Wie erblich sind Epilepsien? Konzepte für die Interaktion von Genen und Umwelt Ingo Helbig Klinik für Neuropädiatrie UKSH Kiel www.epilepsiegenetik.de
Aufbau
Aufbau - Warum?
Aufbau - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Paradoxien
Aufbau - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Paradoxien - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen
Aufbau - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Paradoxien - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen - Wie genetisch sind Epilepsien? - die vier Missverständnisse
Warum Genetik der Epilepsien?
Warum Genetik?
Warum Genetik? - Wissen, was Epilepsien auslöst - Channelopathy Konzept
Warum Genetik? - Wissen, was Epilepsien auslöst - Channelopathy Konzept - Beratung von Eltern und Patienten - Verlauf der Krankheit - Risiko für Geschwister, Kinder
Warum Genetik? - Wissen, was Epilepsien auslöst - Channelopathy Konzept - Beratung von Eltern und Patienten - Verlauf der Krankheit - Risiko für Geschwister, Kinder - Behandlung durch Genfunde - Leukämie Glivec gegen bcr-abl Fusionsprotein - Baby Z (Molybdän-Cofaktor-Defizienz)
Der Stand der Dinge
Stand der Dinge
Stand der Dinge Einteilung genetisch vs. chirurgisch - oft schwer bei frühkindlichen Epilepsien
Stand der Dinge Einteilung genetisch vs. chirurgisch - oft schwer bei frühkindlichen Epilepsien Gene identifiziert in seltenen Epilepsiesyndromen - SCN1A, UBEA3, MECP2, CDKL5 - Großteil der Epilepsien genetisch nicht aufgeklärt
Stand der Dinge Einteilung genetisch vs. chirurgisch - oft schwer bei frühkindlichen Epilepsien Gene identifiziert in seltenen Epilepsiesyndromen - SCN1A, UBEA3, MECP2, CDKL5 - Großteil der Epilepsien genetisch nicht aufgeklärt In 2009 ~ 5% der IGE erklärt - seltene genetische Varianten - nicht monogen, unbetroffene Familienmitglieder
Die 4 Paradoxien
Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie
Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie EEG - Zwillinge und Geschwister oft beide mit CTS
Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie EEG - Zwillinge und Geschwister oft beide mit CTS Epilepsie - kein Zwillingspaar, bei dem beide betroffen sind
Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie EEG - Zwillinge und Geschwister oft beide mit CTS Epilepsie - kein Zwillingspaar, bei dem beide betroffen sind Ist die Rolando-Epilepsie genetisch?
Die 4 Paradoxien
Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU)
Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU) allgemein - häufiges genetisches Syndrom, Phenylalanin ist ubiquitär
Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU) allgemein - häufiges genetisches Syndrom, Phenylalanin ist ubiquitär Gedankenspiel (Hemminki 2008) - Was wäre, wenn sich Europa (bis auf SH) vegan ernährt?
Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU) allgemein - häufiges genetisches Syndrom, Phenylalanin ist ubiquitär Gedankenspiel (Hemminki 2008) - Was wäre, wenn sich Europa (bis auf SH) vegan ernährt? Wäre PKU eine Erbkrankheit?
Die 4 Paradoxien
Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis
Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis allgemein - Komplikation einer HSV-Infektion
Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis allgemein - Komplikation einer HSV-Infektion Zhang et al., 2007 (Science) - Mutation in TLR3 in Patienten mit HSV-Enzephalitis
Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis allgemein - Komplikation einer HSV-Infektion Zhang et al., 2007 (Science) - Mutation in TLR3 in Patienten mit HSV-Enzephalitis Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch?
Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn
Die 4 Paradoxien
Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn
Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn Eineiiges Zwillingspaar mit CAE - Aushängeschild der Epilepsiegenetik
Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn Eineiiges Zwillingspaar mit CAE - Aushängeschild der Epilepsiegenetik Gedankenspiel - Änderung der Anfallsschwelle - z.b. Gabe von Phenobarbital
Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn Eineiiges Zwillingspaar mit CAE - Aushängeschild der Epilepsiegenetik Gedankenspiel - Änderung der Anfallsschwelle - z.b. Gabe von Phenobarbital Nur ein Zwilling betroffen: Wäre IGE genetisch?
