Vorgelegt von Judith Schmidt aus Lahn - Gießen

Aus der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover und aus dem Service de Chirurgie der Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon Studie zur Knochendichtemessung mit Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) bei der ausgewachsenen Katze INAUGURAL-DISSERTATION Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.) durch die Tierärztliche Hochschule Hannover Vorgelegt von Judith Schmidt aus Lahn - Gießen Hannover 2005

Wissenschaftliche Betreuung: Univ. Prof. Dr. M. Fehr und Univ. Prof. Dr. E. Viguier Gutachter : Univ. Prof. Dr. M. Fehr Gutachter : Univ. Prof. Dr. H. Waibl Tag der mündlichen Prüfung: 15. November 2005 I

Meinen Eltern II

III

Inhaltsverzeichnis: I. EINLEITUNG... 1 II. THEORETISCHE VORBEMERKUNGEN... 2 1. Knochenmetabolismus... 2 1.1 Knochenaufbau... 2 1.1.1 Chemisch... 2 1.1.2 Anatomisch... 2 1.2 Vorgang von Knochenaufbau, -umbau und -abbau... 3 1.3 In den Knochenstoffwechsel eingreifende Hormone... 4 1.3.1 Parathormon (PTH)... 4 1.3.2 Calcitriol... 5 1.3.3 Calcitonin... 5 1.3.4 Andere Hormone... 5 1.4 Kortikalis- Spongiosa: Interesse der Messlokalisation... 5 1.5 Patho- Physiologie des Knochenschwundes... 6 1.5.1 Physiologie... 6 1.5.2 Fehlende Belastung... 7 1.5.3 Östrogendefizit... 8 1.5.4 Altersabhängiger Knochenverlust... 8 2. Densitometrie in der Humanmedizin... 9 2.1 Osteoporose allgemein... 9 2.1.1 Definition... 9 2.1.2 Die Krankheit... 9 2.1.3 Primäre und sekundäre Osteoporose...10 2.1.4 Prädisponierende Faktoren...10 2.1.5 Volkskrankheit...10 2.2 Densitometrie...11 2.2.1 Densitometrie als Diagnostikverfahren...11 2.2.2 Indikationen zur Densitometrie...12 2.3 Therapie...13 2.4 T/ Z- Score...14 2.4.1 Allgemeines...14 2.4.2 T- Score...14 2.4.3 Z- Score...15 2.4.4 WHO- Definition...16 2.5 Messlokalisation...16 2.5.1 Allgemein...16 2.5.2 Wirbelsäule...18 2.5.3 Femurhals...18 2.5.4 Calcaneus...19 2.5.5 Radius...19 2.5.6 Sonstiges...19 2.5.7 Ganzer Körper...19 3. Densitometrie in der Tiermedizin...20 3.1 Allgemeines...20 IV

3.2 Forschung...20 3.3 Tierartenmodelle...21 3.3.1 Ratten...21 3.3.2 Hunde und Katzen...22 3.4 Klinischer Einsatz...22 4. Laborchemische Parameter...23 5. Evaluierung einer Densitometriemethode...25 5.1 Allgemeines...25 5.1 Genauigkeit...25 5.3 Präzision...27 5.4 Sensibilität...29 5.4.1 Sensibilität eines diagnostischen Tests...29 5.4.2 Sensibilität einer Technik...29 6. Densitometriemethoden...29 6.1 Einleitung...29 6.2 Geschichtlicher Rückblick (nach BRAILLON, 2002)...30 6.3 Messeinheiten...31 6.4 Physikalische Grundlagen der Densitometrie...32 6.5 Röntgen...33 6.5.1 Technik...33 6.5.2 Vorteile und Nachteile...33 6.5.3 Einsatz...34 6.5.4 Messlokalisation...34 6.6 Photodensitometrie...34 6.6.1 Technik...34 6.6.2 Vorteile und Nachteile...35 6.6.3 Präzision...36 6.6.4 Messlokalisation...36 6.7 Digitale Photodensitometrie...36 6.7.1 Technik...36 6.7.2 Vorteile und Nachteile...37 6.7.3 Vergleich...37 6.7.4 Präzision...38 6.7.5 Genauigkeit...38 6.7.6 Schlussfolgerung...38 6.8 Radiogrammetrie...38 6.8.1 Technik...38 6.8.2 Vorteile und Nachteile...39 6.8.3 Einsatz...40 6.8.4 Messlokalisation...40 6.8.5 Präzision...40 6.8.6 Vergleich...40 6.9 Isotopische Monophotonische Absorptiometrie...40 6.9.1 Allgemeines...40 6.9.2 Technik...40 6.9.3 Vorteile und Nachteile...41 6.9.4 Einsatz...42 6.9.5 Messlokalisation...42 6.9.6 Präzision...42 V

6.9.7 Genauigkeit...42 6.9.8 Vergleich...42 6.10 Monophotonische Absorptiometrie mit Röntgenstrahlen...43 6.10.1 Technik...43 6.10.2 Vorteile und Nachteile...43 6.10.3 Messlokalisation...43 6.10.4 Präzision...43 6.10.5 Genauigkeit...43 6.11 Isotopische biphotonische Absorptiometrie...43 6.11.1 Allgemeines...43 6.11.2 Technik...44 6.11.3 Vorteile und Nachteile...45 6.11.4 Einheit...46 6.11.5 Messlokalisation...46 6.11.6 Präzision...46 6.11.7 Genauigkeit...46 6.11.8 Vergleich...46 6.12 Biphotonische Absorption mit Röntgenstrahlen...46 6.12.1 Einleitung...46 6.12.2 Technik...46 6.12.3 Messlokalisation...49 6.12.4 Einheit...49 6.12.5 Vorteile und Nachteile...49 6.12.6 Einsatz...51 6.12.7 Genauigkeit...51 6.12.8 Präzision...51 6.12.9 Vergleich...52 6.12.10 Schlussfolgerung...52 6.13 Tomodensitometrie...52 6.13.1 Abkürzung...52 6.13.2 Einheit...53 6.13.3 Vorteile und Nachteile...53 6.13.4 Messlokalisation...54 6.13.5 Präzision...54 6.13.6 Genauigkeit...54 6.13.7 Vergleich zum DEXA...54 6.14 Ultraschall...55 6.14.1 Einleitung...55 6.14.2 Technik...55 6.14.3 Messlokalisation...56 6.14.4 Vorteile...56 6.14.5 Präzision...57 6.14.6 Genauigkeit...57 6.14.7 Vergleich zum DEXA...57 6.15 Comptondiffusion...57 6.16 Neutronenaktivierung des Calcium...58 6.17 Magnetresonanz...58 7. Methoden- unabhängige Messfehler...59 7.1 Positionierung und Platzierung des ROI...59 7.2 Messeinheit...59 VI

7.3 Fettfehler...61 7.4 Degenerative Erkrankungen...61 7.5 Kortikalis- Spongiosa...61 7.6 Technik...62 7.7 Densitometrie bei Kindern...62 7.8 Sonstiges...62 8. Kalibrierung...63 9. Zusammenfassung...64 III. MATERIAL UND METHODEN...65 1. Verwendete Tiere...65 2. Densitometer...65 3. Vorstudie...66 4. Definierte Positionen...67 5. Definierte Platzierungen des ROI...69 6. Knochendichtemessung an Katzenkadavern...70 6.1 Knochendichtemessung an Katzenkadavern...70 6.2 Freipräparierung der Katzenskelette von Weichgewebe...71 6.3 Knochendichtemessung an den freipräparierten Katzenskeletten...71 6.4 Dickenmessung der Knochen...71 7. Reproduzierbarkeitsstudien...71 7.1 Reproduzierbarkeitsstudie ohne Repositionierung...71 7.2 Reproduzierbarkeitsstudie mit Repositionierung...71 8. Interpretation des erhaltenen Bildes...71 9. Statistische Auswertung...72 IV. ERGEBNISSE...73 1. Durchführbarkeit der Knochendichtemessung...73 2. Mittelwerte...73 3. Standardabweichung...75 4. Reproduzierbarkeitsstudie...75 5. BMD- Werte nach Freipräparation des Weichgewebes...77 6. Vergleich der BMD- Werte an der rechten und linken Extremität...80 7. Einflüsse auf die BMD...81 7.1 Beurteilung des Einflusses des Körpergewichts...81 VII

