Volumetrie epikardialen Fetts in kontrastverstärkten und nativen Datensätzen der kardialen Computertomographie. Der. Medizinischen Fakultät der

Volumetrie epikardialen Fetts in kontrastverstärkten und nativen Datensätzen der kardialen Computertomographie Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent. vorgelegt von Susanna Viktoria Schiessl aus München

Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 02.Oktober.2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. hc Jürgen Schüttler Gutachter: Prof. Dr. med. Stephan Achenbach Prof. Dr. med. Michael Uder

Widmung Meinen Eltern, Prof. Dr. Gerhard König und Gabriele König Meinem Bruder, Stefan G. König M.A. Meinem Ehemann, Dr. Stephan Schiessl

Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung... 1 1.1. Allgemeine Zusammenfassung... 1 1.2. Abstract... 2 2. Einleitung... 4 3. Theoretische Grundlagen... 5 3.1. Die koronare Herzkrankheit und ihre Diagnostik... 5 3.1.1. Klinische Manifestation... 5 3.1.2. Diagnostik der koronaren Herzkrankheit... 6 3.1.3. Korrelation zwischen Ausmaß der koronaren Herzkrankheit und Volumen des abdominellen und epikardialen Fetts... 7 3.2. Computertomographie des Herzens... 7 3.2.1. Mehrzeilen-Computertomographie (MSCT)... 7 3.2.2. Native Computertomographie zur Quantifizierung des epikardialen Fetts und Calciumscore... 8 3.2.3. Kontrastmittelverstärkte Computertomographie in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit... 9 4. Methoden... 10 4.1. Patientenkollektiv... 10 4.2. Studienprotokoll... 10 4.3. Patientenvorbereitung... 10 4.4. Bildakquisition... 11 4.4.1. Native Computertomographie... 11 4.4.2. Kontrastmittelverstärkte Computertomographie... 11 4.5. Volumetrie des epikardialen Fettgewebes... 12 4.6. Statistik... 15 5. Ergebnisse... 15 5.1. Patientenkollektiv... 15 5.2. Native Computertomographie... 16 5.3. Kontrastmittelunterstützte Computertomographie... 17 5.4. Vergleich zwischen nativer und kontrastmittelunterstützter Computertomographie... 19 6. Diskussion... 24 6.1. Motivation der Arbeit... 24 6.2. Erhaltene Ergebnisse... 24

6.3. Vergleich mit anderen Arbeiten... 25 6.4. Limitationen der Arbeit... 25 6.5. Klinische Implikationen... 26 7. Literatur... 27 8. Abkürzungsverzeichnis... 31

1 1. Zusammenfassung 1.1. Allgemeine Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Epikardiales Fettgewebe ist mit dem Risiko für zukünftige kardiale Ereignisse assoziiert. Mittels Computertomographie (CT) kann das Volumen epikardialen Fetts quantifiziert werden. Dies wurde in bisherigen Untersuchungen sowohl anhand nativer als auch kontrastverstärkter Datensätze durchgeführt. Häufig werden CT- Datensätze ausschließlich nach intravenöser Kontrastmittelgabe akquiriert, um die Strahlenexposition zu limitieren. Die Übereinstimmung der Quantifizierung epikardialen Fetts in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen wurde bisher nicht untersucht. Methoden Die Datensätze von 100 Patienten, bei denen aus klinischer Indikation bei Verdacht auf das Vorliegen von Koronararterienstenosen sowohl native als auch kontrastverstärkte CT-Datensätze des Herzens mittels Dual Source CT angefertigt worden waren, wurden analysiert. Das Volumen epikardialen Fetts wurde mittels semiautomatischer Software unter Verwendung von 11 verschiedenen Schwellenwerten (-50 HU [Hounsfield-Units] bis +50 HU) quantifiziert. Zusätzlich wurde vom Untersucher für jeden Patienten ein individueller Schwellenwert festgelegt, der die visuell beste Separation zwischen epikardialem Fett und Myokard erlaubte. Ergebnisse und Beobachtungen Das mittlere Alter der Patienten betrug 62 ± 9 Jahre, 64 Patienten waren männlich und 36 weiblich. Der visuell ideale Schwellenwert zur Quantifizierung epikardialen Fetts lag in den nativen Aufnahmen im Mittel bei -43 HU (Modalwert -40 HU), in den kontrastmittelverstärkten Aufnahmen im Mittel bei -15 HU (Modalwert -20 HU). Bei diesen Schwellenwerten betrug das mittlere Volumen des epikaridalen Fetts in den nativen Aufnahmen 140 ± 50 ml, in den kontrastverstärkten Datensätzen 150 ± 52 ml (p < 0,0001). Die mittlere Differenz betrug -10 ml. Die beiden Werte waren eng und signifikant korreliert (r = 0,94; p < 0,0001).

