Patientenorientierte Schmerztherapie im Rahmen einer leitliniengerechten Versorgung; Morphin die Leitsubstanz?

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1 Patientenorientierte Schmerztherapie im Rahmen einer leitliniengerechten Versorgung; Morphin die Leitsubstanz? Prof. Dr. Enno Freye, Universität Düsseldorf

2 Morphin = Leitsubstanz? Anwendungsbreite Indikationseinschränkungen von Morphin * z.b. BPH, Koliken, Gallenwegserkrankungen, obstruktive Darmerkrankungen, etc. Relevanz für das entsprechende Patientengut? Folgende Primär-Tumoren können davon betroffen sein: Colon / Rectum, Oesophagus / Magen, Leber / Galle / Pankreas, Prostata / Blase / Niere zusammen ca. 40% * lt. Fachinformationen

3 Morphin = Leitsubstanz? Arzneimittelsicherheit: Obstipation Die Obstipation ist die häufigste Nebenwirkung einer Opioidtherapie, die sich gelegentlich schwieriger als die eigentliche Schmerztherapie gestaltet. Fentanyl TTS und Buprenorphin TTS sind Alternativen, denn beide Pflaster weisen eine geringere Inzidenz auf. [Ahmedzai, J Pain Symtom Manag 1997, Alan 1998] A recent large US interview-based study (n = 988) of both cancer and noncancer patients revealed that a significant proportion of terminally ill patients prefer not to increase opioid analgesic doses to levels which effectively control their pain, primarily as a result of side effects such as constipation and confusion. [Weiss, Emanuel et al. Lancet 2001; 357:1311-5]

4 Morphin = Leitsubstanz? Arzneimittelsicherheit: Obstipation Metaanalyse kontrollierte Vergleichsstudien Morphin SR oral vs. Fentanyl - TDS Obstipationsrate unter equianalgetischen Dosen: Morphin 48 % Fentanyl 17 % (n >2500; p < 0,001) [Clark et al. Current Medical Research and Opinion 2004] Nebenwirkungs-Inzidenzen, wie in den Fachinformationen angegeben: sehr häufig > 10% häufig 1% - 10% gelegentlich 0,1% - 1% selten 0,01% - 0,1% sehr selten 0,001% - 0,01% D.h. pro Stufe Unterschied bis Faktor 10

5 Morphin = Leitsubstanz? Arzneimittelsicherheit: Obstipation UAW-Inzidenz nach aktueller Fachinformation (FI) Transtec PRO Stand FI: 05/2007 Durogesic SMAT Stand FI: 08/2006 M-long Stand FI: 11/2005 Oxygesic Stand FI: 04/2006 Obstipation häufig sehr häufig typische UAW (Mustertext) sehr häufig Langzeitstudie: 3,8 % Partialagonist reiner µ- Agonist Nebenwirkungs-Inzidenzen, wie in den Fachinformationen angegeben: sehr häufig > 10% häufig 1% - 10% gelegentlich 0,1% - 1% selten 0,01% - 0,1% sehr selten 0,001% - 0,01%

6 Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor PNG benötigt. Targin (Oxycodon/Naloxon 2:1) Problemlösung opioidbedingter Obstipation

7 Morphin = Leitsubstanz? Arzneimittelsicherheit: Atmung Inzidenz für Atemdepression unter verschiedenen Opioiden MedLine Research , KeyWords: Opioide Pain 654 Publikationen Anzahl Pat. Atemdepression [N] Inzidenz [%] Anzahl Patienten gesamt ,7 Verschiedene Opioide Morphin ,5 Buprenorphin Hydromorphon ,5 Methadon ,0 Fentanyl (transdermal) ,3 andere ,6 [Dertwinkel, Donner, Zenz, 1998 Baillieres Clin Anesthesiol, Vol 12, No1, Auszug Tabelle 4]