7.2 Beurteilung des Einflusses des Geschlechtes...83 7.3 Beurteilung des Einflusses des Alters...83 7.4 Beurteilung des Einflusses der Knochendicke...84 V. DISKUSSION...85 1. Einleitung...85 2. Ergebnisse der Densitometrie...86 3. Variation...88 4. Platzierung des ROI...89 5. Positionierung der Katze...90 6. Sonstige Schwierigkeiten bei der Messung...91 7. Reproduzierbarkeitsstudie...92 8. Einflüsse des Weichteilgewebes...92 9. Einflüsse des Knochendurchmessers auf die BMD...93 10. Vergleich zwischen linker und rechter Gliedmaße...93 11. Einflüsse auf die BMD...94 11.1 Einfluss des Körpergewichtes auf die BMD...94 11.2 Einfluss des Geschlechts auf die BMD...94 11.3 Einfluss des Alters auf die BMD...95 11.4 Unbeachtete Faktoren mit Einfluss auf die BMD...96 12. Messfehler...96 13. Lokalisierung der Messung am Knochen...97 14. Vergleich der Dichtewerte verschiedener Säugetiere...97 15. Zusammenfassende Bewertung der Messlokalsationen...98 16. Ausblick...100 VI. ZUSAMMENFASSUNG...102 VII. SUMMARY...103 VIII. RÉSUMÉ...104 IX. LITERATURVERZEICHNIS...105 X. ANHANG...113 VIII

Tabellenverzeichnis: Tabelle 1 : WHO- Definition der Osteoporose (nach MOYAD, 2003)....16 Tabelle 2 : Minimale Variationen der BMD, die nötig sind, um im Test mit einem bestimmten Vertrauensintervall und einem Densitometer mit einem bestimmten Präzisionsfehler eine Veränderung der BMD als Nicht- Maschinen- fehler sondern als wahre Veränderung der BMD einzustufen....28 Tabelle 3 : Präzisions- und Genauigkeitswerte (in %)verschiedener Techniken und Messlokalisationen....28 Tabelle 4 : Standardisierte Einheiten zur Messung der Knochenmineralisation (nach KANIS, 1997)....31 Tabelle 5 : Der Einfluss der zunehmenden Wirbelbreite auf die BMD in g/cm² oder g/cm³, wohingegen die BMC konstant bleibt (ADAMI und KANIS, 1995)....60 Tabelle 6 : Faktoren, die das BMD- Resultat beeinflussen oder Vergleiche zwischen Messungen beeinträchtigen (nach ELLIOTT und BINKLEY, 2003)...63 Tabelle 7 : Liste der Katzen...65 Tabelle 8 : Ergebnisse der Reproduzierbarkeitsstudie der BMD- Messungen an Gliedmaßen und Körperstamm der Katze und Darstellung des berechneten Mittelwertes, der Standardabweichung und des Variationskoeffizienten (Gleiche Positionierung = gleiche P; Repositionierung = Repos)....76 Tabelle 9 : Darstellung der Ergebnisse des Student s t Test und der Korrelationskoeffizienten beim Vergleich zwischen BMD- Werten von vor und nach Abpräparieren des Weichteilgewebes....78 Tabelle 10 : Vergleich der BMD- Messgrößen rechte und linke Gliedmaße (Student s t-test)...80 Tabelle 11 : Korrelationskoeffizienten zwischen dem an der rechten und an der linken Gliedmaße gemessenen BMD- Wert (mi- proximal = Mitte- proximal)....81 Tabelle 12 : Vergleich von BMD- Werten leichter und schwerer Katzen mit Hilfe des Student s t-tests....81 Tabelle 13 : Vergleich der BMD- Werte alter und junger Katzen mit dem Student s t- Test....83 Tabelle 14 : Korrelationskoeffizienten von BMD- Werten und Knochendicke...84 Tabelle 15 : Bewertung jeder BMD- Messlokalisationen bei der Katze in Hinblick auf die klinische Durchführbarkeit (CV = Variationskoeffizient, ROI = Region of Interests, - = schlecht, +/- = zufriedenstellend, + = gut, l-l = latero- lateral, d-v = dorso- ventral, v-d = ventro- dorsal, prox = proximal, dist = distal)...98 Abbildungsverzeichnis: Abbildung 1 : Prozentualer Anteil an Spongiosa im Knochen an verschiedenen Messlokalisationen (KANIS, 1997).... 6 Abbildung 2 : Darstellung von Messergebnissen mit einem Densitometer mit einem Genauigkeitsfehler von 10 % (nach KANIS, 1997)...26 Abbildung 3 : Darstellung von Messergebnissen mit einem Densitometer mit einem Genauigkeitsfehler von 3 % (nach KANIS, 1997)...27 Abbildung 4 : Methoden der Knochendichtemessung in der Humanmedizin (nach KANIS, 1997)....30 Abbildung 5 : Geometrische Darstellung der Messeinheiten (nach KANIS, 1997)...31 IX

Abbildung 6 a und b: Knochendichtemessung mit Photodensitometrie. Die Messung der Dichte der Metacarpalknochen wird nach Kalibrierung mit Hilfe eines Phantoms durchgeführt (nach LAVAL- JEANETET, 1998)...35 Abbildung 7 : Berechnung der corticalen Dicke (nach OSTERLE, 1991)....39 Abbildung 8 : Prinzip der monophotonischen Absorption. In A wird der Unterarm bei einer Messung umgeben von Luft zwischen Photonenquelle und Detektor dargestellt. Darunter wird die Abschwächungskurve gezeigt. In B wird die entsprechende Situation, aber der Unterarm in Wasser eingetaucht, dargestellt. Damit wird die Dicke des umgebenden Weichgewebes auf eine Konstante gebracht (nach WAHNER und FOGELMAN, 1996)....41 Abbildung 9 : Strahlungsabschwächung in Abhängigkeit des durchstrahlten Materials und der Strahlungsenergie (nach WERYHA et al., 1991)...45 Abbildung 10 : Einfluss von Größe und Volumen des zu messenden Objektes auf das Ergebnis in g/cm² (nach CARTER et al., 1992)....60 Abbildung 11 : Der Densitometer PIXI LUNAR bei der Calcaneusmesung an einer lebenden Katze....66 Abbildung 12 : An den eingezeichneten Knochenpunkten wurde in der eigenen Studie die BMD der Katze gemessen. Dabei wurde an blau markierten Knochenpunkten im dorso- ventralen oder ventro- dorsalen und an rot markierten Knochenpunkten im latero- lateralen Strahlengang gemessen....67 Abbildung 13 : Darstellung der gemittelten BMD- Ergebnisse in g/cm² mit Standardabweichung am Körperstamm der Katze (n=15)...73 Abbildung 14 : Darstellung der gemittelten BMD- Ergebnisse in g/cm² mit Standardabweichung an der Schultergliedmaße der Katze (n=15)....74 Abbildung 15 : Darstellung der gemittelten BMD- Ergebnisse in g/cm² mit Standardabweichung an der Beckengliedmaße der Katze (n=15)....74 Abbildung 16 : Reproduzierbarkeitsstudie der BMD- Messungen an Gliedmaßen und am Körperstamm der Katze. Darstellung des Variationskoeffizienten (CV) bei 10 Messungen vor und nach jeweils erneuter Positionierung...77 Abbildung 17 : BMD vor und nach Freipräparation vom Weichgewebe am Körperstamm (n=15 Katzen)....79 Abbildung 18 : BMD vor und nach Freipräparation vom Weichgewebe an der Schultergliedmaße (n= 15 Katzen)....79 Abbildung 19 : BMD vor und nach Freipräparation vom Weichgewebe an der Beckengliedmaße (n= 15 Katzen)....80 Abbildung 20 : Regressionsgerade der BMD- Messwerte in g/cm² gemessen an den Lendenwirbeln im latero- lateralen Strahlengang in Funktion vom Körpergewicht in kg (n = 15 Katzen)....82 Abbildung 21 : Regressionsgerade der BMD- Messwerte in g/cm² gemessen an der distalen Tibia in Funktion vom Körpergewicht in kg (n = 15 Katzen)....82 Abbildung 22 : Regressionsgerade der BMD- Messwerte in g/cm² gemessen am proximalen Humerus in Funktion vom Alter in Jahren (n = 15 Katzen)...83 Abbildung 23 : Darstellung des prozentualen Anteils der BMC vom Körpergewicht in Abhängigkeit vom Alter (nach LAUTEN et al., 2000)...96 X

