Ofatumumab- versus Rituimab-Salvage-Immunchemotherapie, gefolgt von ASCT, bei rezidiviertem oder refraktärem DLBCL Eine Kollaborationsstudie Leitende Kollaborationsgruppe: Holländisch-belgische Partnerschaftsstudiengruppe HOVON für den Bereich Hämatologie-Onkologie (Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato- Oncology) Leitende Prüfärzte: Dr. med. Gustaaf van Imhoff Abteilung für Hämatologie Medizinisches Universitätszentrum Groningen Hanzeplein 1 Postfach 30001 9700 RB Groningen Die Niederlande Dr. med. Anton Hagenbeek Professor für Hämatologie Abtl. für Hämatologie F4-224 Akademisches medizinisches Zentrum Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam Die Niederlande Weitere beteiligte Studiengruppen sind die Folgenden: Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GELTAMO) National Cancer Research Institute Lymphoma Clinical Studies Group Nordic Lymphoma Group Polish Lymphoma Research Group The All Ireland Cooperative Oncology Research Group In Zusammenarbeit mit unabhängigen Studienzentren und GSK, und von GSK in Auftrag gegeben _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 1 von 15
1. PROTOKOLLZUSAMMENFASSUNG 1.1. Begründung Da sich Rituimab-basierte Behandlungsschemata als Standard in der Erstlinienbehandlung des CD20-positiven DLBCL (Diffuse Large B-Cell Lymphoma) durchgesetzt haben, hat die Wirksamkeit von Rituimab in Kombination mit einer Salvage-Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung abgenommen. Dadurch besteht ein Bedarf nach neuen Therapien für diejenigen Patienten, bei denen während bzw. nach einer Rituimab-basierten Erstlinientherapie eine Krankheitsprogression bzw. ein Rezidiv aufgetreten ist. Der Ersatz von Rituimab durch Ofatumumab als Zweitlinientherapie bietet die Möglichkeit, eine relative oder vollständige Rituimab-Resistenz zu überwinden und somit die Ansprechraten, die Qualifizierungsraten für eine konsolidierende Hochdosistherapie / autologe Stammzelltransplantation (HDT/ASCT) und das Gesamtüberleben zu verbessern. Diese Studie ist ein Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab und Rituimab als Ergänzung zu einer Salvage-Chemotherapie bei Patienten mit CD20- positivem DLBCL oder FL (Follikulärem Lymphom) Grad 3b, bei denen nach einer Erstlinienbehandlung mit Rituimab in Kombination mit einer Anthracyclin- oder Anthracenedion-basierten Chemotherapie eine Krankheitsprogression oder ein rezidivierendes oder persistierendes Lymphom aufgetreten ist. Die Studie wurde von HOVON (der Dutch-Belgian cooperative trial group for hematological oncology ) vorgeschlagen und von GSK in Auftrag gegeben. Sie wird in Zusammenarbeit mit HOVON und anderen Kollaborationsgruppen, unabhängigen Studienzentren und GSK durchgeführt. HOVON wird die Analyse durchführen und in Zusammenarbeit mit anderen Kollaborationsgruppen die führende Funktion beim Erstellen der Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift übernehmen.gsk wird die Analysen durchführen, die für die regulatorische Zulassung erforderlich sind. Alle Analysen werden in Übereinstimmung mit dem von HOVON und GSK erstellten Statistikplan durchgeführt. 1.2. Ziele Primäres Ziel: Untersuchung des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Patienten, die mit Ofatumumab als Ergänzung zu einer Salvage-Chemotherapie (O-Chemo) behandelt wurden im Vergleich mit den Patienten, die mit Rituimab als Ergänzung zu einer Salvage-Chemotherapie (R-Chemo) behandelt wurden. Sekundäre Ziele: Untersuchung der folgenden Parameter bei den Patienten, die O- Chemo erhalten haben im Vergleich mit denen, die R-Chemo erhalten haben: PFS in der DHAP-Untergruppe. Gesamtansprechrate und komplette Ansprechrate nach Salvage- Chemoimmuntherapie. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 2 von 15