2 Praktische Schlussfolgerungen Das Volumen epikardialen Fettgewebes lässt sich aus kontrastverstärkten Datensätzen bestimmen. Es korreliert eng mit dem Volumen in nativen CT- Datensätzen. Allerdings muss zur Quantifizierung ein höherer Schwellenwert gewählt werden, ansonsten wird das Volumen in den kontrastmittelunterstützten Datensätzen systematisch unterschätzt. 1.2. Abstract Backround Epicardial fat is associated with the development of coronary artery disease. Epicardial fat volume can be measured by computed tomography. In earlier studies non-contrast as well as contrast-enhanced computed tomography has been used for quantification of epicardial fat volume, however without systematic comparison. However, in routine clinical practice datasets are not infrequently acquired by contrast-enhanced computed tomography only for limitation of radiation exposure. So far, data systematically comparing epicardial fat quantification in non-contrast und contrast-enhanced data sets does not exist. Methods Datasets of 100 patients who were referred for non-contrast as well as contrastenhanced (60 ml contrast agent intravenous, 6 ml/s) computed tomography by dual source CT for clinical reasons, were analysed. Epicardial fat volume was quantified by a dedicated semi-automatic software using 11 different threshold upper values for detection of epicardial fat (-50 HU to 50 HU). Additionally, the reader determined the visually optimal threshold. Results The mean patient age was 62 ± 9 years, 64 patients were male and 36 patients were female. The mean threshold for visually optimal quantification of epicardial fat was -43 HU (modal value -40 HU) in non-contrast enhanced data and -15 HU (modal value -20 HU) for contrast enhanced datasets. The average epicardial fat volume, using the individually adapted threshold, was 140 ± 50 ml, versus 150 ± 52 ml (p < 0.0001) in native versus contrast-enhanced data sets. Correlation

3 between the two values was close (r = 0.94, p < 0.0001) and Bland- Altman Analysis revealed a mean difference of -10 mm 3 and limits of 23 mm 3 - -42 mm 3. Conclusion Epicardial fat volume can be quantified in contrast-enhanced data. It correlates closely with epicardial fat volume in non-contrast data sets. However, a higher threshold for the detection of epicardial fat needs to be adopted compared to nonenhanced data sets to avoid systematic underestimation in contrast-enhanced datasets.

