligen runden Einschlüssen (Pseudopsammomkörper) - Chordoides Meningeom: Hat histologische Ähnlichkeit mit einem Chordom, höhere Rezidivneigung (daher Grad II WHO). - Klarzelliges Meningeom: Ohne typische Meningeomstruktur mit hellzelliger Zusammensetzung, etwas aggressiveres Verhalten (Grad II WHO). 19

18 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie Molekularpathologie: Etwa die Hälfte der Meningeome haben Allelverluste am Chromosom 22 und zusätzlich an anderen Chromosomen. Mutationen im NF2-Gen auf Chromosom 22 werden in ca. 60 % der Fälle gefunden. b. Atypisches Meningeom (Grad II WHO) Meningeom mit höherer Zelldichte und höherer Mitoserate (mindestens 5 Mitosen pro 10 Gesichtsfelder bei 400facher Vergrösserung [Maier et al. 1992]), auffallenden Zell- oder Kernatypien, Verlust der Zwiebelschalenstruktur, Nekrosen und/oder ungewöhnlichem aggressiven Wachstumsverhalten. Höhere Rezidivrate als die üblichen klassischen Meningeome. c. Anaplastisches (malignes) Meningeom (Grad III WHO) Meningeom mit weitgehendem Verlust der typischen Struktur, höherer Anaplasie, hoher Zelldichte, hoher Mitoserate und Nekrosen. Infiltrative Wachstumstendenz und hohe Rezidivneigung. B. Nicht-meningeale mesenchymale Tumore a. Hämangioperizytom Zumindest semimaligner Tumor der Meningen, neigt zu Rezidiven und Metastasierung, entspricht Grad II oder III nach WHO. Alter: Ca. 45. Lebensjahr, Männer etwas häufiger als Frauen. Histologie: Zellreicher Tumor aus regellos verteilt und manchmal storiform ausgebreiteten Zellen mit blasigen, hellen Zellen und dichtem Netz von Kapillaren und sinusoidalen, verzweigten Gefäßen. Deutliche proliferative Aktivität. b. Melanozytäre Tumore Melanozytome und maligne Melanome können auch von in den Meningen normalerweise vorkommenden Melanozyten ausgehen. 4. Tumore des hämatopoetischen Systems A. Maligne Lymphome Primäre maligne Non-Hodgkin-Lymphome des ZNS sind meistens hochmaligne Lymphome der B-Lymphozyten vom diffus-großzelligen Typ nach der REAL-Klassifikation. Auftreten gehäuft bei immungeschwächten Patienten oder im Alter, werden aber vermehrt bei immunkompetenten Personen diagnostiziert. B. Plasmozytom Neoplasie der Plasmazellen mit klonaler Immunglobulinproduktion einschließlich Leichtketten, die sich im Knochenmark entwickelt und ausgehend von einem Wirbelkörper sich gegen Rückenmark und Nervenwurzeln ausbreiten und neurologische Symptomatik verursachen kann. Histologisch drei Differenzierungsgrade parallel zur Zunahme der Zell- und Kernatypien. 20

19 Einteilung und Pathologie 5. Keimzelltumore Klassifikation entsprechend der Tumoren des Hodens mit seminomatösen und nicht-seminomatösen Tumoren sowie Mischgeschwülsten. - Germinom: Entspricht dem klassischen Seminom des Hodens bzw. dem Dysgerminom des Ovars. Höchst strahlensensibel und dadurch prognostisch günstig, sofern keine andere Tumorkomponente vorliegt. - Nicht-germinomatöse Keimzelltumoren (embryonales Karzinom, Dottersacktumor, Choriokarzinom, unreifes und reifes Teratom) können kombiniert oder selten einzeln auftreten, mit oder ohne Germinom- Komponente. 