Gesamtansprechrate und komplette Ansprechrate drei Monate nach ASCT. Ereignisfreies Überleben. Gesamtüberleben. Anzahl der Patienten mit unzureichender Mobilisation der autologen Stammzellen (<2,0 Millionen CD34+ Zellen/kg) vor Gabe der Hochdosistherapie (HDT). Anzahl der Patienten, bei denen eine ASCT durchgeführt wurde. Änderungen der Werte im Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL). Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und andere Sicherheitsparameter. Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen nach jedem Salvage-ChemotTherapiezyklus und Dauer bis zum Anwachsen der Stammzellen nach HDT/ASCT. Eploratorische Ziele: Untersuchung der folgenden Parameter bei den Patienten, die O- Chemo erhalten haben im Vergleich mit denen, die R-Chemo erhalten haben: Pharmakogenetisches Profil, das mit dem Ansprechen auf Ofatumumab verbunden ist. Biomarkerprofile von DLBCL/FL (Grad 3b)-Gewebeproben zur Ermittlung der Faktoren, die das biologische und klinische Ansprechen auf Ofatumumab beeinflussen können und/oder mit der Entwicklung oder Progression von DLBCL/FL (Grad 3b) oder medizinisch verwandter Erkrankungen verbunden sind. 1.3. Studienaufbau Dies ist eine offene, randomisierte (1:1), zur Zulassung vorgesehene Phase-III-Studie mit parallelen Gruppen und aktiver Vergleichstherapie zum Vergleich von Ofatumumab versus Rituimab, jeweils in Kombination mit einer Salvage-Chemotherapie. Ursprünglich waren Es werden zwei Salvage-Behandlungsschemen, DHAP und DVD, in das Protokoll aufgenommen. Die HOVON-Zentren werden nahmen Patienten in die DVD-Untergruppe aufnehmen, während alle anderen Zentren werden Patienten in die DHAP-Untergruppe aufnehmenaufnahmen. Allerdings wurde diese Richtlinie revidiert und die Rekrutierung in die DVD-Untergruppe beendet, alle Patienten beginnen jetzt die Behandlung mit DHAP. Es ist geplant die Rekrutierung fortzusetzen, bis mindestens 410 Patienten randomisiert wurden.änderungen dieser Bestimmungen können unter Umständen vom Studienmanagement genehmigt werden. Die Rekrutierung wird so lange fortgesetzt, bis mindestens 280 Patienten in die DHAP-Untergruppe randomisiert worden sind. In die DVD-Untergruppe werden höchsten 100 Patienten aufgenommen. Die Patienten müssen gegenüber der Erstlinienbehandlung mit Rituimab in Kombination mit einer Anthracyclin- oder Anthracenedion-basierten Chemotherapie refraktär sein oder nach dieser Behandlung ein Rezidiv entwickelt haben und für eine _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 3 von 15
ASCT geeignet sein. Die folgenden Krankheitsreaktionen gelten als refraktär: 1) Krankheitsprogression (progressive disease) während der Erstlinienbehandlung, 2) stabile Erkrankung (stable disease) nach mindestens 3 Zyklen der Erstlinienbehandlung, und 3) partielle Remission (PR) nach mindestens 6 Zyklen der Erstlinienbehandlung, oder im Fall einer Erkrankung vom Stadium I/II nach mindestens 3 Behandlungszyklen und Bestrahlung lokalisierter Felder (Involved-Field-Strahlentherapie). Patienten mit rezidivierter Erkrankung oder partieller Remission nach Erstlinienbehandlung müssen ein histologisch erneut bestätigtes CD-20 positives DLBCL oder FL (Grad 3b) aufweisen. Die Patienten werden randomisiert entweder Rituimab oder Ofatumumab als Ergänzung zu einer Salvage-Chemotherapie zugeordnet. Die Ofatumumab- oder Rituimab-Infusionen werden am Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 und dann am Tag 1 der Zyklen 2 und 3 verabreicht. Die Ofatumumab-Dosis wird 1000mg betragen und Rituimab wird in einer Dosis von 375mg/m 2 verabreicht. Die Zyklen 2 und 3 dürfen aufgrund hämatologischer toischer Reaktionen für höchstens 2 Wochen verschoben werden, danach muss der Patient die Studie abbrechen, wenn die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen für eine Behandlung nicht ausreichend sind. Die Krankheitsbewertungen einschließlich CT- und PET-Aufnahmen werden beim Screening durchgeführt. Nach dem zweiten Zyklus der Salvagetherapie wird eine CT- Aufnahme durchgeführt, Patienten ohne komplettes oder partielles Ansprechen gelten als Behandlungsmisserfolge. Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen erhalten einen dritten Zyklus. Patienten mit einer Krankheitsprogression nach Zyklus 2 und werden keine weitere Studienbehandlung gemäß Protokoll erhalten. Patienten mit stabiler Erkrankung (stable disease) nach Zyklus 2 können einen dritten Zyklus erhalten, falls der Patient nach Meinung des Prüfarztes davon profitiert. Gemäß lokaler Bestimmungen werden die Stammzellen während des zweiten und/oder dritten Zyklus mobilisiert und entnommen. Nach dem dritten Zyklus der Salvagetherapie werden CTund PET-Aufnahmen angefertigt. Die Krankheitsbewertungen erfolgen nach den im Abschnitt 6.2.3. beschriebenen modifizierten Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (RRCML) [Cheson, 2007]. Patienten mit CR oder PR nach Zyklus 2 und CR, PR oder SD nach Zyklus 3Falls die Patienten eine CR, PR oder SD erzielt haben, erhalten sie eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Transplantation autologer Stammzellen. Der Erfolg des Transplantatangehens wird untersucht. Das Ansprechen wird 3 Monate nach ASCT mittels CT- und PET- Aufnahmen evaluiert. Ab Monat 9 nach der Randomisierung werden die Patienten alle 3 Monate bis zwei Jahre nach der Randomisierung nachuntersucht, dann in den Jahren 3 und 4 alle 6 Monate und dann erneut am Ende des 5. Jahres. CT-Aufnahmen werden 1 und 2 Jahren nach Randomisierung angefertigt oder zu einem früheren Zeitpunkt, falls klinisch angezeigt, um Krankheitsrezidive auszuschließen. Die Patienten werden zu ihrem Befinden befragt mit Hilfe der FACT-Lym-Subskala und den FACT-G-, EQ-5D- und HCQ-Fragebögen. Paraffinblöcke des ursprünglichen diagnostischen Biopsiegewebes und, falls zutreffend, des nach der Erstlinientherapie gewonnenen Biopsiegewebes werden je nach Verfügbarkeit und wenn nach lokalen Richtlinien erlaubt gesammelt. Wenn eine ausreichende Anzahl von Proben zur Verfügung steht, werden diese Proben zur _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 4 von 15
pathologischen Beurteilung und zur Erzeugung von Gewebemikroarrays (TMA) für eine anschließende Analyse prognostischer Marker an Zentrallaboratorien geschickt. Es wird eine Interimsanalyse zum Ausschluss einer ungenügenden Wirksamkeit durchgeführt, wenn 70 Patienten in jeder Behandlungsgruppe (O-Chemo und R-Chemo) ihre Salvage-Chemoimmuntherapie abgeschlossen haben. Auch werden die Angemessenheit der Stammzellmobilisation und die Sicherheit überprüft. Bei zufriedenstellenden Ergebnissen der Interimsanalyse wird die Patientenrekrutierung fortgesetzt. Die Rekrutierung wird während der Interimsanalyse nicht unterbrochen. Die Durchführung der Studie wird von einem unabhängigen Datenüberwachungskomitee (IDMC) überwacht. Abbildung 1 Studiendesign CT-PET CT 1. Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus CT-PET CT-PET CT R R R R DLBCL oder Grad 3b FL R-Anthrazyklin/ Anthracenedionrefraktär oder rezidiviert Screening R R-Chemo O-Chemo R-Chemo O-Chemo Ansprechen O O O O R-Chemo O-Chemo Ansprechen HDT ASCT Ansprechen Follow-up Stratifizierung nach: Ansprechen auf First-line Therapie saaipi Salvage-Chemotherapieregime PD oder SD 1 PD R=Rituimab O=Ofatumumab Chemo=DHAP Zyklus=21 Tage saaipi=secondary age-adjusted International Prognostic Inde Keine weitere Behandlung nach Protokoll 1 Patienten mit stabiler Erkrankung (stable disease) nach Zyklus 2 können einen dritten Zyklus erhalten, falls der Patient nach Meinung des Prüfarztes davon profitiert. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 5 von 15