8 Arzneimittelsicherheit: Atmung Humanmodell 25 BUPRENORPHIN 25 FENTANYL Lieter/min Buprenorphin Dosis (µg/kg) Fentanyl Dosis (µg/kg) Kein Proband zeigte Apnoe Peak Effekt nach durchschnittlich 117 min. Plateaubildung auf einem Level von ~50% baseline ab Dosen von > 3 µg/kg 4 Probanden mit Apnoe: Dosis 0.5mg/70kg führte zu schwerer Apnoe nur 1 x getestet Peak Effekt nach durchschnittl. 4,8 min. lineare Dosis-Wirkungskurve ohne Plateau Dahan : Our data are in good agreement showing a respiratory ceiling effect for buprenorphine but not for fentanyl [ * Dahan et al., Br J Anesth 2005: 94/6; 25-34]

9 Nierenfunktion Altersphysiologische Abnahme der Nierenfunktion Kreatinin-Clearance [ml/min] ab dem 40. Lebensjahr: Abnahme um 1 ml/min. pro Jahr S-Kreatinin [mg/dl] 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 Kreatinin-blinder Bereich Alter [Jahre] [nach D. Platt, 1995]

10 Morphin = Leitsubstanz? Metabolisierung Metabolisierung: M3G (55%), M6G (10 % -analgetisch), Normorphin (4 %) alle renal eliminiert aktiver Sekretionsprozess der Niere Niereninsuffizienz Clearance von Morphin unverändert, aber Akkumulation der Metabolite 4000 mmol/l Plasma M6G C eff M6G renal bedingte Akkumulation M6G verursacht Atemdepression M3G verursacht bei Mäusen und Ratten Verhaltensauffälligkeiten sowie Hyperästhesie und Allodynie

11 Morphin = Leitsubstanz? Metabolisierung Metabolite von Morphin speziell bei älteren Patienten von Bedeutung längere Morphin-Einnahme Anreicherung von Metaboliten (mit spez. Bindungsstelle) wie: Morphin-6-Glucuronid (4%-11%) Halluzinationen Morphin-3-Glucuronid (57%-74%) antagonistische Wirkung [Smith et al, Life Sci 1990]; [Rossi et al, Neuro Sci Let 1996]; [Brown et al, J Pharm Expt Ther 1997]

12 Transdermales Buprenorphin bei Niereninsuffizienz 0,4 Buprenorphin N=10 Norbuprenorphin N=3 0,2 0,0 vor Dialyse nach Dialyse keine erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und Norbuprenorphin bei terminaler Niereninsuffizienz keine Elimination durch Haemodialyse von Buprenorphin oder Norbuprenorphin stabile analgetische Wirkung. [Filitz et al. Effects of intermittent hemodialysis on buprenorphine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients treated with transdermal buprenorphine, JPSM 2006]

13 Eingeschränkte Nierenfunktion Fentanyl keine Alternative Inaktivierung von Fentanyl erfolgt durch N-Dealkylierung und Hydroxylierung; weniger als 10% werden unverändert über die Niere ausgeschieden Fentanyl-Clearance nimmt proportional zur Höhe der Harnstoffkonzentration im Blut ab [Koehntop, Rodman 1997] Das kann zur Wirkungsverstärkung und -verlängerung bis hin zur Opioid- Intoxikation führen. Möglicherweise ist bei Urämie auch die Metabolisierung von Fentanyl beeinträchtigt. [Zenz/Jurna, 2.Aufl.S. 337] Fachinformation Durogesic SMAT, Stand 2006: 4.4 Warnhinweise: Möglicherweise ist die renale Clearance älterer Patienten vermindert, die Halbwertszeit verlängert, und sie reagieren empfindlicher auf die Substanz als jüngere Patienten Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Überdosierung beobachtet und die Dosis ggf. vermindert werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften:... Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten Haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und als Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit Von Fentanyl

14 Buprenorphin bei Niereninsuffizienz Metabolisierung von Buprenorphin überwiegend hepatisch: Konjugation zu Buprenorphin-3-glucuronid und Desalkylierung über CYP3A4 zu Norbuprenorphin, weitere Glucuronidierung. Elimination % via Fäzes (unkonjugiertes Bup. und Norbuprenorphin) 10-30% renal (v. a. konjugiertes Buprenorphin). Norbuprenorphin ist nur gering antinozizeptiv wirksam und passiert die Blut-Hirn- Schranke nur in sehr geringem Maß*. [ * Menzel, Geisslinger 2003]