Verwendete Abkürzungen: Abb. BMD BMM BMC BMA BUA bzw. C CCT cm cm² cm³ CT CV DEXA oder DXA DOD DP DPD DPA g d.h. HE kg ma mg MHz mm mmol MR m/s mrem MRT MV MXA NAA PDEXA pqct QCT QMR RIA ROI SD SPA SOS SXA TOF u.a. US WHO Abbildung Bone mineral density Bone mineral mass Bone mineral content Bone mineral areal mass Broad ultrasound attenuation beziehungsweise Grad Celsius Combined cortical thickness Zentimeter Quadratzentimeter Kubikzentimeter Computertomographie Variationskoeffizient Dual- energy X-Ray Absorptiometry Densitométrie osseuse digitalisée Digitale Photodensitometrie Digitale Photodensitometrie Dichte Dual- Photon Absorptiometry Gramm das heißt Hounsfield- Einheiten Kilogramm Milliampère Milligramm Megaherz Millimeter Milli Mol CCT- Index aus Radius und Metacarpus Meter/ Sekunde Milli roentgen equivalent man Magnetresonanz Megavolt Morphometric X- Ray Absorptiometry Neutronen Aktivierung Peripher Dual- energy X-Ray Absorptiometry Peripher Quantitative Computed Tomography Quantitative Computed Tomography Quantitative Magnet Resonanz Radio Immuno Assay Region of Interest Standardabweichung Single Photon Absorptiometry Speed of sound Single- energy X-ray Absorptiometry Time of flight unter anderem Ultraschall World Health Organisation XI

I. Einleitung Die Osteodensitometrie stellt die Messung der Knochenmineralisation dar, dabei wird die äquivalente Menge von Hydroxylapatit, dem Hauptbestandteil des Knochens, gemessen. In der Humanmedizin spielt diese Quantifizierung eine wichtige Rolle bei der Bewertung und Betreuung von Erkrankungen, die eine Modifikation der Knochenmineralisation bewirken, wie im Besonderen der Osteoporose. Beim Tier werden Erkrankungen des Knochenmetabolismus hauptsächlich mit Hilfe der Biochemie diagnostiziert; die Radiologie erlaubt nur eine quantitative Bewertung der Demineralisierung, wenn diese mehr als 50% beträgt. Bisher existieren wenig klinische Arbeiten über die Knochenmineralisation bei Tieren, obwohl auch hier Erkrankungen auftreten, die sich in Form einer schweren Demineralisierung darstellen. Zu diesen Erkrankungen gehören Osteopathien alimentären Ursprungs, die Niereninsuffizienz infolge sekundären Hyperparathyreodismus, der Hypercortizismus, sowie genetische Knochenkrankheiten. Die Messung der Knochendichte könnte daneben in der Orthopädie sinnvoll sein, wie zum Beispiel bei der Diagnostik einer Inaktivitätsosteoporose, Osteopetrose, Knochentumoren, Osteolyse oder bei der Überwachung einer Kallusbildung. In der Forschung wurden einige Studien am Tier realisiert, wobei Ratten, aber auch Kaninchen, Hunde oder Schafe als Modell für die Humanmedizin dienten. Nur wenige klinische Studien über die Knochendichtemessungen, meist am Hund, liegen vor. Eine Evaluierung der Knochendichte bei der Katze zur Bewertung der oben genannten Knochenerkrankungen fehlt, jedoch bedarf es vor dem klinischen Einsatz einer Überprüfung der Durchführbarkeit der Methodik. Dabei sollten klinisch nutzbare Messlokalisationen ermittelt werden, um die Positionierung der Katze und eine Platzierung des ROI zu definieren. Das Ziel dieser Studie war es deshalb, die Durchführbarkeit der Knochendichtemessung an den kleinen Knochen der Katze mit Hilfe des Densitometers PIXI LUNAR, der für die Diagnostik am Menschen bestimmt ist, zu überprüfen. Daneben sollte eine Datenbank über die Knochendichte der Katze an verschiedenen Messlokalisationen erstellt werden. Zusätzlich wurde der Einfluss der Messlokalisation, des umgebenden Weichteilgewebes und der Form des Knochens auf das Messergebnis evaluiert. 1

II. Theoretische Vorbemerkungen 1. Knochenmetabolismus 1.1 Knochenaufbau 1.1.1 Chemisch Der Körper von Wirbeltieren enthält ca. 2 % Calcium, wovon sich 99 % im Knochen und nur 1 % in den Weichgeweben befindet, der Anteil des Körper- Phosphors beträgt 1,2% und verteilt sich zu 75-85 % in den Knochen und zu 15-25 % im Weichgewebe. Dieser relativ große Speicher dieser Elemente im Knochen kann bei Bedarf teilweise mobilisiert werden, wobei jedoch der größte Teil des Knochens ein nur langsam austauschendes Kompartiment darstellt. Nur etwa 0,5 % der Knochenmasse sind relativ schnell mobilisierbar, sie tauschen 6-8 Mal mehr Calcium und Phosphat aus als der übrige Teil (KAUNE, 2000). Die genannten Mineralien gehören zu den 65 % anorganischer Bestandteile in der Trockensubstanz des ausdifferenzierten Knochens, die durch die 35 % organische Bestandteile, darunter überwiegend Kollagen, ergänzt werden (LEONHARDT, 1990). Die Mischung aus organischer Grundsubstanz und Mineral bestimmt die Eigenschaften des Knochens (KAUNE, 2000). Zu 85 % bestehen die anorganischen Salze aus Calciumphosphat, weitere 10 % aus Calciumkarbonat, 1,5 % Magnesiumphosphat, 0,3 % Calciumfluorid, 0,2 % Calciumchlorid, etwa 2 % Alkalisalzen u.a. Die Salze bilden Hydroxylapatitkristalle {Ca [Ca 3 (PO 4 ) 2 ] 3} 2+, bei denen es sich um Komplexverbindungen handelt, in denen ein Ca 2+ -Ion von drei neutralen tertiären Calciumphosphatmolekülen umgeben ist. Damit wird ein hexagonales Kristallgitter mit der Kristalldichte von 3,5 g/cm³ (KANIS, 1997) gebildet. Die chemische Zusammensetzung ist im gesunden und osteoporotischen Knochen gleich (KANIS, 1997), variiert jedoch mit dem Alter. 1.1.2 Anatomisch Es werden zwei Arten von Knochen unterschieden: der Geflechtknochen und der Lamellenknochen. Der Geflechtknochen, der als verknöchertes Bindegewebe angesehen werden kann, entsteht zuerst durch desmale oder chondrale Ossifikation und wird in den ersten Lebensjahren durch den stabileren, regelmäßig geschichteten Lamellenknochen ersetzt (Leonhardt, 1990). Der Lamellenknochen setzt sich aus den Osteozyten und der Interzellularsubstanz zusammen und ist folgendermaßen aufgebaut (LEONHARDT, 1990; NICKEL et al., 1992): Es wird eine äußere Substantia compacta (corticalis) von der inneren Substantia spongiosa unterschieden. Das Mittelstück von Röhrenknochen besteht nur aus der Markhöhle und aus einer starken Substantia compacta. Die Knochenenden werden von einer dünnen Substantia corticalis überzogen und darunter befindet sich die feinporige Schwammsubstanz, Substantia spongiosa. Das Hohlraumsystem der Spongiosa steht mit der Markhöhle in Verbindung. Nach außen hin wird der Knochen vom Periost umkleidet, welches Blut- und Lymphgefäße sowie Nerven enthält und den Knochen ernährt. In der Substantia compacta befinden sich 2