2. PATIENTENSELEKTION UND ABBRUCHKRITERIEN 2.1. Anzahl Patienten Es ist geplant mindestens 410 Patienten zu rekrutieren. In China und Japan schreiben die Zulassungsbehörden eine Mindestanzahl ihrer Population zur Teilnahme an der Studie vor, die unter Umständen noch nicht in die Studie eingeschlossen ist, wenn die erforderliche Anzahl von Ereignissen zur Demonstration der Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der O-Chemo-Gruppe im Vergleich zur R- Chemo-Gruppe erreicht wurde. Sollte die erforderliche Anzahl von Patienten in China und Japan nicht innerhalb des geplanten Rekrutierungsziels von 410 Patienten eingeschlossen werden, wird die Rekrutierung in China und Japan offen bleiben, bis das Land die Rekrutierungsanforderungen erreicht hat. Es werden mindestens 280 Patienten in die DHAP-Untergruppe und höchstens 100 Patienten in die DVD-Untergruppe rekrutiert, insgesamt werden 380 Patienten an der Studie teilnehmen. In den Ländern, in denen die Zulassungsbehörden eine Mindestanzahl ihrer Population zur Teilnahme an der Studie vorschreibt, kann die Rekrutierung auch fortgesetzt werden, nachdem die Anzahl von 380 Patienten erreicht worden ist. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 6 von 15
2.2. Einschlusskriterien Bestimmte Informationen zu Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Kontraindikationen, unerwünschten Ereignissen und andere Informationen, welche die Studieneignung der Patienten beeinflussen könnten, befinden sich in der Prüfarztbroschüre für Ofatumumab, sowie in den Gebrauchs- und Fachinformationen der anderen Prüfprodukte. Abweichungen von den Einschlusskriterien sind nicht erlaubt, da dadurch möglicherweise die wissenschaftliche Integrität der Studie, die Akzeptanz durch die Zulassungsbehörden oder die Sicherheit der Patienten gefährdet werden kann. Aus diesem Grund müssen die im Studienprotokoll festgelegten Kriterien unbedingt eingehalten werden. Die für die Studienaufnahme geeigneten Patienten müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen: 1. CD20-positives DLBCL oder Grad 3b follikuläres Lymphom (FL) bei Primärdiagnose. Wenn eine auswertbare Biopsie oder Feinnadelaspiration (FNA) vor Einschluss in die Studie durchgeführt wird, muss das Ergebnis CD20-positives DLBCL oder Grad 3b FL bestätigen. Anmerkung: Sollten sich Hinweise ergeben, dass die Bindung des immunhistochemischen Antikörpers an CD20 durch Rituimab blockiert werden kann, ist der Nachweis einer CD20-Positivität in der Wiederholungsbiopsie / -FNA nicht erforderlich. 2. Die Patienten müssen gegenüber einer Erstlinienbehandlung mit Rituimab in Kombination mit einer Anthracyclin- oder Anthracenedion-basierten Chemotherapiebehandlung refraktär sein oder nach dieser Behandlung ein Rezidiv entwickelt haben. Ein Rezidiv ist definiert als : Durch Biopsie (bevorzugt) oder FNA bestätigtes DLBCL oder Grad 3b FL nach einem kompletten Ansprechen (CR) oder nach einem unbestätigten kompletten Ansprechen (ucr). Bei Patienten, die während der Erstlinienbehandlung rezidivieren, ist eine erneute Bestätigung durch Biopsie/FNA empfohlen, aber nicht vorgeschrieben. Patienten müssen Rituimab in Kombination mit mindestens 6 Zyklen Chemotherapie erhalten haben. Patienten mit einer Erkrankung vom Stadium I/II sind auch geeignet, wenn sie Rituimab in Kombination mit mindestens 3 Behandlungszyklen Chemotherapie und eine Bestrahlung lokalisierter Felder (Involved-Field-Strahlentherapie) erhalten haben #. Refraktäre Erkrankungen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: Anhaltendes partielles Ansprechen (PR) nach Abschluss der Erstlinienbehandlung. Es wird dringend empfohlen Ddas Lymphom sollte durch eine Biopsie (bevorzugt) oder FNA zu bestätigten werden. Sollte dieses Verfahren jedoch als ungeeignet angesehen werden, dann kann HOVON nach einer Überprüfung der Krankengeschichte und der Ergebnisse bildgebender Verfahren die Eignung feststellen. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 7 von 15