6. Tumore der Sellaregion A. Hypophysenadenom Tumor der hormonproduzierenden Zellen des Hypophysenvorderlappens. Je nach Hormonaktivität des proliferierenden Zellklons ergeben sich charakteristische klinische Bilder: - ACTH-produzierendes Hypophysenadenom: Morbus Cushing. - HGH (Wachstumshormon)-produzierendes Hypophysenadenom: Riesenwuchs beim Kind, Akromegalie beim Erwachsenen. - Prolaktin-produzierendes Hypophysenadenom (Prolaktinom): Amenorrhoe, selten Galaktorrhoe. b. Kraniopharyngeom (Grad I WHO) Gutartiger Tumor der Sellaregion der Schädelbasis, der wahrscheinlich von Resten der sogenannten Rathke- Tasche, aus der sich während der Embryonalzeit der Hypophysenvorderlappen entwickelt, hervorgehen dürfte. Alter: Zwei Häufigkeitsgipfel: im Kindesalter (5 bis 14 Jahre) und bei Erwachsenen über 50 Jahre. Histologie: Solide bis zystische Tumore aus geschichtetem Plattenepithel mit Palisadenstellung der äußeren Zelllage. Kleine Zysten mit Hornkugeln kommen vor; das Epithel kann rupturieren, das im Gewebe dann frei liegende Hornmaterial führt zu einer granulomatösen Fremdkörperreaktion und im angrenzenden Hirngewebe zu ausgeprägter reaktiver Gliose. Kaum proliferative Aktivität. Prognose: Bei kompletter Resektion gut. Parameter für einen ungünstigen klinischen Verlauf sind das Ausmaß der chirurgischen Entfernung und die Tumorgröße (schlechter bei Tumoren über 5 cm). 21

20 Einteilung und Pathologie TAKO - Neuroonkologie 7. Metastasen Absiedlungen von Tumoren (hauptsächlich Karzinomen) anderer Körperorgane oder Gewebe kommen insbesondere bei Patienten mit Lungenkarzinomen, Mammakarzinom und malignen Tumoren der Haut vor. Im Bereich des Rückenmarks können Wirbelsäulenmetastasen gegen den Spinalkanal vorwachsen (z. B. Prostatakarzinom, Mammakarzinom). Absiedlungen können diffus die Hirnhäute befallen (Meningiosis carcinomatosa) und zu an der Dura haftenden Knoten führen oder zu soliden rundlichen Tumoren innerhalb Gehirn und Rückenmark. Hämatologische Systemerkrankungen (Non-Hodgkin-Lymphome, Leukämien) können zu einer sekundären Infiltration des Gehirns und seiner Umgebungsstrukturen führen. Häufig ist die Infiltration der Hirnhäute mit Aussaat in den Liquorraum, wobei die blastären Zellen bei einer zytologischen Untersuchung des Liquors mikroskopisch diagnostizierbar sind, aber auch die herdförmige oder diffuse Infiltration des Gehirns im Rahmen eines systemischen Lymphoms ist möglich und kann sich wie ein primäres ZNS-Lymphom präsentieren. Literatur Gelpi E, Ambros IM, Birner P, Luegmayr A, Drlicek M, Fischer I, Kleinert R, Maier H, Huemer M, Gatterbauer B, Anton J, Rossler K, Budka H, Ambros PF, Hainfellner JA (2003) Fluorescent in situ hybridization on isolated tumor cell nuclei: a sensitive method for 1p and 19q deletion analysis in paraffin-embedded oligodendroglial tumor specimens. Mod Pathol 16: Kleihues P, Cavenee WK (eds.). Pathology and genetics. Tumours of the Nervous System. World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press, Lyon 2000 Maier H, Öfner D, Hittmair A, Kitz K, Budka H. (1992) Classic, atypical, and anaplastic meningioma: three histopathological subtypes of clinical relevance. J Neurosurg 77: Stockhammer G, Obwegeser A, Kostron H, Schumacher P, Muigg A, Felber S, Maier H, Slavc I, Gunsilius E, Gastl G (2000) Vascular endothelial growth factor (VEGF) is elevated in brain tumor cysts and correlates with tumor progression. Acta Neuropathol (Berl) 100:101-5 Verfasser: ao. Univ.-Prof. Dr. Hans Maier Neuropathologisches Labor des Instituts für Pathologie, Medizinische Universität Innsbruck Medizinzentrum Anichstrasse G03, Anichstrasse 35, 6020 Innsbruck Tel: +43/512/ Fax: +43/512/ hans.maier@uibk.ac.at 22