4 2. Einleitung An erster Stelle der Todesursachen in Deutschland steht die koronare Herzkrankheit (KHK) [11], eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, deren Risikofaktoren sowohl im genetischen als auch exogenen Bereich zu finden sind. Durch die enorme Verbreitung der koronaren Herzkrankheit in den westlichen Industrienationen und der Erwartung einer weiter steigenden Inzidenz [24], wird intensiv nach neuen Risikomarkern gesucht, um die Erkrankung früh zu erkennen und möglicherweise bereits im asymptomatischen Stadium Maßnahmen zur Senkung des Mortalitätsund Morbiditätsrisikos einzuleiten. Neue Parameter der Risikostratifikation sollten im klinischen Alltag leicht reproduzierbar, mit geringem Mehraufwand und geringen Kosten ermittelt werden können. Zur Beurteilung kardialer Erkrankungen werden neben einer ausführlichen Anamnese und der körperlichen Untersuchung die Elektrokardiographie (EKG), die Echokardiographie, die Magnetresonanztomographie (MRT), die native und kontrastmittelunterstütze Computertomographie, sowie für besondere Fragestellungen nuklearmedizinische Methoden und - als Goldstandard für die Detektion von Koronarstenosen - die invasive Koronarangiographie eingesetzt [4, 29]. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass viszerales Fett aufgrund seiner metabolischen Eigenschaften zur Atherogenese beitragen könnte und somit möglicherweise einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt. Zum viszeralen Fettgewebe gehören auch die Fett-Depots, die auf der Oberfläche des Herzmuskels liegen. In der gängigen Literatur werden diese das Herz umgebenden Fettdepots mit verschiedenen Begriffen beschrieben: epikardial, perikardial, parakardial und intrathorakal [7, 15-17, 19, 26, 34, 35, 41]. Aufgrund der anatomischen Lage des viszeralen Fetts zwischen Myokard und Epikard ist die Bezeichnung epikardiales Fett die exakte Beschreibung. Parakardiales Fett beschreibt das Fett außerhalb des Perikards. Die Dicke und das Volumen des epikardialen Fettgewebes wurde in früheren Arbeiten in Verbindung gebracht mit dem Schweregrad einer koronaren Herzerkrankung [20, 21]. Interessant ist zudem, dass auch bei nicht-adipösen Patienten epikardiales Fett und Koronaratherosklerose korrelieren [45]. Zur Quantifizierung epikardialen Fetts stehen die Echokardiographie, sowie auch die Magnetresonanztomographie und die Computertomographie zur Verfügung. Die Computertomographie des Herzens wird - abhängig von der Indikation - mit oder

5 ohne intravenöses Kontrastmittel durchgeführt. Zur Risikostratifikation asymptomatischer Patienten werden in der Regel Datensätze ohne Kontrastmittel angefertigt, um koronare Verkalkungen zu detektieren. Diese nativen Datensätze wurden bisher auch zur Analyse des epikardialen Fettgewebes im CT verwendet. Allerdings werden CT-Datensätze insbesondere zur CT-Angiographie der Koronararterien sehr häufig mit intravenöser Kontrastmittelgabe angefertigt. Bisher existieren keine systematischen Untersuchungen, die die Quantifizierung epikardialen Fetts in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen vergleichen. Ziel dieser Arbeit war deshalb der systematische Vergleich der nativen und kontrastmittelunterstützten Computertomographie in Bezug auf die Quantifizierung epikardialen Fettgewebes. 3. Theoretische Grundlagen 3.1. Die koronare Herzkrankheit und ihre Diagnostik 3.1.1. Klinische Manifestation Die koronare Herzkrankheit gilt in Deutschland und in den westlichen Industrienationen als Haupttodesursache [11] und als häufige Ursache für chronische Krankheit. Männer sind in einem jüngeren Alter und häufiger als Frauen von der Erkrankung betroffen. Erst mit zunehmendem Lebensalter kommt es zu einer Angleichung zwischen Männern und Frauen [24]. Als koronare Herzkrankheit wird eine Krankheitsentität bezeichnet, die die Koronarinsuffizienz und ihre Folgeerkrankungen, insbesondere den Herzinfarkt, umfasst. Die Koronarinsuffizienz bedeutet dabei ein Missverhältnis zwischen aktuellem Sauerstoffangebot und Sauerstoffbedarf des Myokards, das entweder aus einem erhöhten Sauerstoffbedarf oder - weit häufiger - einer Minderperfusion des Herzmuskels resultiert. Das Leitsymptom der Koronarinsuffizienz ist die Angina pectoris [9]. Die Arteriosklerose ist für die Mehrheit der Erkrankungen an den Koronargefäßen verantwortlich. Sie umfasst drei verschiedene Erkrankungsformen: die Atherosklerose, die Mediasklerose Mönckeberg und die Arteriolosklerose. Die Atherosklerose stellt dabei die häufigste Form der Arteriosklerose dar, so dass im Folgenden nur auf sie eingegangen werden soll [10]. Betroffen sind die großen und mittelgroßen Arterien, deren Intima in ihrer Struktur der Art verändert ist, dass es zu