Diese Patienten müssen Rituimab in Kombination mit mindestens 6 Zyklen Chemotherapie erhalten haben. Patienten mit einer Erkrankung vom Stadium I/II sind auch geeignet, wenn sie Rituimab in Kombination mit mindestens 3 Behandlungszyklen Chemotherapie und eine Bestrahlung lokalisierter Felder (Involved-Field-Strahlentherapie) erhalten haben #. Anhaltender stabiler Erkrankungszustand (SD) nach Abschluss der Erstlinienbehandlung. Eine erneute Bestätigung des Lymphoms durch eine Biopsie (bevorzugt) oder FNA ist erwünscht, aber nicht erforderlich. Diese Patienten müssen Rituimab in Kombination mit mindestens 3 Zyklen Chemotherapie erhalten haben #. Krankheitsprogression (PD). Eine erneute Bestätigung des Lymphoms durch eine Biopsie (bevorzugt) oder FNA ist erwünscht, aber nicht erforderlich. ACHTUNG: Es wird empfohlen, Ddas Ansprechen der Erkrankung auf die Erstlinienbehandlung sollte nach den revidierten Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson, 2007] oder den International Workshop Response criteria for NHL [Cheson, 1999] zu bestimment werden. Eine Leitlinie über die Angemessenheit der Dosierung von Rituimab bei Erstlinienbehandlung finden Sie im Study Procedures Manual (SPM). 3. Die FDG-PET-Aufnahmen bei Baseline müssen positive Läsionen zeigen, die den anatomischen Tumorbereichen auf den CT-Aufnahmen entsprechen. 4. Auf den CT-Aufnahmen muss mindestens Folgendes sichtbar sein: ODER 2 oder mehr klar umrissene Läsionen/Knoten mit einer langen Achse >1,5cm und einer kurzen Achse 1,0 cm 1 klar umrissene Läsion/Knoten mit einer langen Achse >2,0 cm und einer kurzen Achse 1,0 cm. 5. Alter 18 Jahre 6. ECOG-Performance-Status 0, 1 oder 2. 7. Geeignet für hochdosierte Chemotherapie und ASCT. 8. Abklingen toischer Reaktionen aufgrund der Erstlinientherapie bis zu einem Schweregrad, der nach Einschätzung des Prüfarztes keine Kontraindikation für eine Studienteilnahme darstellt.* 9. Unterschriebene Einwilligungserklärung. 2.3. # Die Eignung von Patienten, die mit einer intensiven Chemotherapie behandelt wurden, entscheidet die HOVON. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 8 von 15
2.4.2.3. Ausschlusskriterien Abweichungen von den Ausschlusskriterien sind nicht erlaubt, da dadurch möglicherweise die wissenschaftliche Integrität der Studie, die Akzeptanz durch die Zulassungsbehörden oder die Sicherheit der Patienten gefährdet werden kann. Aus diesem Grund müssen die im Studienprotokoll festgelegten Kriterien unbedingt eingehalten werden. Patienten, die irgendeines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden: 1. Krebstherapie jeder Art gegen das Lymphom in der Vergangenheit, mit Ausnahme von: Erstlinientherapie mit Rituimab und einer Anthracyclin- oder Anthracenedionbasierten Chemotherapie. Rituimab-Monotherapie, die vor der Erstlinientherapie mit Rituimab in Kombination mit Chemotherapie oder als Erhaltungstherapie verbreicht wurde. Strahlentherapie als Teil der Erstlinienbehandlung. Bestrahlung eines begrenzten Feldes mit einer Höchstdosis von 10Gy zur Behandlung lebensbedrohlicher Symptome. Prophylaktische Strahlentherapie des Hodens bei Hoden-Lymphom. Intrathekale Chemotherapie zur Prophylae einer ZNS-Erkrankung. 2. Behandlung mit irgendeiner der folgenden Therapien innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studientherapie (sofern nicht anderweitig angegeben): zytotoische Antikrebs-Substanzen (z.b. alkylierende Wirkstoffe, Antimetabolite, Purinanaloga) Strahlentherapie, sofern sie nicht in einem begrenzten Feld mit einer Höchstdosis von 10Gy zur Behandlung von lebensbedrohlichen Symptomen verabreicht wurde. 3. Behandlung mit irgendeiner bekannten, nicht zugelassenen Arzneimittelsubstanz oder einem Prüfmedikament innerhalb von 5 terminalen Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor der Studienaufnahmen (was immer länger ist) oder gegenwärtige Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien, sofern sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation zur Teilnahme an dieser Studie darstellt.* 4. Geplante Glucokortikoid-Therapie nach Randomisierung, sofern nicht im Protokoll festgelegt in Prednisolon-Dosierungen 1mg/kg/Tag verabreicht (äquivalente Dosierungen anderer Glukokortikoide siehe SPM) als Inhalationstherapie bei leichter COPD oder Asthma verabreicht. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 9 von 15