21 Bildgebende Diagnostik: CT, MRT und Angiographie Bildgebende Diagnostik bei Hirntumorerkrankungen: CT, MRT und Angiographie Die Diagnostik von Hirntumoren basiert zum wesentlichen Teil auf den modernen Schnittbildverfahren CT und MRT. Diese sind nicht nur für den Nachweis, die artdiagnostische Zuordnung und die präoperative Dignitätsbeurteilung, sondern auch für die OP-Planung und postoperative Kontrollen unverzichtbar. Auf Grund der besseren Sensitivität und der multiplanaren Schichtführung hat sich die MRT gegenüber der CT als Methode der Wahl in vielen Fällen durchgesetzt. Die CT wird heute vor allen Dingen in der Notfalldiagnostik und für spezielle Indikationen (z.b. Nachweis von Verkalkungen) eingesetzt. Im Folgenden werden die Technik und Einsatzbereiche dieser beiden genannten Methoden nach heutigen Standards diskutiert. I. Computertomographie 1. Basistechnik Axiale Schichtführung in 4mm Schichtdicke. Aufnahmen nativ oder/und mit KM-Gabe (nichtionisches Kontrastmittel i.v.). Gegebenenfalls zusätzliche Knochenfensterungen mit dünnerer Schichtdicke (1-2mm). Multiplanare Rekonstruktionen aus dünnschichtigen Datensätzen insbesondere bei Fragen den Knochen betreffend. 2. Spezialtechniken A. CT-Angiographie Es handelt sich um eine computertomographische Technik mit Gabe von Kontrastmittel. Während der Gabe von Kontrastmittel mit einer motorischen Spritze wird eine dünnschichtige CT durchgeführt. Aus dieser Untersuchung können mit verschiedenen Sekundärrekonstruktionstechniken Gefäßdarstellungen rekonstruiert werden. Je nachdem, zu welchem Zeitpunkt die Untersuchung nach Beginn der Kontrastmittelgabe gestartet wird, können hier verschiedene Kontrastmittelphasen (arteriell, venös) dargestellt werden. Beispiele für den sinnvollen Einsatz dieser Technik: Verdacht auf Gefäßverschluß, Darstellung sehr gefäßreicher Tumoren (z.b. Hämangioblastom oder Glomustumor), aber auch zur präoperativen Operations-/oder stereotaktischen Interventionsplanung. B. CT-Perfusion Es handelt sich hierbei ebenfalls um eine computertomographische Technik mit Gabe von Kontrastmittel. Während der Gabe von Kontrastmittel wird die Anflutung des Kontrastmittels gemessen und mit spezieller Software ausgewertet. Hierbei können Areale vermehrter oder verminderter Vaskularisation dargestellt werden 1. Unterschiedliche Auswerte-Algorithmen (z.b. Blutvolumen, Blutfluss, durchschnittliche Durchgangszeit) stehen zur Verfügung. Die Wertigkeit dieser Methode ist zur Abschätzung der Durchblutungsverhältnisse, z.b. bei ischämischen Veränderungen, aber auch zur Darstellung und differentialdiagnostischen Bewertung von Tumorvaskularisation. 23

22 Bildgebende Diagnostik: CT, MRT und Angiographie TAKO - Neuroonkologie C. Stereotaxie und intraoperative CT-Untersuchung Hier werden bei stereotaktisch geplanten Interventionen oder bei navigierten Operationen intraoperativ CT-Darstellungen angefertigt, um bereits während des Eingriffes die anatomischen Verhältnisse zu dokumentieren. 3. Allgemeine Vorteile der Computertomographie Für die computertomographische Untersuchung gibt es nur wenige Kontraindikationen (z.b. starke Unruhe des Patienten), von denen aber keine eine absolute Kontraindikation darstellt. Ein weiterer Vorteil ist die sehr kurze Untersuchungsdauer (wenige Sekunden bis Minuten). 4. Computertomographie Kontrastmittel Es handelt sich hierbei um ein jodhältiges Kontrastmittel, welches i.v.appliziert und über die Nieren ausgeschieden wird. Kontraindikationen zur Kontrastmittelgabe in der CT-Untersuchung sind eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin > 2mg/dcl), eine Schilddrüsenerkrankung (insbesondere latente Hyperthyreose mit möglicher Auslösung einer thyreotoxischen Krise), die Einnahme bestimmter Medikamente (orale Antidiabetika) in Zusammenschau mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und eine Kontrastmittelallergie. Das CT-Kontrastmittel ist in der Schwangerschaft nicht zugelassen. 