15 Buprenorphin bei eingeschränkter Nierenfunktion Buprenorphin wird zu über 70% über die Faeces ausgeschieden Keine Substanz-Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion Konstante Wirkspiegel Keine Dosisanpassung und keine regelmäßigen Kontrollen der Nierenwerte notwendig Selbst bei terminaler Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmakonzentrationen! keine Hämodialyse von Buprenorphin oder Norbuprenorphin stabile analgetische Wirkung Plasmakonzentration (ng/ml) Keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion 0,4 0,2 0,0 vor Dialyse Buprenorphin Norbuprenorphin nach Dialyse Filitz 2006

16 Morphin = Leitsubstanz? Metabolisierung - Elimination Opioide im Alter mit Gefahr der Akkumulation Sowohl Hydromorphon als auch Buprenorphin haben eine besondere Indikationsstellung bei Patienten mit Niereninsuffizienz, weil zum einen keine pharmakologisch aktive Metabolite entstehen und zum anderen der Hauptmetabolit Norbuprenorphin biliär ausgeschieden wird. [Lötsch et al: Opioide bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, 2001]

17 Opioide beim alten Patienten

18 Interaktion durch Verdrängung aus der Albuminbindung (Bsp. am Fentanyl) Ein Opioid mit starker Albuminbindung (z.b. Fentanyl) erreicht die Blutbahn und bindet an Albuminmoleküle. Fentanyl Albumin Die gebundene Form ist die Depotform, die freie Form ist wirkaktiv Die Mehrzahl der Arzneistoffe wird an Albumin gebunden durch den Organismus transportiert. Blutgefäß

19 Interaktion durch Verdrängung aus der Albuminbindung (Bsp. am Fentanyl) Bei Polymedikation konkurriert Fentanyl mit anderen Arzneistoffen um Bindungsstellen auf dem Albuminmolekül Fentanyl Albumin gebundenes Ibuprofen gebundenes Glibenclamid Die Wirkstoffspiegel von z. B. Fentanyl und den anderen freien (=wirksamen) Substanzen steigen an Blutgefäß freies Ibuprofen freies Glibenclamid

20 Interaktion durch Verdrängung aus der Albuminbindung (Bsp. am Fentanyl) Bei Polymedikation konkurriert z. B. Fentanyl mit anderen Arzneistoffen um Bindungsstellen auf dem Albuminmolekül Die Wirkstoffspiegel von z. B. Fentanyl und den anderen freien (=wirksamen) Substanzen steigen an Verstärkung von Wirkungen und Nebenwirkungen Beispiel Ibuprofen: Gefahr von NSAR- Nebenwirkungen erhöht Beispiel Glibenclamid: Hypoglykämie-Gefahr erhöht Beispiel Fentanyl: Opioid-Nebenwirkungen erhöht

21 Buprenorphin: Keine Interaktion durch Verdrängung aus der Albuminbindung Bei Polymedikation konkurriert z. B. Fentanyl mit anderen Arzneistoffen um Bindungsstellen auf dem Albuminmolekül Buprenorphin bindet nicht an Albumin, sondern an α- und β-globulin Es konkurriert deshalb nicht mit anderen Arzneistoffen um Bindungsstellen am Albuminmolekül Die Wirkstoffspiegel von z. B. Fentanyl und den anderen freien (=wirksamen) Substanzen steigen an Die Wirkstoffspiegel freier (= wirkaktiver) Substanzen bleiben unbeeinflusst

22 Opioide und Immundepressivität Ersatz der funktionellen OH-Gruppe in der 6er-Position durch eine O 2 -Doppelbindung oder durch eine Methyl-Gruppe führt f zu Verlust der Immundepressivität nach Marucci, Sacerdote, Pain, 110, 2004

23 Wird Morphin dem Anspruch Leitsubstanz gerecht? Morphin kann höchstens Referenzsubstanz, aber nicht Leitsubstanz oder Goldstandard sein Die pharmakologischen Profile der Opioide sind so unterschiedlich, dass keines den Charakter einer Leitsubstanz haben kann.