6 einer Plaquebildung mit Ablagerungen von Kalzium, Fett, Bindegewebe, Blutbestandteilen und Kohlehydraten kommt. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass bestimmte Risikofaktoren zur Entstehung einer Atherosklerose beitragen. Risiken sind dabei vor allem Zigarettenrauchen, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und familiäre Disposition zur frühzeitigen Atherosklerose [9, 10]. Die Prävention besteht vor allem aus einer strikten Reduktion der beeinflussbaren Risikofaktoren. Durch Entzündungsprozesse, das Einwirken von Risikofaktoren und durch mechanisch bedingte Veränderungen der Gefäßwand kann eine bestehende Plaque instabil werden. Das Aufbrechen einer solchen Plaque führt zur Thrombenbildung und Verlegung des Gefäßlumens. Das betroffene Gewebe wird ischämisch. Dauert der Sauerstoffmangel über einen längeren Zeitraum an, kommt es zu Gewebsnekrosen, dem Myokardinfarkt [9, 39]. Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris werden unter dem Begriff akutes Koronarsyndrom zusammengefasst. 3.1.2. Diagnostik der koronaren Herzkrankheit Zur Diagnostik der koronaren Herzkrankheit ist neben der Anamnese bezüglich typischer Symptome die Erhebung der Risikofaktoren erforderlich. Diese umfasst die familiäre Disposition zur KHK, arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes und Nikotinkonsum. Darüber hinaus können apparative Verfahren eingesetzt werden. Neben Ruhe- und Belastungs-EKG kommen bildgebende Verfahren zum Einsatz. Hierzu zählen die Echokardiographie, die Myokardperfussionsszintigraphie und Positronen-Emissionscomputertomographie (PET), sowie MRT und Computertomographie und auch die invasive Koronarangiographie. Die Auswahl des Verfahrens richtet sich nach Patientencharakteristika, Klinik und lokaler Expertise. Die native Computertomographie des Herzens bietet die Möglichkeit den Calciumscore eines Patienten zu erfassen und somit einen groben Rückschluss auf den Verkalkungsgrad der Koronarien und das Ausmaß der koronaren Herzerkrankung zu ziehen [3, 14]. Die kontrastmittelunterstützte Computertomographie (CTA) dagegen erlaubt die Detektion beziehungsweise den Ausschluss von Stenosen der Herzkranzgefäße [3, 32].