5. Beispiele für Indikationen zur CT-Untersuchung: - Notfalldiagnostik (epileptischer Anfall, Bewusstseinsstörung, Tumoreinblutung) - Metastasen-Staging bei systemischen Malignomen - Bestrahlungsplanung (Kalottendicke, Isodosenverteilung) - Kraniotomie-Planung - Stereotaxie-Planung - Postoperative Blutungen - Spinale Metastasen (Knochenbeurteilung) II. Magnetresonanztomographie Die MRT-Untersuchung gilt heute als Methode der Wahl zum Nachweis von Tumoren des ZNS, deren differentialdiagnostischer Abgrenzung, weiters zur präoperativen artdiagnostischen Zuordnung und postoperativen Rest- /bzw.rezidivtumorbeurteilung. Eine weitere Indikation zur MRT ist die Datenakquisition mit speziellen Sequenzen für die intraoperative Navigation. 1. Basistechnik Axiale Spin-Echo T1 Gewichtung und axiale Turbo-Spin-Echo T2 Gewichtung (alternativ oder additiv FLAIR- Sequenzen), post KM 2 Ebenen Spin-Echo T1 (Standardprogramm zur Tumordarstellung). Als Alternative zur Spin-Echo T1 kann eine 3D-Sequenz (MPRAGE) verwendet werden. Diese ist eine Gradienten- 24

23 Bildgebende Diagnostik: CT, MRT und Angiographie echosequenz mit isotropen Voxeln, welche MPR-Rekonstruktionen in beliebiger Ebene erlauben. Zusätzliche T2* gewichtete Gradientenechos werden z.b. bei Verdacht auf Einblutung und bei der Differentialdiagnose einer Cavernom-Entität eingesetzt. 2. Spezielle Techniken A. Diffusionsgewichtung In der Diffusionsgewichtung wird mit einer Epiplanarsequenz die Diffusibilität von Wassergeweben dargestellt. Dies kann zur Charakterisierung von ischämischen Veränderungen (typisches zytotoxisches Ödem), aber auch Abszessbildungen oder Charakterisierung beim Epidermoid verwendet werden. Bei verschiedenen Tumorentitäten wird ebenfalls die Diffusibilität des Gewebes verändert (z.b. eingeschränkte Diffusibilität bei Meningeomen) 2,3. Eine weitere Anwendung ist das Diffusion Tensor Imaging (=Traktographie). Hier wird ebenfalls mittels Bestimmung der Diffusibilität an einen bestimmten Punkt die Anisotropie des Gehirngewebes (erleichterte Diffusibilität entlang der Myelinscheiden, eingeschränkte Diffusibilität durch Myelinscheiden) verwendet um Bahnsysteme in Relation zu Tumorerkrankungen darzustellen. B. MR-Angiographie Hier stehen mehrere verschiedene Techniken zur Verfügung, typischerweise wird eine time of flight (=TOF) und eine Kontrastmittel verstärkte (=KM-MRA) Technik durchgeführt. Die time of flight Technik kommt ohne Gabe von Kontrastmittel aus und hat eine gute Ortsauflösung, was insbesondere zur Darstellung kleiner Aneurysmen oder feineren Gefäßstrukturen vorteilhaft ist. Nachteil der TOF-MRA ist die etwas stärkere Anfälligkeit von Artefakten z.b. bei turbulenten Blutflüssen, was zur gesteigerten Darstellung von Gefäßstenosen beiträgt. Als Alternative wird die KM-MRA verwendet, diese Methode ist eine Subtraktionstechnik, es wird eine Leermessung von nachfolgenden Kontrastmittelmessungen subtrahiert, so dass schlussendlich die arteriellen und venösen Gefäßstrukturen dargestellt sind. Vorteile sind die geringe Artefaktbelastung, Nachteile die etwas schlechtere Ortsauflösung im Vergleich zur TOF-Technik. Venöse Gefäßstrukturen werden meistens etwas besser mit der KM-MRA