Die 4 Fragen 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? 2 - Ist PKU genetisch? 3 - Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch? 4 - Sind kindliche Absencen genetisch?
Die 4 Paradoxien - Eindrücke
Die 4 Paradoxien - Eindrücke Konstante Umweltfaktoren lassen eine Krankheit genetischer erscheinen
Die 4 Paradoxien - Eindrücke Konstante Umweltfaktoren lassen eine Krankheit genetischer erscheinen Einteilung genetisch vs. nicht genetisch - nicht haltbar
Die 4 Paradoxien - Eindrücke Konstante Umweltfaktoren lassen eine Krankheit genetischer erscheinen Einteilung genetisch vs. nicht genetisch - nicht haltbar Neues Konzept wird benötigt - soll Interaktion Gen/Umwelt einbeziehen - soll Variabilität von Gen/Umwelt einschließen
Lennox 1947
Modelle polygener Vererbung 2 Loci 4 Loci 6 Loci >6 Loci
Modelle polygener Vererbung 2 Loci 4 Loci 6 Loci >6 Loci
Modelle polygener Vererbung 2 Loci 4 Loci 6 Loci >6 Loci
Modelle polygener Vererbung 2 Loci 4 Loci 6 Loci >6 Loci
Modelle polygener Vererbung 2 Loci 4 Loci 6 Loci >6 Loci
liability threshold model betroffen liability
Population betroffen Geschwister von Betroffenen betroffen liability
Zusammenfassung - liability
Zusammenfassung - liability Tendenz zur Epilepsie - genetische Faktoren und Umweltfaktoren
Zusammenfassung - liability Tendenz zur Epilepsie - genetische Faktoren und Umweltfaktoren Betrachtung auf Populationsebene - Varianz der Faktoren statt Faktoren selbst - Streuung, Bandbreite von Faktoren
Zusammenfassung - liability Tendenz zur Epilepsie - genetische Faktoren und Umweltfaktoren Betrachtung auf Populationsebene - Varianz der Faktoren statt Faktoren selbst - Streuung, Bandbreite von Faktoren Heritabilität - Anteil der phänotypischen Varianz, die durch genetische Faktoren erklärt wird
Heritabilität A, B genetisch, C Umweltfaktor - hohe Heritabilität A genetisch, B, C Umweltfaktor - geringe Heritabilität
Zusammenfassung - Heritabilität
Zusammenfassung - Heritabilität Viel Varianz in Umweltfaktoren - geringere Heritabilität
Zusammenfassung - Heritabilität Viel Varianz in Umweltfaktoren - geringere Heritabilität Unterschiede zwischen Populationen - Heritabilität kann sehr unterschiedlich sein, obwohl die Gene gleich sind
Zusammenfassung - Heritabilität Viel Varianz in Umweltfaktoren - geringere Heritabilität Unterschiede zwischen Populationen - Heritabilität kann sehr unterschiedlich sein, obwohl die Gene gleich sind Messung von Heritabilität - Studien in Zwillingen, Familien
Population betroffen Geschwister von Betroffenen betroffen liability
Die 4 Paradoxien
Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität
Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität 2 - Ist PKU genetisch? hohe Heritabilität, da Phenylalanin ubiquitär
Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität 2 - Ist PKU genetisch? hohe Heritabilität, da Phenylalanin ubiquitär 3 - Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch? Heritabilität wohl gering, aber Gendefekt bekannt
Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität 2 - Ist PKU genetisch? hohe Heritabilität, da Phenylalanin ubiquitär 3 - Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch? Heritabilität wohl gering, aber Gendefekt bekannt 4 - Sind kindliche Absencen genetisch? hohe Heritabilität, da Umweltfaktoren nicht vorhanden
Wenn Fieber selten ist, ist die Heritabilität der Fieberkrämpfe geringer
Wie genetisch sind Epilepsien?
Wie genetisch sind Epilepsien?
Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic?
Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question.
Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question. How much of the differences in IQ between people in a particular country at a particular time are caused by genetic differences?
Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question. How much of the differences in IQ between people in a particular country at a particular time are caused by genetic differences? This is a meaningful question.
Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question. How much of the differences in IQ between people in a particular country at a particular time are caused by genetic differences? This is a meaningful question. Strachan, Andrew P. Read, Human Molecular Genetics
Wie genetisch sind Epilepsien?
Wie genetisch sind Epilepsien? Wenige Epilepsien sind monogen - (bislang) einzelnes Gen erklärend
Wie genetisch sind Epilepsien? Wenige Epilepsien sind monogen - (bislang) einzelnes Gen erklärend Die meisten Epilepsien sind multifaktoriell - viele Gene, Gene als Risikofaktoren - Interaktion mit Umweltfaktoren (komplex-genetisch)
Wie genetisch sind Epilepsien? Wenige Epilepsien sind monogen - (bislang) einzelnes Gen erklärend Die meisten Epilepsien sind multifaktoriell - viele Gene, Gene als Risikofaktoren - Interaktion mit Umweltfaktoren (komplex-genetisch) Die Frage, wie genetisch die Epilepsie eines Patienten ist, stellt sich daher nicht
Die vier Missverständnisse
Die 4 Missverständnisse
Die 4 Missverständnisse 1 - Heritabilität (h 2 ) von 30% - 30% aller Epilepsien sind genetisch
Die 4 Missverständnisse 1 - Heritabilität (h 2 ) von 30% - 30% aller Epilepsien sind genetisch Heritabilität bezieht sich auf Populationen - keine Aussage über den individuellen Patienten - Risikofaktoren
Die 4 Missverständnisse
Die 4 Missverständnisse 2 - Es gibt genetischere Epilepsien - z.b. IGE (h 2 > 0.9) vs. fokale Epilepsien (h 2 ca. 0.3)
Die 4 Missverständnisse 2 - Es gibt genetischere Epilepsien - z.b. IGE (h 2 > 0.9) vs. fokale Epilepsien (h 2 ca. 0.3) Heritabilität korreliert nicht mit Genfunden - viele komplex-genetische Erkrankungen mit positiven Genfunden haben moderate Heritabilität (Visscher 2008)
Die 4 Missverständnisse
Die 4 Missverständnisse 3 - Monogene ( genetische ) Epilepsien können nicht operiert werden
Die 4 Missverständnisse 3 - Monogene ( genetische ) Epilepsien können nicht operiert werden Epilepsiechirurgischer und genetischer Ansatz nicht gegenseitig ausschließend - z.b. TLEktomie bei SCN1B-Mutationsträgern mit und ohne Hippocampus-Sklerose
Die 4 Missverständnisse
Die 4 Missverständnisse 4 - Patienten mit nicht genetischen Epilepsien (z.b. CP, Z.n. Trauma) sind für epilepsiegenetische Studien uninteressant
Die 4 Missverständnisse 4 - Patienten mit nicht genetischen Epilepsien (z.b. CP, Z.n. Trauma) sind für epilepsiegenetische Studien uninteressant Genetik und Umwelt interagiert - gerade die klassischen nicht genetischen Epilepsien sind die nächste Hürde (forgotten phenotypes) - auch hier z.t. starke genetische Risikofaktoren möglich
Die 4 Missverständnisse
Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30%
Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30% 2 - Es gibt genetischere Epilepsien FALSCH, Heritabilität läßt sich nicht vergleichen
Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30% 2 - Es gibt genetischere Epilepsien FALSCH, Heritabilität läßt sich nicht vergleichen 3 - Genetische Epilepsien können nicht operiert werden FALSCH, genetischer und chirurgischer Ansatz nicht exklusiv
Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30% 2 - Es gibt genetischere Epilepsien FALSCH, Heritabilität läßt sich nicht vergleichen 3 - Genetische Epilepsien können nicht operiert werden FALSCH, genetischer und chirurgischer Ansatz nicht exklusiv 4 - Patienten mit nicht-genetischen Epilepsien sind für Studien uninteressant FALSCH, genetische Faktoren wahrscheinlich vorhanden
Zusammenfassung
Zusammenfassung - Warum?
Zusammenfassung - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Fragen
Zusammenfassung - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Fragen - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen
Zusammenfassung - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Fragen - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen - Wie genetisch sind Epilepsien? - die vier Missverständnisse
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