7 3.1.3. Korrelation zwischen Ausmaß der koronaren Herzkrankheit und Volumen des abdominellen und epikardialen Fetts Adipositas stellt als Merkmal des metabolischen Syndroms einen wichtigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Im Vergleich zum subkutanen Fett zeigt das viszerale Fett auf Grund seiner metabolischen Eigenschaften eine stärkere Assoziation zu kardiovaskulären Erkrankungen [23]. Nicht nur das abdominale, sondern auch das extraabdominale viszerale Fettgewebe wird mit dem Entstehen und Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Hierbei spielt, vor allem in Bezug auf die koronare Herzerkrankung, das epikardiale Fett eine besondere Rolle. Auf Grund der engen topographischen Beziehung des epikardialen Fetts zu den subepikardialen Koronararterien sowie der nachgewiesenen metabolischen Aktivität wird ein Zusammenhang mit der Entstehung der koronaren Arteriosklerose vermutet [35]. Im epikardialen Fett werden bioaktive Moleküle, die Adipokine, produziert, die sowohl den Energiemetabolismus als auch immunologische und entzündliche Prozesse beeinflussen [38]. Es werden im epikardialen Fettgewebe weitaus mehr Entzündungsmediatoren gebildet als im subkutanen Fettgewebe, darunter vor allem Chemokine (Monozyten, chemotaktisches Protein-1) und matorische Zytokine (Interleukin [IL]-1β, Interleukin-6 und sein löslicher Rezeptor, Tumornekrosefaktor alpha [TNFα]) [8, 27, 30, 36, 43]. Das Volumen des epikardialen Fetts ist mit dem Ausmaß der koronaren Atherosklerose und mit dem Risiko für zukünftige Koronarereignisse korreliert [7, 13, 16, 20, 21, 26, 44]. 3.2. Computertomographie des Herzens 3.2.1. Mehrzeilen-Computertomographie (MSCT) 1968 entwickelten der Elektrotechniker Godfrey Hounsfield und der Physiker Allan M. Cormack die Computertomographie. 1971 wurden die ersten CT-Aufnahmen am Menschen durchgeführt [29, 32]. Die Funktionsweise eines Computertomographen basiert auf Röntgenstrahlen, die ein Untersuchungsobjekt durchdringen und von Detektoren registriert werden. Je nach untersuchtem Gewebe kommt es zu einer mehr oder weniger starken Absorption der Strahlung. Anders als beim konventionellen Röntgen dreht sich die

8 Röntgenröhre um den Patienten. Die erhaltenen Daten werden mittels eines mathematischen Verfahrens per Computer zu einem Volumendatensatz zusammengefügt, aus welchem nun Schnittbilder und 3D-Ansichten in beliebigen Ebenen rekonstruiert werden können. Zur Untersuchung eines Organs wird eine Serie von Schnittbildern angefertigt [32]. Der Absorptionsgrad des Gewebes wird in der Computertomographie in Grauwerten dargestellt und auf der Hounsfield-Skala in Hounsfield-Einheiten (HE) oder Hounsfield-Units (HU) angegeben. Kontrastmittel erhöht den HU-Wert eines Gewebes. Nach oben ist die Hounsfield- Skala offen, sie wird jedoch in der Praxis auf 12 Bit (-1024 HU bis 3071 HU) begrenzt. In der praktischen Anwendung wird jedem HU-Wert ein bestimmter Grauwert in der bildlichen Darstellung zugeordnet [32]. Sollen Organe komplett und lückenlos dargestellt werden, ist es nötig, die Untersuchungszeit so zu verkürzen, dass Volumendatensätze in einer einzigen Atempause akquiriert werden können, um unterschiedliche Atemlagen und damit Artefakte bei der Darstellung zu verhindern. Zum ersten Mal gelang dies durch Einführung der Spiral-Computertomographie-Technik im Jahr 1990 [29]. Verbessert und weiter beschleunigt werden konnten CT-Akquisitionen im Jahr 1993, indem nun nicht mehr nur eine Schicht, sondern gleichzeitig mehrere Schichten erfasst werden konnten. Dies wurde durch die Verwendung von Mehrzeilendetektoren ermöglicht. 1998 wurden Geräte auf den Markt gebracht, die gleichzeitig vier Schichten bei einer Verkürzung der Rotationszeit auf 0,5 Sekunden aufzeichnen konnten. Eine Erweiterung der Detektoren lieferten Geräte mit 128- bis 320-Zeilen, die heute im klinischen Alltag eingesetzt werden. Neben den Single-Source- Computertomographen kommen heute auch Dual-Source-CTs (DSCTs) zum Einsatz. Durch die Anordnung zweier senkrecht zueinander stehender Röhren und Detektoren ist eine Verdopplung der zeitlichen Auflösung möglich [33]. So können Bewegungsartefakte durch Atmung und Herzschlag noch weiter vermindert werden. 3.2.2. Native Computertomographie zur Quantifizierung des epikardialen Fetts und Calciumscore Mit der nativen Computertomographie wurde eine sehr sensitive Methode zur Quantifizierung von Kalkablagerungen in den Koronargefäßen entwickelt. Arthur Agatston entwickelte den Agatston-Score zur Quantifizierung von Koronarkalk in der Computertomographie [5]. Der Calcium-Score gestattet die Abschätzung des

