Fortbildungskurs Klinische Diabetologie der DDG 8. Oktober2012 Insulin: Biosynthese und Sekretion

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1 Fortbildungskurs Klinische Diabetologie der DDG 8. Oktober2012 Insulin: Biosynthese und ekretion Thomas Meissner Universitäts Kinderklinik Düsseldorf DDG Kurs 2012

2 Gliederung Insulin Insulinbiosynthese chema der Insulinsekretion in der Zelle Erste und zweite Phase der Insulinsekretion Exozytose des Insulins Regulation der Insulinsekretion Inkretine Pulsatile Insulinsekretion

3 Proinsulin > Insulin Disulfidbrücken Connecting peptide NH 2 A Kette (21 Aminosäuren) COOH NH 2 B Kette (30 Aminosäuren) Peptidhormon 51 Aminosäuren Produkt eines einzigen Gens

4 Vergleich Menschliches /chweineinsulin Threonin(B30) Alanin (B30) Humanes Insulin chweineinsulin

5 Vergleich Analoginsuline Prolin >Asparagin (B28) Prolin, Lysin (B28,29) Insulin Aspart Insulin Lispro Prolin, Lysin (B28,29)

6 β-zelle Vergrößerung ER Zellkern mit Endoplasmatischem Retikulum (ER) Insulin gene + + Glukose mrna T. Meissner DDG Kurs 2012 Insulinbiosynthese

7 Ribosomen Vergrößerung ER Preproinsulin 1. Translation, ignal Abspaltung, Proinsulinfaltung 2. Transport zu Golgi 3. paltung in Insulin und C Peptid 4. Exocytose mrna T. Meissner DDG Kurs 2012 Insulin: Biosynthese und ekretion

8 Insulinsynthese InsulingenkodierteinengrößerenVorläuferdes Insulins, das Preproinsulin Translation: das ignalpeptid wird abgespalten, es entsteht das Proinsulin Im Golgi: Proinsulin wird in Insulin und C-Peptid gepalten Exocytose

9 Regulation der Insulinsekretion

10 Glukose GLUT 2 Vereinfachtes chema der Regulation der Insulinsekretion in der pankreatischen Zelle Glukose Glucokinase Glukose-6-phosphat Glykolyse β-zelle Nucleus mit ER PDX1, PTF1A, GLI3, PAX6, RFX6, NEUROD1, NEUROG3 Zitratzyklus Insulin Prozeß Insulin Granula ATP/ADP Ca 2+ K + chließen Insulin ekretion VDCC Ca 2+ K ATP Kanal (ATP sensitiv) Depolarisation UR1 Kir6.2 T. Meissner DDG Kurs 2012 Insulin: Biosynthese und ekretion K +

11 Regulation der Insulinsekretion in der pankreatischen Zelle Glukose wir konzentrationsabhängig in die Zelle transportiert Glukose wird unter der Bildung von ATP verstoffwechselt (Glykolyse, Atmungskette) Insulinsekretion wird gesteuert, indem der ATP sensitive Kaliumkanal (K ATP ) mit ansteigendem ATP/ADP Verhältnis geschlossen wird Der verminderte Kaliumausstrom führt zur Depolarisation der Zellmembran pannungsabhängige Kalziumkanäle öffnen sich durch die Depolarisation Der Kalziumeinstrom in die Zelle ist der Triggerreizfür die Exozytose von Insulin.

12 Glukose GLUT2 Exkurs: Neonataler Diabetes Glukose Glucokinase Glukose-6-phosphate Glykolyse β-zelle Zellkernm it ER Insulin Prozeß ER Toxicität PDX1, PTF1A, GLI3, PAX6, RFX6, NEUROD1, NEUROG3 Zitratzyklus Glibenclamid Insulin Granula ATP/ADP Hyperglykämie Verminderte Insulin synthese Ca 2+ K + Fehlendes chließen VDCC UR1 Kir6.2 Ca 2+ K + T. Meissner DDG Kurs 2012 Insulin: Biosynthese und ekretion

13 Exkurs: Kongenitaler Hyperinsulinismus Glukose GLUT 2 Laktat Pyruvat 5. MCT1 Glukose 3. GCK Glukose-6-phosphat Glykolyse Laktat Pyruvat Fettsäuren Glutamat Zellkern mit ER Mitochondrion 4. HADH β-zelle 6. HNF4a? Krebs zyklus 2. GDH a-ketoglutarat 7.UCP2 ATP/ADP Insulin Granula Ca 2+ K + VDCC 1.K ATP Kanal UR1 Ca 2+ Kir6.2 Insulinsekretion Depolarisation Zellmembran K + T. Meissner DDG Kurs 2012 Insulin: Biosynthese und ekretion

14 Erste und zweite Phase der Insulinsekretion

15 RP= reserve pool; RRP= readily releasable pool

16 A) Predocked granules B) Restless newcomer Wird neu gebildet und fusioniert sofort mit der Zellmembran C) Resting newcomer Wird neu gebildet, dockt an und wartet auf timulation zur Fusion mit der Zellmembran

17 First phase: predocked granules econd phase: resting newcomer

18 First and second phase: restless newcomer

19 Regulation der Insulinsekretion(I) Keine Insulinproduktion bei Plasmaglukose < 50 mg/dl Halb maximale Insulinantwort bei Glukose 150 mg/dl Maximale Insulinsekretion bei Glukose 300 mg/dl Insulinsekretion ist biphasisch: Initialer burst der ekretion(5 15 min.) Zweite Phase mit graduellem Anstieg solange Glukose erhöht ist

20 Regulation der Insulinsekretion (II) timulation erum Glukose erum Aminosäuren erum Freie Fettsäuren Hormone Gastroinhibitorisches Peptid (GIP) Glukagon; GLP1 Gastrin Cholezystokinin ekretin Vasoaktive intestinale Peptide Adrenalin ( Rezeptoren) Parasympathikus Hemmung Glukose Aminosäuren Freie Fettsäuren omatostatin ympathikus

21 Insulinsekretion in der pankreatischen Zelle: Nicht K ATP Kanal abhängig Acetylcholin GLP 1 Glukose DAG K ATP -unabhängig Glukose K ATP -abhängig Glykolyse β-zelle Zitrat- Zyklus Insulin Granula ATP/ADP Insulin ekretion Exozytose Ca 2+ VDCC Ca 2+ K + K ATP Kanal (ATP sensitiv) Depolarisation chließen UR1 Kir6.2 T. Meissner DDG Kurs 2012 Insulin: Biosynthese und ekretion K +

22 Inkretine(GLP 1; GIP) Intravenöse Glukose intrajejunale Glukose Inkretineffekt Zeit [min] Zeit [min] Adaptiert nach McIntyreet al.

23 Glucagon like peptide His Ala Glu Gly ThrPhe Thr er Asp Val er Lys Glu Phe Ala Ala Gln Gly GluLeu Tyr er Humanes GLP-1 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Inkretin Peptidhormon im Dünndarm ( terminales Ileum) von neuroendokrinen Zellen gebildet und ekretion nach oraler Glukoseaufnahme Inkretineffekt ist für bis zu 60% der Insulinausschüttung verantwortlich

24 Insulin wird pulsatilausgeschüttet Ultradiane Oszillationen (1 2h Dauer) chnellere Oszillationen (10 15 min) inn: Effektivere enkung des Blutzuckerwertes Einzelne Zelle Einzelne Langerhansinseln Pankreas Zeit Adaptiert von: imon et al. Diabetes February 2002 vol. 51 ; Wikipedia