dargestellt. Sollte eine Kontrastmittelgabe nicht möglich sein, ist aber auch mit verschiedenen Nicht- Kontrastmitteltechniken (PC-Angio, venöse TOF) eine venöse Darstellung möglich. C. MR-Perfusion Analog zur computertomographischen Perfusion wird hier das Durchblutungsverhalten dargestellt 4. Es gibt hier Techniken mit Kontrastmittel, aber auch ohne Verwendung von Kontrastmittel (ASL = arterial spin labelling). Mit diesen Techniken können bestimmte Durchblutungsparameter (Blutvolumen, Blutfluss) von Tumoren bestimmt werden. D. Protonenspektroskopie Mit dieser Technik können bestimmte Metaboliten (z.b. Laktat, Cholin) im Hirngewebe nachgewiesen werden 5. Hierdurch können Aussagen zur Differentialdiagnose Tumor versus Abszess, zum Teil artdiagnostische Zuordnungen (Gliom, Metastase, Meningeom) oder alternativ zur Differentialdiagnose Rezidivtumor und Strahlennekrose getroffen werden. 25

24 Bildgebende Diagnostik: CT, MRT und Angiographie TAKO - Neuroonkologie E. Funktionelles MRT (fmrt): Es können hier Aktivierungen von Hirnarealen mit bestimmten Aufgaben nachgewiesen werden. Es werden hier so genannte BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) Effekte (vermehrte Ausschöpfung von Blutsauerstoff in aktivierten Hirnarealen und damit Veränderung des desoxygeniertem und oxygeniertem Hämoglobinanteils mit jeweils unterschiedliche MR-tomografischen Eigenschaften) zur Bildgebung verwendet. Hierbei können zur präoperativen Lokalisation bestimmte Hirnareale (visueller Kortex, Motorkortex, Sprachlateralisation) dargestellt werden 6. F. Stereotaxie-Planung: Zur Stereotaxie-Planung werden räumlich hochauflösende Sequenzen (dünnschichtige T2 gewichtete Sequenz und MPR isotrope Datensätze) akquiriert. Die Bilder können entsprechend per Netzwerk in die entsprechenden Navigationssysteme eingespeist werden. 3. MR-Kontrastmittel Es handelt sich hierbei um ein Gadolinium-hältiges Präparat 7. Das Kontrastmittel kann bei den meisten Patienten (Ausnahme Allergie) appliziert werden. Ein nephrotoxischer Effekt kommt erst bei stark ausgeprägter Nierenfunktionseinschränkung zum tragen. Zum Metastasen-Screening wird in bestimmten Fällen eine vermehrte Kontrastmitteldosis (doppelt oder dreifach im Vergleich zur Normaldosis) verabreicht, was die Sensitivität der Detektion von Metastasen erhöhen kann. 4. Vorteile der MRT-Untersuchung Die MRT zeigt einen hervorragenden Weichteilkontrast, was die Sensitivität von Parenchymläsionen im Vergleich zur CT-Darstellung deutlich erhöht. Ein weiterer Vorteil ist die primäre Dreidimensionalität der Untersuchung (Untersuchungsschichtebenen in jeder Orientierung). Weiters stehen auch ein größeres Armamentarium an Sequenzen (MRT und Spezialtechniken Spektroskopie, etc.) zur Verfügung Nachteile der MRT-Untersuchung Manche Patienten können auf Grund einer Platzangst oder implantierter Geräte (z.b. Herzschrittmacher, Nervenstimulatoren) nicht untersucht werden 9. Die MR-Untersuchung dauert länger (1 Sequenz zwischen 1 bis 10 Minuten), so dass bei nicht-kooperativen Patienten oft starke Bewegungsartefakte die Bildqualität einschränken können. 6. Indikation MRT - Erstdiagnose, Artdiagnose und Differentialdiagnose von tumoralen und nicht-tumoralen Erkrankungen - ZNS-Metastasen-Screening - Spinale Neoplasien - Operations-/und Stereotaxie-Planungen - Bestrahlungs-Planung - Rest-/und Rezidivtumorbeurteilung - Paraneoplastische Syndrome des ZNS - Bewertung von Behandlungsfolgen (Chemotoxizität, Strahlentoxizität) 26