die Lamellensysteme, die auch Osteone oder Haverssches System genannt werden. Ihre Schichten setzen sich aus Zwischensubstanz (Osteoid), Osteozyten und Gefäßkanälen zusammen. 1.2 Vorgang von Knochenaufbau, -umbau und -abbau Die knochenbildenden Zellen, Osteoblasten, bilden zuerst die Zwischensubstanz (Osteoid), die aus Glykoproteinen und Proteoglykanen besteht. Anschließend produzieren sie Kollagen Typ I, das im Osteoid zu Kollagenfibrillen aggregiert. Es kommt zur Anreicherung von Ca 2+ -Ionen, sowie von organischem Phosphat, die als Calciumphosphate ausfallen und in Hydroxylapatitkristalle umgelagert werden. Diese nadelförmigen Kristalle sind entlang der Kollagenfibrillen angeordnet, mit denen sie die Härte des Knochens erzeugen. Die Kollagenfibrillen sind in der Interzellularsubstanz scherengitterartig, abwechselnd links- und rechtsgängig, sowie flach- oder steilgewinkelt in Schraubenwindungen, angeordnet und bedingen die Elastizität des Knochens. In dieser lamellär geschichteten Knochengrundsubstanz sind die aus den Osteoblasten hervorgegangenen Osteozyten in kleine Knochenhöhlen eingelagert. Sie stehen durch feine, in kleinen Knochenkanälchen verlaufenden, Zytoplasmafortsätze in Verbindung. Durch den Abbau des Geflechtknochens entstehen Haverssche Räume. Sie enthalten die in der Längsachse der Diaphyse ausgerichteten Blutgefäße (Haversschen Gefäße), die untereinander und mit dem Periost durch die querverlaufenden Volkmannschen Gefäße kommunizieren. In der Peripherie der Haversschen Blutgefäße werden Knochenlamellen serienweise konzentrisch abgelagert, so dass das zunächst weite Blutgefäß mehr und mehr einengt wird. Auf diese Weise entstehen die lamellär geschichteten kleinen Knochensäulchen, die axial im engen Haversschen Kanal die Haversschen Gefäße enthalten und als Osteone bezeichnet werden. Konzentrisch geschichtete Knochenblättchen umgeben als sogenannte äußere Generallamellen den Gesamtumfang des Knochens; innere Generallamellen kleiden seine Markhöhle aus. Die Lücken zwischen den Osteonen werden von Resten älterer Osteone, den sogenannten Schaltlamellen, ausgefüllt, wobei die Abgrenzung der jüngeren gegen die älteren durch eine Kittlinie erfolgt. Die funktionelle Anpassung des Knochens erfolgt durch eine wechselnde Menge der Knochensubstanz und der Ausrichtung der Spongiosabälkchen, die von der Biegeund Druckbeanspruchung abhängig ist. Damit zeigt die Spongiosastruktur einen traktoriellen Aufbau (NICKEL et al., 1992). Der Knochen ist ein zeitlebens formbares Substrat, das sich in ständigem Umbau befindet und sehr anpassungsfähig ist. In der Folge von veränderten statischen Verhältnissen werden innerhalb der Substantia compacta alte Lamellensysteme resorbiert und durch neue, anders angeordnete, ersetzt. Dabei ist die Umbaurate in der Spongiosa etwa dreimal so groß wie in der Compacta (LEONHARDT, 1990). Im Wachstumsalter überwiegt der Aufbau, nach dem 50. Lebensjahr beim Menschen allmählich der Abbau. Im Alter kommt es gleichzeitig mit der Einschränkung der Bewegung zu einer Abnahme der Spongiosastrukturen, der Knochen wird insgesamt dünner. Dabei spielen altersbedingte hormonelle Umstellungen eine Rolle. Nach dem in der Jugend ablaufenden Aufbau des Knochens, wird dieser zeitlebens umgebaut. Beim Entstehen eines trabekulären Knochens (Knochenbälkchen mit Markhöhle) wird durch chondrale Ossifikation zunächst eine primäre Spongiosa gebildet (Auf- und Umbau). Aus dieser entsteht eine sekundäre Spongiosa (hauptsächlich Umbau), die dann auch als ausgewachsener Knochen adulter Tiere 3

ständig umgebaut wird (KAUNE, 2000). Mit zunehmenden Alter überwiegt der Abbau, so dass die Knochenhöhle und der Abstand zwischen den Trabekeln zunehmen. Der Umbau findet im Haversschen System, aber auch am Periost und am Endost statt. Daher ist es verständlich, dass Knochen mit größerer Oberfläche, daher spongiforme Knochen, schneller auf den Umbau ansprechen als kompakte Knochen mit entsprechend weniger Oberfläche (KAUNE, 2000). Der Umbau wird durch Hormone, sowie durch Osteoklasten und Osteoblasten geregelt. Auf- und Abbau des Knochens müssen zeitlich und räumlich koordiniert ablaufen. Während einer Aktivierungsphase, die durch PTH initiiert sein kann, werden Osteoklasten gebildet und zum Abbau aktiviert. Anschließend erfolgt die aufbauende Tätigkeit der Osteoblasten, die ebenfalls hormonal gesteuert wird. Darüber hinaus wird durch lokale Kopplungsfaktoren, die bei dem Knochenmatrixabbau frei oder von den Osteoblasten abgegeben werden, dafür gesorgt, dass verstärktem Knochenabbau auch verstärkter Knochenaufbau folgt und umgekehrt (KAUNE, 2000). Zu diesen Kopplungsfaktoren zählen TGF-beta (Transforming growth factor beta), PGE 2 (Prostaglandin E 2 ) und IL-1 (Interleukin-1), die von den Osteoblasten abgegeben werden, sowie BDGF (Bone derived growth factor) und PDGF (Platelet derived growth factor), die bei der Auflösung der Matrix durch Osteoklasten freigesetzt werden (KAUNE, 2000). Durch diese positive Rückkopplungsschleife ist gesichert, dass einem stimulierten Knochenabbau auch immer eine Stimulierung des Knochenaufbaus folgt und umgekehrt. Weitere wichtige Stimulatoren des Knochenumbaus sind mechanische Faktoren wie Zug und Druck. Sie beeinflussen den Knochenaufbau positiv. Fehlen diese mechanischen Reize, z.b. bei Schwerelosigkeit, kommt es zu Knochenschwund durch Überwiegen des Knochenabbaus. Jährlich werden beim Schwein ca. 5% der Knochenmasse umgebaut (KAUNE, 2000). 1.3 In den Knochenstoffwechsel eingreifende Hormone Die Plasmakonzentration von Calcium liegt bei 2-3 mmol/l, wobei vor allem die ionisierte Ca 2+ - Konzentration in engen Grenzen reguliert wird. Die Plasmakonzentration von Phosphor befindet sich bei 1-3 mmol/l. Die extrazelluläre Ca- und P- Homöostase wird hauptsächlich durch 3 Hormone reguliert: Parathormon (PTH), Calcitonin und Calcitriol. Die Hauptzielorgane sind dabei Darm, Niere und Knochen (KAUNE, 2000). 1.3.1 Parathormon (PTH) PTH als wichtigstes Hormon dient der Erhöhung des Ca- Spiegels im Plasma, wodurch es eine Hypocalcämie verhindert, und wird aus der Nebenschilddrüse ausgeschüttet. Über spezifische Rezeptoren wird die Osteoklastenaktivität im Knochen gesteigert und die Osteoblastentätigkeit gehemmt (KAUNE, 2000). Die tubuläre Resorption von Calcium in der Niere wird gesteigert und damit die Ausscheidung gemindert. Dagegen wird die renale Ausscheidung von Phosphat, durch Hemmung der tubulären Resorption, gefördert. Die renale Bildung von Calcitriol aus dessen Vorstufe 25-OH-Vitamin D 3 wird stimuliert. Das Hauptsignal zur PTH- Ausschüttung ist der Abfall des ionisierten Calciums im Plasma (KAUNE, 2000). Da ein Anstieg das Gegenteil bewirkt, besteht eine negative Rückkopplungsschleife. 4