5. Vorgeschichte schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung oder Ereignis mit schweren Symptomen oder Spätkomplikationen, sofern sie nicht nach Einschätzung des Prüfarztes keine Kontraindikation zur Teilnahme an dieser Studie darstellt.* 6. Klinisch signifikante Herzerkrankung, z.b. instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Randomisierung, Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), eine aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von <40% und Arrhythmie (sofern nicht behandelt und unter Kontrolle) mit Ausnahme von Etrasystolen oder leichten Reizleitungsstörungen, sofern sie nicht nach Einschätzung des Prüfarztes keine Kontraindikation zur Teilnahme an dieser Studie darstellt.* 7. Erhebliche gleichzeitige unbehandelte medizinische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation zur Teilnahme an dieser Studie darstellt.* 8. Bekannter Lymphom-Befall des ZNS. 9. Bekannte oder vermutete Hypersensitivität gegenüber den Studienbehandlungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation zur Teilnahme an dieser Studie darstellen.* 10. HIV-Positiv. 11. Positive Hepatitis-B (HB)-Serologie, definiert als positives Testergebnis für HBsAg. Weiterhin wird bei negativem Ergebnis für HBsAg aber positivem Ergebnis für HBcAb (unabhängig von HBsAb -Status) ein HB-DNA-Test durchgeführt, und wenn dieser positiv ist, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen. 12. Aktive Hepatitis-C-Infektion. 13. Chronische oder aktuelle Infektionserkrankung, die eine systemische antibiotische, antifungale oder antivirale Behandlung erfordert, z.b. chronische Niereninfektion, chronische Brustkorbinfektion mit Bronchiektasien und Tuberkulose. 14. Andere in der Vergangenheit aufgetretene oder aktuelle maligne Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Randomisierung, es sein denn, sie stellen nach Einschätzung des Prüfarztes keine Kontraindikation zur Teilnahme an dieser Studie dar. Beispielsweise sind Patienten, die in den letzten 5 2 Jahren keine Malignität aufgewiesen haben oder einen vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte aufweisen oder erfolgreich gegen Karzinome in situ behandelt wurden sind für die Studie geeignet.* 15. Frühere Behandlung mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern mit Ausnahme von Rutuimab. 16. Folgende Laborwerte beim Screening: Thrombozyten <10010 9 /L (sofern nicht aufgrund eines Lymphom-Befalls des Knochenmarks) Neutrophile <1,510 9 /L (sofern nicht aufgrund eines Lymphom-Befalls des Knochenmarks) Kreatinin >2,0fache des oberen Normalgrenzwertes (sofern nicht aufgrund der Lymphomerkrankung oder sofern die Kreatinin-Clearance nicht >60mL/min) _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 10 von 15
Gesamtbilirubin >1,5fache des oberen Normalgrenzwertes (sofern nicht aufgrund eines des Lymphoms-Befalls der Leber oder einer anamnestisch bekannten Gilbert-Erkrankung in der Vorgeschichte) ALT >2,5fache des oberen Normalgrenzwertes (sofern nicht aufgrund eines des Lymphoms-Befalls der Leber) Alkalische Phosphatase >2,5fache des oberen Normalgrenzwertes (sofern nicht aufgrund eines des Lymphoms-Befalls der Leber oder Knochenmarks) 17. Patienten, die bekanntermaßen oder vermutlich die Anweisungen des Studienprotokolls nicht befolgen können. 18. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen. 19. Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, deren letzte Menstruationsblutung weniger als ein Jahr vor dem Screening auftrat, die unfähig oder nicht bereit sind, vom Beginn der Studie bis ein Jahr nach Gabe der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Eine angemessene Kontrazeptionsmethode ist definiert als hormonale Kontrazeption, Intrauterinpessar, doppelte Barriere-Methode oder vollständige Abstinenz. 