9 Risikos zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse. Bei einem Calcium-Score von Null ist das Risiko äußerst gering. Zunehmende Mengen an Koronarkalk gehen mit einem steigenden Risiko für kardiale Ereignisse einher [1]. Die Computertomographie bietet als dreidimensionales Bildgebungsverfahren die Möglichkeit, das komplette epikardiale Fettvolumen zu erfassen. Für die Qantifizierung des Fettvolumens existiert bisher kein standardisiertes Verfahren. In der Literatur wurde die Verwendung von unteren Schwellenwerten zwischen -250 und -190 HU und von oberen Schwellenwerten zwischen -50 und -30 HU beschrieben [7, 15, 25, 31, 41, 42, 46]. Die Quantifizierung epikardialen Fetts ist sowohl manuell als auch mittels vollautomatischer Software möglich [14]. Verschiedene anatomische Grenzen wurden für die Messung des Gesamtvolumens epikardialen Fetts festgelegt: die Bifurkation der Pulmonalarterien, das linke Atrium und die Aortenwurzel als kraniale Grenzen, das Zwerchfell und die Herzspitze als kaudale Grenzen [6, 7, 12, 15, 16, 25, 26, 37]. 3.2.3. Kontrastmittelverstärkte Computertomographie in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit Seit Einführung der kontrastmittelverstärkten Computertomographie erlangte diese durch kontinuierliche technische Verbesserungen zunehmende klinische Bedeutung. Verglichen mit der konventionellen Koronarangiographie als Goldstandard erreicht die CT-Angiographie mittlerweile eine Sensitivität von 83-99% und eine Spezifität von 93-99% für den Nachweis von Koronarstenosen [2]. Einschränkungen erfährt sie durch Bewegungsartefakte, Beam Hardening und Partialvolumeneffekte (zum Beispiel bei Metall [Stent] und Kalk) und bei der Beurteilung der hämodynamischen Relevanz von Koronararterienstenosen [28]. Der Patient erhält eine Venenverweilkanüle und EKG-Elektroden zur EKGgesteuerten Datenakquisition. Um die Bildqualität zu verbessern, wird die Herzfrequenz nach Möglichkeit unter 60 Schlägen pro Minute durch Gabe von Betablockern gesenkt [18, 22]. Um eine gute Bildqualität zu erreichen, müssen die Patienten auf ein Atemkommando hin die Luft anhalten. Die Aufnahme der Bilder sollte möglichst schnell und immer in derselben Phase des Herzzyklus erfolgen, um Bewegungsartefakte zu vermeiden. Dies wurde durch Verbesserung der zeitlichen Auflösung mittels Mehrzeilen- und Dual-Source-CT möglich [40].