1.3.2 Calcitriol Dieses Hormon erhöht die Retention von Calcium und Phosphor im Körper, wodurch deren Plasmakonzentration gesteigert wird, und ist der aktive Metabolit des Vitamins D 3. Die Kollagensynthese der Osteoblasten im Knochen wird vermindert und Osteoklastenbildung aus Knochenmarkzellen gefördert. Ebenso wird die Bildung von Matrixproteinen in Preosteoblasten gesteigert, wodurch die Knochenbildung verstärkt wird (KAUNE, 2000). Die Calciumresorption in der Niere und die Calcium- und Phosphatabsorption im Darm werden gesteigert. Die Stimulierung der Calcitriolausschüttung erfolgt hauptsächlich durch PTH- Sekretion, aber auch durch die Absenkung des Phosphatspiegels im Plasma. 1.3.3 Calcitonin Das Hormon verhindert eine Hypercalcämie durch Absenkung des Calciumspiegels und ist damit der direkte Antagonist des PTH. Es wird aus den C-Zellen der Schilddrüse ausgeschüttet. Seine Effekte sind mit denen von PTH und Calcitriol verglichen eher schwach, da eine Über- oder Unterfunktion der C-Zellen keine dramatischen Veränderungen der Knochenmineralisation auslösen (KAUNE, 2000). Osteoklasten besitzen Calcitoninrezeptoren und werden dadurch gehemmt. Dahingegen wird die Osteoblastenproliferation gefördert. 1.3.4 Andere Hormone Auch andere Hormone können einen direkten oder indirekten Effekt auf das Knochenwachstum haben. Dazu zählen Somatotropin, Somatomedine, Insulin, Sexualhormone und Schilddrüsenhormone, die den Knochenaufbau fördern (KAUNE, 2000). Glucocorticoide steigern nur kurzfristig das Knochenwachstum, hemmen es jedoch auf lange Sicht. Sexualhormone haben einen Einfluss auf das Knochenwachstum. Daher liegt der Beginn und die Vervollständigung der Fusion eines sekundären Ossifikationskernes mit der Metaphyse beim weiblichen Tier früher in seiner Entwicklung (FUKUDA und HAD, 1994). 1.4 Kortikalis- Spongiosa: Interesse der Messlokalisation Ungefähr 80 % des Skelettgewichtes bestehen aus corticalen Knochen, der Rest aus Spongiosa (KANIS, 1997). Das Verhältnis zwischen Oberfläche und Knochenmasse ist bei der Spongiosa bis zu 10 Mal größer als bei der Corticalis. Da der Knochenturnover von der Oberfläche abhängt, werden Störungen dieses Prozesses früher an der Spongiosa erkennbar (LITNIEWSKI et al., 2000), so dass es vorteilhaft ist bei der BMD- Messung einen spongiösen Knochen zu evaluieren (KANIS, 1997; VOGEL et al., 1988). In der Abbildung werden die wichtigsten Messlokalisationen beim Menschen dargestellt und der prozentuale Anteil an spongiosem Knochen genannt. Es zeigt sich, dass der Calcaneus mit 95 % Spongiosa eine geeignete Messlokalisation darstellt. 5

Abbildung 1 : Prozentualer Anteil an Spongiosa im Knochen an verschiedenen Messlokalisationen (KANIS, 1997). Neben dem Calcaneus ist auch das Zentrum von Wirbelkörpern hauptsächlich aus Spongiosa aufgebaut. Bei Frauen hat der Wirbelkörper einen prozentualen Spongiosaanteil von 41,8 % und bei Männern von 33,5 %; bei Messungen am gesamten Wirbel liegt der Anteil bei 24 % und 19 % (VOGEL et al., 1988). Die beiden Hauptknochenkompartimente, Corticalis und Spongiosa, zeigen ein unterschiedliches Verhalten mit dem Alter, in Abhängigkeit vom Geschlecht, bei Krankheit und Langzeitmedikation (VOGEL et al., 1988). Corticaler Knochenverlust wird bei Frauen in der Menopause beschleunigt, und verlangsamt sich 10-15 Jahre später. Der Spongiosaschwund tritt schon deutlich früher ein, dennoch bestehen deutliche Unterschiede, da der Zeitpunkt der Menopause von Individuum zu Individuum variiert (VOGEL et al., 1988). Bei Männern ist die Verlustrate signifikant geringer und relativ konstant von der Zeit des Verlustpeaks bis ins hohe Alter. Die Verlustrate von Corticalis und Spongiosa ist hier gleich (VOGEL et al., 1988). Da bei den üblichen BMD Messungen nur die Dichte gemessen wird, steigt diese mit Anstieg der Gesamtknochenmasse an, sowohl wenn die Anzahl der Trabekel, als auch die Dicke eines Trabekels zunimmt. Allerdings kann sich die Mikroarchitektur ändern, ohne von einer Variation der Knochenmasse begleitet zu werden, was bei der BMD- Messung nicht erkennbar ist (LITNIEWSKI et al., 2000). 1.5 Patho- Physiologie des Knochenschwundes 1.5.1 Physiologie Während der Wachstumsphase nach der Pubertät erreicht die Knochenmasse in Abhängigkeit des Individuums ihren maximalen Wert mit 20 bis 35 Jahren, wobei der genaue Zeitpunkt zum großen Teil von genetischen Faktoren abhängt (DUBOURG und ORCEL, 1998). Anschließend erreicht sie einen Plateauwert und ab dem Alter von 35-40 Jahren erfolgt ein regelmäßiger und langsamer Knochenverlust, der den 6

Alterungsprozess der Knochen darstellt und sich wahrscheinlich auf einer Abnahme der Osteoblastenfunktion gründet. Mit diesem langsamen Rhythmus geht der Knochenverlust beim Mann weiter, wodurch insgesamt 20-30 % der initialen Knochenmasse des jungen Erwachsenen verloren gehen (DUBOURG und ORCEL, 1998), wobei die Verlustrate speziell am Femurhals 40 % betragen kann (ROUX, 1999). Bei der Frau wird diese zuvor regelmäßige Verlustrate durch den mit der Menopause relativ plötzlich eintretenden Östrogenmangel auf schnellere Art erhöht. Die Verlustrate in den 5-10 Jahren nach der Menopause liegen bei ca. 2 % jährlich. Dabei beträgt sie, in Abhängigkeit von der Messlokalisation, in den ersten zwei Jahren 1-2,5 % und in den Jahren 6 bis 12 nach der Menopause nur noch 0,2 bis 0,7 % (ROUX, 1999). Der Gesamtverlust beträgt 40-50 % der initialen Knochenmasse der jungen Erwachsenen (DUBOURG und ORCEL, 1998). Auch bei der Frau ist die Gesamtverlustrate am Femurhals mit 60 % überdurchschnittlich hoch und insbesondere noch im hohen Alter wurden weitere hohe Verlustraten nachgewiesen. Neben den genetischen Faktoren spielen also beim Erwerb der Knochenmasse, ihrer Aufrechterhaltung und ihrem Verlust hormonelle und auch ernährungsabhängige Faktoren eine wichtige Rolle (ROUX, 1999). Genetische Faktoren können 80 % der Unterschiede im Maximum der Knochenmasse erklären und sind wahrscheinlich auch an dem Verlust der Knochenmasse im Alter beteiligt (ROUX, 1999). Rasseabhängige Unterschiede wurden in der Knochendichte und damit der Osteoporoseprävalenz beobachtet, wobei die Osteoporoseprävalenz bei Angehörigen kaukasischer Rassen höher ist als bei Asiaten. Eine sehr geringe Osteoporoseprävalenz wurde bei Schwarzen beobachtet, wobei aber auch Lebensbedingungen beachtet werden müssen. Der wirkliche Erbeinfluss auf die Knochenmasse wurde bei Zwillingen studiert, wobei hier durchgehend sehr ähnliche Knochenmassewerte nachgewiesen wurden (ROUX, 1999). Töchter von an Osteoporose leidenden Frauen haben ein durchschnittlich geringere Knochendichte als Töchter von nicht erkrankten Frauen. Eine ausgeglichene Calciumeinnahme ist während des ganzen Lebens notwendig, wobei die Bedürfnisse je nach Alter variieren. Es ist schwierig, eine direkte Verbindung zwischen ernährungsbedingten Calciummangel und Osteoporose zu erstellen, da zahlreiche andere Faktoren eingreifen, wie physische Aktivität, Kalorienund Proteineinnahmen (ROUX, 1999). Die Rolle des Calciummangels ist besonders wichtig in der Kindheit und im Alter. Die Knochenmasse verdoppelt sich beim Kind im ersten Lebensjahr, in den 2 bis 3 Jahren vor der Pubertät scheint eine hohe Calciumeinnahme Körpergröße und Knochendichte zu beeinflussen. Im Alter folg das Calciumdefizit dem Vitamin D Defizit und kann einen sekundären Hyperparathyreodismus provozieren, der als Schlüsselelement der Fragilität des corticalen Knochens gilt (ROUX, 1999). 1.5.2 Fehlende Belastung Der Calciumgehalt des Knochens hängt von seiner Beanspruchung ab; die mechanische Belastung erhält das Knochenvolumen und die Struktur (KURODA et al. 2003). Bei Ruhigstellung des Knochens kommt es hingegen bereits nach einer Woche zur Abnahme des Calciumgehaltes. Dieser Schwund bei Nichtbelastung findet hauptsächlich in der Spongiosa statt und zeigt sich am deutlichsten bei Jugendlichen (LEONHARDT, 1990). Schwerelosigkeit führt zu Calciumverlusten von 1-2% im Monat. Die Erholung des Skelettes benötigt dahingegen wesentlich mehr Zeit. 7