24 Wie wirken Opioide? Prof. Dr. Enno Freye Universität Düsseldorf Wird Buprenorphin Morphin dem - was Anspruch für ein Opioid? einer Leitsubstanz gerecht?

25 Leitsubstanz (vorangehen, führen) Aus ökonomischer Sicht: Patentfreie Wirkstoffe mit hoher Generika-Konkurrenz, aus ökonomischen Gründen von KBV und den Spitzenverbänden der Krankenkassen für verordnungsstarke Arzneimittelgruppen ausgewählt Aus medizinischer Sicht: Welche Aspekte muss eine Leitsubstanz aus medizinischer Sicht erfüllen? Was bedeutet die Wahl von Morphin als Leitsubstanz für die Schmerztherapie?

26 Wo überall bindet ein Opioid?

27 Opioidrezeptoren und mögliche ausgelöste Wirkungen Rezeptoren Neuron Analgesie Analgesie Analgesie Analgesie? mögliche ausgelöste Wirkungen Obstipation Euphorie Miosis Erbrechen Diurese Dysphorie Anxiolyse Endokrin. Reaktion Atemdepression Halluzinationen Hyperalgesie? Atemdepression Anxiolyse? Hyperalgesie? Bradykardie

28 Affinität und Wirkpotenz verschiedener Opioide Affinitäten (IC50 in nmol) verschiedener Agonisten zum Rezeptor mit(*) und ohne antagonischem Profil y = 2,1267e-2 * 10^(0,33150x) R^2 = 0, Carfentanil.1 Lofentanil Naltrexon* Sufentanil Buprenorphin* Butorphanol* Remifentanil Naloxon Nalbuphin* Fentanyl Alfentanil Pentazocin* Morphin Pethidin Tramadol

29 Etorphin (1000 x Morphin) Immobilon (M99) ein Verwandter von Buprenorphin in der Großwildjagd

30 Opioidanalgetika - Rezeptorbindungsverhalten Morphin +++ Reine Oxycodon +++ Agonisten Fentanyl +++ Methadon +++ Partial- Buprenorphin (+++) Agonisten Pentazocin + Reine Naloxon +++ Antagonisten Naltrexon +++ Morphin Oxycodon Fentanyl Methadon Buprenorphin (+++) ++ Pentazocin + ++ Naloxon Naltrexon Blau +: Affinität und intrinsische Aktivität (Agonist); ( ): Partial-Agonist Rot +: Affinität und keine intrinsische Aktivität (Antagonist) Rot --: keine oder nur schwache Affinität nach RANG 2003

31 Aspekte einer Leitsubstanz aus medizinischer Sicht Vergleich von Morphin mit anderen Opioiden bezüglich Anwendungsbreite Arzneimittelsicherheit (Nebenwirkungen) Nieren- / Leberfunktionsstörung Metabolisierung Toleranzentwicklung Immmunsuppression

32 Morphin = Goldstandard? Indikationseinschränkungen nkungen von Morphin z.b. BPH, Koliken, Gallenwegserkrankungen, obstruktive Darmerkrankungen, etc. Relevanz für das entsprechende Patientengut? Folgende Primär-Tumoren können davon betroffen sein: Colon / Rectum, Oesophagus / Magen, Leber / Galle / Pankreas, Prostata / Blase / Niere = zusammen ca. 40%

33 Obstipation = Bindung an periphere Opioidrezeptoren im plexus myentericus Auerbachii

34 Kombination des Vollagonisten Oxycodon mit Naloxon im Verhältnis (2 : 1)

35 Morphin = Leitsubstanz? Arzneimittelsicherheit: Obstipation UAW-Inzidenz nach aktueller Fachinformation (FI) Transtec PRO Stand FI: 05/2007 Durogesic SMAT Stand FI: 08/2006 M-long Stand FI: 11/2005 Oxygesic Stand FI: 04/2006 Obstipation häufig sehr häufig typische UAW (Mustertext) sehr häufig Langzeitstudie: 3,8 % Partialagonist reiner µ- Agonist Nebenwirkungs-Inzidenzen, wie in den Fachinformationen angegeben: sehr häufig > 10% häufig 1% - 10% gelegentlich 0,1% - 1% selten 0,01% - 0,1% sehr selten 0,001% - 0,01%