20. Männliche Teilnehmer, die unfähig oder nicht bereit sind, vom Beginn der Studie bis ein Jahr nach Gabe der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Kontrazeptionsmethode anzuwenden. *Der Medical Monitor von GSK steht für die Diskussion aller für die Studienteilnehmer geltenden Eignungskriterien zur Verfügung. 2.5.2.4. Abbruchkriterien Die Studientherapie wird aus folgenden Gründen dauerhaft abgesetzt: 1. Krankheitsprogression 2. Misserfolg beim Erzielen eines kompletten oder partiellen Ansprechens nach 2 Therapiezyklen. Patienten mit stabiler Erkrankung (stable disease) nach Zyklus 2 können einen dritten Zyklus erhalten, falls der Patient nach Meinung des Prüfarztes davon profitiert. Bei diesen Patienten wird die Studientherapie nach Zyklus 3 abgesetzt. 3. Untragbare toische Reaktionen durch die Studientherapie. 4. Beginn einer Antikrebsbehandlung außerhalb des Protokolls (siehe Abschnitt 5.7 im Protokoll). 5. Non-Compliance mit dem Protokoll. 6. Entscheidung des Patienten oder dieser steht für Nachuntersuchungen nicht zur Verfügung. 7. Entscheid des Prüfarztes wegen medizinischer Gründe, z.b. Schwangerschaft, Nichteignung des Patienten oder Begleiterkrankung. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 11 von 15
Die von der Studientherapie abgesetzten Patienten werden auch weiterhin gemäß Protokoll nachuntersucht. Wenn ein Patient freiwillig die Studientherapie auf Grund von Toizitäten absetzt, wird unerwünschtes Ereignis als primärer Grund für das permanente Absetzen im elektronischen Prüfbogen (ecrf) dokumentiert. Bei allen Patienten, die die Studientherapie abbrechen, werden Sicherheitsuntersuchungen zum Zeitpunkt des Therapieabbruches und während der Nachbeobachtungsphase (follow-up) durchgeführt, wie in der Tabelle über den zeitlichen Studienablauf angegeben. Patienten, die ihre Einwilligung zurückziehen oder bei randomisierten Patienten, die keine Studientherapie erhalten haben, werden keine studienbezogenen Verfahren durchgeführt oder Studienbesuche geplant. Die Ursachen für den Abbruch werden dokumentiert. Für Zwecke der Datenerhebung gilt die Studie für die Patienten als beendet, die 5 Jahre lang nachuntersucht wurden, verstorben sind, nicht mehr für Nachuntersuchungen zur Verfügung stehen oder ihre Einwilligung zurückgezogen haben. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 12 von 15
3. TABELLE ÜBER DEN ZEITLICHEN STUDIENABLAUF Verfahren Screen 1 Behandlung Follow-up 3 Langzeit- Follow-up 3 Zyklus 1 Zyklus 1, Tag 8 Zyklus 2 Zyklus 3 HDT-ASCT Behandlungsabbruch 3-Monats- Follow-up nach ASCT 18 6 19, 9, 12, 15, 18, 21, 24 Monate nach Randomisierung 30, 36, 42, 48, u. 60 Monate nach Randomisierung Einwilligung Demographie Medizinische Vorgeschichte Krankheitsvorgeschichte Therapievorgeschichte Diagnostische Biopsie/FNA Studieneignung Untersuchungen zur Ermittlung der Wirksamkeit B-Symptome Knochenmarksbiopsie 4 4 4 CT 20 21 5 14 PET 20 22 Beurteilung der Erkrankung und des Überlebens PRO 6 Untersuchung zur Ermittlung der Sicherheit Körperliche Untersuchung ECOG Körpergröße _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 13 von 15
Verfahren Screen 1 Behandlung Follow-up 3 Langzeit- Follow-up 3 Zyklus 1 Zyklus 1, Tag 8 Zyklus 2 Zyklus 3 HDT-ASCT Behandlungsabbruch Körpergewicht Vitalzeichen 7 Behandlg. 12-Ableitungs-EKG Unerwünschte Ereignisse 3-Monats- 6 19, 9, 12, 15, Follow-up 18, 21, 24 nach Monate nach ASCT 18 Randomisierung 30, 36, 42, 48, u. 60 Monate nach Randomisierung 8 8 8 8 Begleittherapie 17 Laboruntersuchungen Hämatologie 9 9 9 10 Klinische Chemische 12 12 12 Schwangerschaftstest 24 Hepatitis B & C HAHA u.ofatumumab- Blutproben 13 PG Probe 15 Stammzell-Mobilisation 16 16 23 23 _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 14 von 15