1.5.3 Östrogendefizit Das Östrogendefizit in der Menopause induziert eine konstante Zunahme des Knochenturnovers. Der gleiche Effekt wird schon vor der Menopause beobachtet, wobei es schwierig ist hier einen Effekt eines Östrogendefizits auszuschließen, da die zirkulierenden Östrogenkonzentrationen schon vor der Menopause reduziert sind (ADAMI und KANIS, 1995). Neben der Menopause verursachen auch sekundär verlängerte Menstruationsstörungen, mentale Anorexie oder Hyperprolactinämie eine Abnahme der Knochendichte infolge des Östrogenmangels (ROUX, 1999). Die Konsequenzen sind eine Abnahme der Knochenmasse, ein Mineraldefizit, eine Größenzunahme des Remodelingraums, einen Mengenanstieg des osteoiden Gewebes und eine Abnahme der Knochendichte. Der Knochenverlust kann für einige Jahre persistieren bis ein neues Gleichgewicht erreicht ist. Das Defizit am Knochen ist zum Teil durch Östrogentherapie reversibel (ADAMI und KANIS, 1995). Biochemisch kontrolliert das Hormon 17- Beta- Östradiol die Knochenremodelierung. Nukleäre Hormonrezeptoren befinden sich in den menschlichen Osteoblasten; ihre Anwesenheit wird in den Osteoklasten vermutet. Die Kontrolle der Zellaktivität wird durch die Regulierung der Cytokinsynthese erreicht, insbesondere von Interleukin 1 und 6, sowie dem Tumor Nekrose Faktor Alpha, die starke Stimulatoren der Osteoklastenaktivität darstellen (ROUX, 1999). 17- Beta- Östradiol kann die Synthese vom Transforming Growth Factor ß und vom Insulin-Like Growth Factor 1 und 2 regeln, sowie von ihren Binding Proteins (ROUX, 1999). Die Produktion einiger Cytokine durch Monozyten steht unter hormoneller Kontrolle. Die lokale Cytokinproduktion ist demnach für die Knochenresorption verantwortlich. Unter der Wirkung von Östradiol wird diese Produktion eingeschränkt. Nach der Menopause fällt die einschränkende Wirkung weg, die Knochenresorption durch die Osteoklasten nimmt zu und führt zu vermehrtem Knochenverlust (WANG et al., 2001). Zusätzlich zu dem negativen Effekt der Menopause sind Frauen für eine Osteoporose prädisponiert, da sie in jungen Jahren weniger Knochenmasse ausbilden als Männer (CLUETT, 2004). 1.5.4 Altersabhängiger Knochenverlust Das Alter besitzt einen osteopenischen Effekt, denn die Knochenmasse nimmt mit dem Alter bei Männern und Frauen ab. Es ist nicht eindeutig geklärt, ob dieses ein primärer Effekt des Alters ist, oder durch sekundäre Faktoren, wie schlechte Ernährung, vaskuläre oder hormonelle Defizite, Abnahme der Muskelmasse oder Abnahme der Aktivität, verursacht wird (ADAMI und KANIS, 1995). Die Corticalis verdünnt sich mit dem Alter und wird poröser, der relative Anteil an Spongiosa steigt an (GRAMPP et al., 1995). Der Knochenturnover nimmt mit dem Alter zu, was durch einen Anstieg der laborchemischen Marker gekennzeichnet ist. Dieser altersabhängige Knochenverlust ist irreversibel. Der altersabhängige und der durch Östrogendefizit bedingte Knochenverlust haben wahrscheinlich die gleichen pathophysiologischen Mechanismen, die verbunden sind mit einem Ungleichgewicht zwischen der Menge des resorbierten Knochens und der Menge an neugeformtem Knochen. Das Östrogendefizit verstärkt den altersbedingten Knochenverlust, stellt aber nicht den primären Grund dar (ADAMI und KANIS, 1995). Das wurde belegt durch eine Studie in der nach 7-9 Jahre konstanter Östrogentherapie, damit nach Auffüllung des reversiblen Defizits, weiterer Knochenverlust auftrat. 8

Ein im Alter häufig auftretender Vitamin- und Calciummangel kann zum sekundären Hyperparathyreodismus führen. Daraus resultiert eine Beschleunigung der Knochenremodelierung und ein Knochenverlust in Corticalis und Spongiosa, der die langen Knochen und im besonderen den proximalen Anteil des Femurs betrifft (DUBOURG und ORCEL, 1998). 2. Densitometrie in der Humanmedizin 2.1 Osteoporose allgemein 2.1.1 Definition Gemäß der Definition der WHO ist die Osteoporose eine systemische progressive Krankheit des Skeletts, die durch eine geringe Knochenmasse und eine Beschädigung der Mikroarchitektur des Knochens gekennzeichnet ist. Die Konsequenz dieser Verminderung der Knochendichte und der Abnahme der mechanischen Resistenz des Knochens ist eine erhöhte Knochenfragilität und damit die Steigerung des Frakturrisikos. 2.1.2 Die Krankheit Die Osteoporose ist infolge der Reduktion der Knochenqualität und -quantität gekennzeichnet durch ein erhöhtes Frakturrisiko, wobei heute davon abgesehen wird, sie stets als mit Frakturen einhergehende Krankheit einzustufen (CHEN et al., 2004). Eine erhöhte Knochenfragilität führt zu Spontanfrakturen oder Frakturen infolge von Minimaltraumen. Bis zum Auftreten einer Fraktur verläuft die Osteoporose asymptomatisch, da sie gewöhnlicherweise keine Schmerzen verursacht. Daraus resultieren die Schwierigkeit und die Notwendigkeit, Personen mit erhöhtem Risiko zu erkennen (MOYAD, 2003). Zu den typischen Osteoporose- Frakturen zählen vor allem die Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, am Femurhals und am Unterarm bzw. Handgelenk (MOYAD, 2003). Aber auch andere anatomische Lokalisationen, wie Rippen, Humerus, Tibia, Becken und der restliche Femur müssen dazugezählt werden. Das Risiko, eine osteoporotische Fraktur im Leben zu erleiden, liegt für den Femurhals bei 17 %, für die Wirbelsäule bei 9 %, wobei hier die klinische Diagnostik oft schwierig ist, und bei anderen Lokalisationen bei 30 % (PRINCE, 2001). Auch diese Frakturen sollten daher ein Ziel der Prophylaxe- Programme sein. Die spezifische Untersuchung auf Osteoporose wird gewöhnlich an Patienten vorgenommen, die eine Spontanfraktur oder eine Fraktur infolge eines Minimaltraumas ins besondere am Femurhals, an der Wirbelsäule, am Unterarm oder an den Rippen erlitten haben oder bei denen aus klinisch- epidemiologischen Gründen eine Osteoporose vermutet wird (ELLIOTT und BINKLEY, 2003). Die Osteoporose betrifft in verschiedenem Ausmaße Frauen und Männer, wobei sie beim Mann später beginnt und weniger schnell abläuft. So werden 30 % der Hüftfrakturen beim Mann beobachtet, etwa halb so viele Wirbelfrakturen wie bei der Frau kommen beim Mann vor (BANU et al. et al. 2002). Die Knochendichte des Mannes ist durchschnittlich höher als bei der Frau. Aus diesem Grund müsste die auf der Standardabweichung basierende Osteoporosedefinition auf einer niedrigeren 9