36 Arzneimittelsicherheit: Atmung Inzidenz für Atemdepression unter verschiedenen Opioiden MedLine Research , KeyWords: Opioide Pain 654 Publikationen Anzahl Pat. Atemdepression [N] Inzidenz [%] Anzahl Patienten gesamt ,7 Verschiedene Opioide Morphin ,5 Buprenorphin Hydromorphon ,5 Methadon ,0 Fentanyl (transdermal) ,3 andere ,6 [Dertwinkel, Donner, Zenz, 1998 Baillieres Clin Anesthesiology, Vol12,No1, Auszug Tabelle 4] Buprenorphin - was für ein Opioid?

37 Metabolisierung von Buprenorphin-hepatisch

38 Morphin = Leitsubstanz? Metabolisierung Metabolite von Morphin speziell bei älteren Patienten von Bedeutung längere Morphin-Einnahme Anreicherung von Metaboliten (mit spez. Bindungsstelle) wie: Morphin-6-Glucuronid (4%-11%) Halluzinationen Morphin-3-Glucuronid (57%-74%) antagonistische Wirkung [Smith et al, Life Sci 1990]; [Rossi et al, Neuro Sci Let 1996]; [Brown et al, J Pharm Expt Ther 1997]

39 Nierenfunktion Altersphysiologische Abnahme der Nierenfunktion Kreatinin-Clearance [ml/min] ab dem 40. Lebensjahr: Abnahme um 1 ml/min. pro Jahr S-Kreatinin [mg/dl] 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 Kreatinin-blinder Bereich Alter [Jahre] [nach D. Platt, 1995]

40 Morphin - Metabolisierung Metabolisierung: M3G (55%), M6G (10 % -analgetisch), Normorphin (4 %) alle renal eliminiert aktiver Sekretionsprozess der Niere Niereninsuffizienz Clearance von Morphin unverändert, aber Akkumulation der Metabolite µmol/l [Smith et al, Life Sci 1990]; [Rossi et al, Neuro Sci Let 1996]; [Brown et al, J Pharm Expt Ther 1997] Plasma M6G C eff M6G Zeit (h) renal bedingte Akkumulation: Morphin-6-Glucuronid (4%-11%) Morphin-3-Glucuronid (57%-74%) Halluzinationen, Atemdepression antagonistische Wirkung Buprenorphin Wird Morphin -dem was Anspruch für ein Opioid? einer Leitsubstanz gerecht?

41 Buprenorphin bei eingeschränkter Nierenfunktion Buprenorphin wird zu über 70% über die Faeces ausgeschieden Keine Substanz-Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion Konstante Wirkspiegel Keine Dosisanpassung und keine regelmäßigen Kontrollen der Nierenwerte notwendig Selbst bei terminaler Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmakonzentrationen! keine Hämodialyse von Buprenorphin oder Norbuprenorphin stabile analgetische Wirkung Plasmakonzentration (ng/ml) Keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion 0,4 0,2 0,0 vor Dialyse Buprenorphin Norbuprenorphin nach Dialyse Filitz 2006

42 Opioide und Immundepressivität Ersatz der funktionellen OH-Gruppe in der 6er-Position durch eine O 2 -Doppelbindung oder durch eine Methyl-Gruppe führt f zu Verlust der Immundepressivität nach Marucci, Sacerdote, Pain, 110, 2004

43 Wird Morphin dem Anspruch Leitsubstanz gerecht? Wir brauchen die breite Palette aller Opioide, um Patienten individuell behandeln zu können damit die wichtigste Forderung der modernen Schmerztherapie erfüllt werden kann!