1. Die Screening-Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, mit Ausnahme der Einwilligungserklärung, bestätigender Tumorbiopsie/FNA (falls durchgeführt), Knochenmarksbiopsie, PET und CT. PET- und CT-Aufnahmen müssen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie angefertigt werden. 2. Bei Patienten, welche die Studienbehandlung vor Abschluss der HDT/ASCT abbrechen. Untersuchungen müssen vor Beginn einer im Protokoll nicht angegebenen Antikrebs-Behandlung durchgeführt werden. 3. Patienten mit PD oder SD nach 2 Zyklen einer Salvage-Therapie oder Patienten, die eine im Protokoll nicht angegebene Antikrebs-Therapie beginnen, werden auf Folgendes untersucht: Überlebensstatus, UEs/SUEs gemäß Protokoll, Abschnitt 6.3.7, Begleittherapie und HAHA. Bei Patienten, die in der Nachuntersuchungsphase der Studie ihre Einwilligung zurückziehen und bei denen mehr als 2 Monate seit dem letzten Protokollbesuch vergangen sind, sollte wird der nächste Protokollbesuch vorgezogen und abgeschlossen werden. 4. Nur wenn ursprünglich und/oder zuvor positiv und erforderlich, um CR ermitteln zu können. 5. Ein CT ist 12 und 24 Monate nach Randomisierung erforderlich und wenn klinisch indiziert, um einen Krankheitsprogressrezidiv auszuschließen. 6. PROs (Patient reported outcome) müssen gemäß Protokoll Abschnitt 6.4.4 ermittelt werden. 7. Blutdruck, Herzfrequenz und Temperatur. Untersuchungen müssen vor der Behandlung durchgeführt werden. Weiterhin, während Ofatumumab- und Rituimab-Infusionen, siehe Protokoll Abschnitt 5.1.2.3SPM. 8. UEs müssen gemäß Abschnitt 6.3.7 überwacht werden. 9. Vor der Behandlung (können bis 3 Tage vor Behandlungsbeginn ermittelt werden) und zweimal wöchentlich während der Salvage-Chemotherapie bis die absolute Neutrophilenzahl >0,5 10 9 /L beträgt und weiter ansteigt und bis die Thrombozytenzahl >10 10 9 /L beträgt und weiter ansteigt. 10. Vor der Behandlung und auch nach ASCT gemäß Abschnitt 5.4 11. Untersuchung vor der Behandlung muss einmal pro Zyklus bis 3 Tage vor Gabe der ersten Dosis der Prüfprodukte durchgeführt werden. 12. Nur LDH. 13. Humane antihumane Antikörper (HAHA). HAHA-Proben müssen sowohl nur bei der Ofatumumab- als auch Rituimab-Behandlungsgruppen entnommen werden. Weitere Probenentnahme ist möglicherweise erforderlich, wenn das HAHA-Testergebnis positiv ist. Bei Patienten, die mit Ofatumumab behandelt werden, muss weiterhin zum Zum gleichen Zeitpunkt wie die HAHA-Probe (außer bei HAHA-Baseline-Probe) muss eine Probe zur Bestimmung der Ofatumumab-Plasmakonzentration entnommen werden. 14. Ein CT ist erforderlich, wenn klinisch indiziert, um ein Krankheitsrezidiv auszuschließen. 15. PG Probe kann zu jedem Zeitpunkt entnommen werden, aber es wird empfohlen, sie vor der ersten Therapieanwendung zu entnehmen. 16. Stammzellmobilisation findet im Zyklus 2 und/oder 3 gemäß den örtlichen Bestimmungen statt. 17. Begleittherapie wird bis 30 Tage nach Abschluss der Salvage-Chemoimmuntherapie oder bis zum Beginn der HDT oder einer anderen Anti-Krebstherapie dokumentiert, je nachdem, welche zuerst verabreicht wird, mit Ausnahme der ersten nicht im Protokoll erwähnten Antikrebstherapie (einschließlich Strahlentherapie), die vor einer Progression verabreicht wird, die dann dokumentiert wird, wenn sie eintritt. 18. Nur Patienten, die im Rahmen der Studie HDT/ASCT erhalten. 19. Die 6-Monats-Nachuntersuchung muss bei Patienten durchgeführt werden, die im Rahmen der Studie keine HDT/ASCT erhalten haben. 20. Bestimmungen zu bildgebenden Verfahren siehe Abschnitt 6.3.2. 21. Ein CT ist nicht erforderlich, wenn es im Behandlungszyklus vor dem Studienabbruch angefertigt wurde. 22. PET muss durchgeführt werden, wenn das CT eine CR oder PR anzeigt. Nicht erforderlich, wenn im Zyklus vor Studienabbruch angefertigt. 23. Nur erforderlich beim 9-Monats-Nachuntersuchungsbesuch, für Patienten sowohl in der Ofatumumab- als auch in der Rituimab Behandlungsgruppe. 24. Nur bei Frauen im gebärfähigen Alter. Auch am Tag 8 von Zyklus 1 erforderlich. Ein negativer Schwangerschaftstest ist vor Beginn der Studientherapie erforderlich. Einzelheiten sind im Abschnitt 6.3.1 aufgeführt. _Synopsis_GE_V02, 04.Apr 2012 Seite 15 von 15