Schwelle beruhen (-3 bis 4 SD), wobei aber eine spezifische Definition für den Mann bis heute nicht besteht (DUBOURG und ORCEL, 1998). 2.1.3 Primäre und sekundäre Osteoporose Die Osteoporose beschreibt einen Zustand des Knochens, für den es zahlreiche Gründe geben kann (PRINCE, 2001). Grundsätzlich ist die Osteoporose immer ein sekundärer Prozess, dennoch wird eine Differenzierung in primäre und sekundäre Osteoporose vorgenommen. Als primäre Osteoporose werden die altersabhängige Osteoporose und die Osteoporose infolge des Östrogendefizits nach der Menopause gewertet, obwohl sie auch hier einen sekundären Prozess, zum einen auf das Alter, zum anderen auf die Menopause, darstellt. Die sekundäre Osteoporose entsteht infolge von anderen, meist chronischen Krankheitsprozessen, unter anderem Endokrinopathien, Niereninsuffizienz, Erkrankungen des Magen- Darm- Traktes oder Neoplasien, sie tritt seltener auf (PRINCE, 2001; MOYAD, 2003). Ein Knochenverlust infolge von Cortisonlangzeittherapien stellt den häufigsten Grund einer sekundären Osteoporose dar, der 30-50 % der Patienten betrifft (DUBOURG und ORCEL, 1998). Der hierbei auftretende Knochenverlust erfolgt frühzeitig und schnell, wobei seine Intensität mit der Cortisondosis korreliert (DUBOURG und ORCEL, 1998). 2.1.4 Prädisponierende Faktoren Zu den wichtigsten, das Frakturrisiko definierenden Faktoren zählen die Knochendichte, das Alter und schon aufgetretene Frakturen (ELLIOTT und BINKLEY, 2003). Das Auftreten einer Minimaltraumafraktur determiniert ein erhöhtes Risiko. Das Alter schließt im Allgemeinen weitere Faktoren ein, wie ein gesteigertes Sturzrisiko, ein geringeres Körpergewicht und langsamere Reflexe. Das Körpergewicht erklärt 7-20 % der Variationen der Knochenmasse (KANIS, 1997) und stellt daher einen wichtigen Faktor dar. Aber auch die Körpergröße steht in Beziehung zur Knochenmasse. Weitere genetische und umweltbedingte Faktoren erklären Unterschiede in der Knochenmasse. Dazu zählen die Tagesaufnahme von Calcium, die Fettmasse, die Knochendichte der Eltern und das Körpergewicht der Mutter (ROUX, 1999). Ein signifikanter Effekt der Umwelt auf die Osteoporoseinzidenz wurde nachgewiesen, da sie in Abhängigkeit von der Region, des Landes und der Zeitperiode variiert (PRINCE, 2001). Gruppen mit einem spezifisch erhöhten Risiko sind Patienten, die antiepileptische Medikamente einnehmen (ELLIOTT und BINKLEY, 2003), sowie an Multipler Sklerose erkrankte Personen (SMELTZER et al. 2004). Speziell die Multiple Sklerose- Patienten weisen gewöhnlich einen geringen Bone Mineral Density- (BMD- ) Wert auf, weisen zudem ein erhöhtes Sturzrisiko infolge der Multiple Sklerose- Erkrankung auf, zeigen eine geringere physische Aktivität und oft chronische Corticosteriodeinnahmen (SMELTZER et al. 2004). 2.1.5 Volkskrankheit Die Osteoporose ist ein Hauptgrund von Morbidität und Mortalität auf der ganzen Welt (PRINCE, 2001; MOYAD, 2003). Durch verbesserte Gesundheitsvorsorge und steigende Lebenserwartung wird die Osteoporose zu einem Hauptproblem (PRINCE, 10

2001). Die Frakturinzidenz nimmt deutlich mit dem Alter zu. Da das Durchschnittsalter der Menschen ansteigt, nimmt auch die Inzidenz der Osteoporosefrakturen zu (PRINCE, 2001). Im Mittel erleiden 40 % der Frauen und 30 % der Männer in ihrem Leben eine osteoporotische Fraktur, wobei sie bei vielen im hohen Alter auftritt (PRINCE, 2001). Bei 30 % der Frauen wird nach der Menopause die Diagnose Osteoporose gestellt, bei 54 % wird ein erhöhtes Risiko erkannt (KOWALCHUK und DALINKA, 1998). In den USA stellt die Osteoporose eine regelrechte Volkskrankheit dar. Mehr als 1,3 Millionen Frakturen pro Jahr sind die Folge, 20 Millionen Individuen weisen ein erhöhtes Frakturrisiko auf (ELLIOTT und BINKLEY, 2003; MOYAD, 2003). Die Erkrankung betrifft beide Geschlechter, wobei das Gesamtrisiko einer Fraktur infolge von Osteoporose 1:4 bei Frauen und 1:8 bei Männern beträgt (MOYAD, 2003). Frauen haben auch ein deutlich erhöhtes Risiko einer Wirbelfraktur im Vergleich zu Männern. Frakturen des Femurhalses betreffen Menschen mit einem Alter von über 85 Jahren. Eine erhöhte Mortalität liegt vor, denn 20 % versterben im ersten Jahr nach erlittener Fraktur (ADAMI und KANIS, 1995; PRINCE, 2001; MOYAD, 2003). Jede Abnahme einer Standardabweichungseinheit der Knochendichte über drei Jahre ist mit einem 19%igen Anstieg der Mortalitätsrate verbunden. Im Alter von 80-90 Jahren ist die Abwesenheit einer osteoporotischen Fraktur eher die Ausnahme (ADAMI und KANIS, 1995; PRINCE, 2001). 2.2 Densitometrie 2.2.1 Densitometrie als Diagnostikverfahren Eine Osteoporose bedingt einen Verlust der Knochenmineralmasse und eine Schädigung der Mikrostruktur des Knochens. Infolgedessen verliert der Knochen an Kompressionsstärke und Elastizität. Der Mineralgehalt des Knochens kann 75-85 % der Kompressionsstärke eines Knochens erklären, der Rest beruht auf der Knochenmikrostruktur, seiner Architektur und dem Remodelingstatus, die mit heute angewandten Diagnosemethoden nicht zu beurteilen sind (KANIS, 1997; CHEN et al., 2004). Mit dem Auftreten einer Fraktur kann die Osteoporose bewiesen werden, was jedoch bedeutet, dass erst abgewartet wird, bis eine latente Krankheit sich erst durch Schmerzen und Kosten offenbart (WERHYA et al., 1991; ELLIOTT und BINKLEY, 2003). Dabei würde eine zuverlässige und spezifische Evaluierung des individuellen Frakturrisikos eine frühzeitige Therapie erlauben, bevor irreversible Skelettschädigungen auftreten. Um eine derartige Diagnose stellen zu können, sollte eine Technik vorhanden sein, die unschädlich für Patienten und Untersucher ist, die spezifisch und sensibel eine Diagnosestellung erlaubt, präzise sowie reproduzierbare Ergebnisse liefert und dabei kostengünstig ist (WERHYA et al., 1991). Ein direkter und objektiver Test zur Messung der Knochenmasse ist die Densitometrie, sie misst den Mineralgehalt der Knochen (KOWALCHUK und DALINKA, 1998; ELLIOTT und BINKLEY, 2003). Die Messung erlaubt eine Einschätzung des individuellen Frakturrisikos, etwa 60-70 % des totalen Frakturrisikos eines Patienten lassen sich voraussagen, was nicht als perfekt anzusehen ist (MOYAD, 2003). Allerdings ist diese Einschätzung genauso sicher, wie die der Blutdruckmessung für den Schlaganfall, sowie sicherer als bei der Serumlipidmessung zur Evaluierung des Risikos von Herzerkrankungen (MOYAD, 2003). Damit zählt die Knochendensitometrie zu einem der besten Indikatoren, mit dessen Hilfe eine chronische Krankheit frühzeitig erkannt und Komplikationen 11

verhindert werden können. Um eine ideale Risikobewertung realisieren zu können, müssen neben dem BMD- Ergebnis auch klinische Faktoren, wie Alter, Vorgeschichte und sonstige Erkrankungen mit einbezogen werden. Frühe Lebensstiländerungen und eine medikamentöse Therapie können die Frakturinzidenz vermindern (VOGEL et al., 1988). Als Technik der Wahl gilt heute die Biphotonische Absorptiometrie, speziell die Dual- Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA). Ihre schnelle Umsetzung von der Forschung in die Praxis zeugt von dem Vakuum, das bis dahin in der Osteoporosediagnostik herrschte. Allerdings wurde mit dieser Technik den Praktikern ein nicht-perfektes Werkzeug in die Hände gegeben, das nur einen Teil der Osteoporose evaluiert: die Quantifizierung des Knochenmineralgehaltes (WERHYA et al., 1991). 2.2.2 Indikationen zur Densitometrie Zahlreiche Indikationen einer densitometrischen Untersuchung sowohl in der Klinik, als auch in der Forschung sind bekannt. In der Klinik wird sie hauptsächlich zur Diagnose von und als Folgeuntersuchung bei Osteopathien oder systemischen Erkrankungen eingesetzt. Die vorherrschende Domäne stellt die Osteoporose dar. Desweiteren können folgende Osteopathien evaluiert werden: Osteomalazie: Diese sekundäre Ossifikationsstörung ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Weichheit und Verbiegungstendenz des Knochens infolge mangelhafter Mineralisation des physiologischen oder überschießend gebildeten Osteoids. Als Ursachen dafür kommen Rachitis, Malabsorptionssyndrom, Calciferolstoffwechselstörungen sowie primäre Phosphatstörungen in Frage. Die Qualität des Knochengewebes ist modifiziert, aber es bestehen wenig oder keine Rückwirkungen auf die Dicke der Kortikalis. Daher basiert die Diagnose solcher Erkrankungen auf der Messung der Knochendichte. Hyperparathyreodismus, renale Osteodystrophie, Morbus Cushing und Osteogenesis imperfecta, Osteopetrose oder andere Krankheiten. Die Densitometrie wird daneben in anderen Bereichen durchgeführt (MEYNAUD- COLLARD et al., 2001, a): Als Folgeuntersuchungen zur: - Überwachung der Knochenheilung nach Fraktur, durch Bewertung der Remineralisierung des Frakturspaltes. - Überwachung der Knochenreaktion nach Implantation einer Prothese. - Kontrolle einer Knochentransplantation. - Überprüfung des physiologischen Wachstums bei Kindern. Studien zur Knochenphysiologie: - Messung an langen Röhrenknochen. - Biomechanische Studien und mechanische Tests. - Studie des physiologischen altersabhängigen Knochenverlusts. - Studie des Effektes von Immobilisierung oder fehlender Schwerkraft, wie etwa bei Weltraumflügen. Beide Situationen verursachen eine Demineralisierung von bis zu 10% pro Woche im Bereich des Calcaneus, der als spongiöser Knochen frühzeitige Veränderungen erkennen lässt. - Studie des Effektes von physischer Aktivität, wie Sport. Regelmäßiger Sport, kann den Calciumgehalt des spongiösen Knochens erhöhen (bis zu 20% mehr im Vergleich zu nicht Sport treibenden Personen). 12

- Studie des Effektes einer Laktation, wobei der Calciumverlust bis zu 0,7 % pro Monat betragen kann. Das Resultat ist sehr variabel und hängt von der Ernährung ab. Bei diesen zahlreichen möglichen Einsatzmöglichkeiten der Densitometrie stellt sich jedoch das Problem der Strahlenbelastung auf die Volksgesundheit (MEYNAUD- COLLARD et al., 2001, a). Allerdings sind die meisten der heutzutage eingesetzten Densitometer so wenig strahlenbelastend, dass Untersuchungen auch mehrfach durchgeführt werden können, ohne eine Grenzdosis zu erreichen (MEYNAUD- COLLARD et al., 2001, a). 2.3 Therapie Bei der Osteoporosetherapie lassen sich Stimulatoren der Knochenneubildung von Inhibitoren der Knochenresorption, die heute hauptsächlich für die Behandlung eingesetzt werden, unterscheiden. Natrium- Fluor- Verbindungen weisen einen starken anabolischen Effekt auf, sie stimulieren die Osteoblastenproliferation und die Knochenbildung in der Spongiosa (DUBOURG und ORCEL, 1998). Die BMD der Lendenwirbelsäule steigt unter der Therapie progressiv und linear an, ohne ein Plateau zu erreichen. Sie erhöht sich pro Jahr um 5-8 % für mindestens vier Jahre (ROUX, 1999). Dennoch ist ein Antifraktureffekt nicht sicher nachgewiesen. Ein fehlender Effekt auf die Dichte des kortikalen Knochen ist bekannt. Die Dichte des Femurhalses wird nicht modifiziert (ROUX, 1999). Eine Ergänzung der Ernährung an Vitamin D 3 und Calcium gilt als wichtigste Therapiemaßnahme ab einem Alter von 70 Jahren, was auch zur Korrektur eines Hyperparathyreoidismus beiträgt; im jüngeren Alter scheint diese Behandlung weniger Erfolg aufzuweisen (DUBOURG und ORCEL, 1998; ROUX, 1999). Dennoch sollte eine ausreichende Calciumeinnahme von 1200-1500 mg pro Tag gesichert sein und koffeinhaltige Substanzen sollten infolge ihres hemmenden Effektes auf die Calciumabsorption vermieden werden (CLUETT, 2004). Eine Behandlung mit Parathormon erhöht die Knochendichte der Trabekel, wobei allerdings die Effekte bei Langzeitbehandlung noch wenig bekannt sind (ROUX, 1999). Eine Hormonersatztherapie mit Östrogen kann bei 80 % der Frauen Knochenverluste in dosisabhängiger Weise vorbeugen, wobei eine lange Behandlungsdauer von mindestens sieben Jahren gefordert wird und bei jedem Absetzen ein erneuter Knochenverlust erfolgt (DUBOURG und ORCEL, 1998; ROUX, 1999). Die Knochenmasse kann nach der Menopause mit Hilfe dieser Therapie sogar gesteigert werden (CLUETT, 2004). Östrogen vermindert die Osteoklastenaktivität und damit die Knochenremodelierung. Alle Östrogenderivate, außer Östriol, sind aktiv. Eine Kombination mit Progesterongaben ist unerlässlich, um dem erhöhten Uterus- und Brustkrebsrisiko infolge der Östrogengabe vorzubeugen. In experimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass Strontium einen stimulierenden Effekt auf die Knochenbildung und eine Reduzierung der Knochenresorption aufweist, was in weiteren Studien abschließend beurteilt werden muss (ROUX, 1999). Bisphosphonate sind strukturelle Analoge des Pyrophosphates und können daher die Osteoklastenaktivierung inhibieren, wodurch die Knochenresorption und remodelierung vermindert und die Knochenabbaurate verlangsamt wird (DUBOURG und ORCEL, 1998; CLUETT, 2004). Die BMD der Lendenwirbelsäule und des 13