10 4. Methoden 4.1. Patientenkollektiv Es wurden 100 Patienten in die Studie eingeschlossen, bei denen aus klinischer Indikation bei Verdacht auf das Vorliegen von Koronararterienstenosen sowohl native als auch kontrastmittelverstärkte Datensätze angefertigt worden waren. Ausschlusskriterien waren Vorhofflimmern, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Schrittmacher oder ICD (implantierbarer Kardioverter-Defibrillator) und Zustand nach aortokoronarer Bypass-Operation. Zudem wurden Patienten ausgeschlossen, die kein Atemkommando befolgen konnten. 4.2. Studienprotokoll Die Datensätze der 100 Patienten, bei denen sowohl native als auch kontrastmittelverstärkte (60 ml KM i.v., 6 ml/s) Datensätze mittels Dual Source CT angefertigt worden waren, wurden mittels semiautomatischer Software (Pericardial Fat Prototype, Siemens Healthcare, Forchheim, Germany) analysiert. Das Volumen epikardialen Fetts wurde unter Verwendung von 11 verschiedenen Schwellenwerten (-50 HU bis +50 HU) quantifiziert. Zusätzlich wurde vom Untersucher für jeden Patienten der visuell optimale Schwellenwert zur Separation zwischen epikardialem Fett und Myokard festgelegt. Dieser Wert wurde so gewählt, dass möglichst wenig Myokard, aber das epikardiale Fettgewebe möglichst komplett mit erfasst wurde. 4.3. Patientenvorbereitung Alle Patienten mit einer Herzfrequenz von > 60 Schlägen/ Minute erhielten eine Stunde vor der CT-Untersuchung 100 mg Atenolol p.o.. Blieb die Herzfrequenz bei > 60 Schlägen/ Minute, wurde ihnen in Einzeldosen von 5 mg bis zu 30 mg Metoprolol intravenös verabreicht. Direkt vor der CT-Untersuchung erhielten alle Patienten 0,8 mg Nitroglycerin sublingual.

11 4.4. Bildakquisition 4.4.1. Native Computertomographie Die Bildakquisition erfolgte mittels Dual-Source-CT (Definition Flash Siemens HealthCare, Forchheim). Das Gerät verfügt über zwei Röntgenröhren und zwei Detektoren, die sich in einem Winkel von 95 zueinander befinden. Die Kollimation betrug 64 x 0,6 (z-achsen-abdeckung: 38,4 mm). In Verbindung mit einem z-flying- Focal- Spot war eine simultane Datenakquisition mit 2 x 128 Zeilen gegeben. Alle Scans wurden mittels prospektiver EKG-Triggerung und High-Pitch-Spiral- Akquisition ( Flash Spiral ) durchgeführt. Die Datenakquisition begann bei 60% des R-R Intervalls. Die Röhrenspannung betrug 120 kv, die Stromstärke 80 ma. Die Rotationszeit betrug 0,28 s. Die Scanrichtung war kranio-kaudal. Das abgebildete Volumen erstreckte sich von der Bifurkation der Pulmonalarterien bis zur Herzspitze. Die mittels Dual-Source-CT akquirierten Daten wurden an dedizierten Workstations (MMWP; Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany) bearbeitet. Mittels Halb- Scan-Rekonstruktionsalgorithmus und einer zeitlichen Auflösung von 75 ms wurden die Bilddaten rekonstruiert. Die Schichtdicke betrug 3 mm, das Inkrement 1,5 mm. Es wurde ein mittelscharfer Faltungskern (B35f) verwendet. 4.4.2. Kontrastmittelverstärkte Computertomographie Für die kontrastmittelunterstützten Datensätze erfolgte die Bildakquisition mittels Dual-Source-CT (Definition Flash Siemens HealthCare, Forchheim). Die Kollimation betrug 64 x 0,6 (z-achsenabdeckung: 38,4 mm). In Verbindung mit einem z-flying- Focal-Spot war eine simultane Datenakquisition mit 2 x 128 Zeilen möglich. Die Bilderfassung wurde abhängig von der Herzfrequenz mittels prospektivem oder retrospektivem EKG-Gating durchgeführt. Bei Patienten mit einer Herzfrequenz von unter 65 Schlägen pro Minute wurde die Datenerfassung mittels prospektiver EKG- Triggerung (beginnend bei 70% des Herzzyklus) durchgeführt. Patienten mit einer Herzfrequenz von über 65 Schlägen pro Minute wurden mittels retrospektivem EKG- Gating und Röhrenstrommodulation untersucht. Die Parameter für die Datenakquisition waren eine Rotationszeit von 280 ms, 120 kv Stromspannung bei Patienten mit einem Körpergewicht 100 kg und 100 kv Spannung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 100 kg. Die Röhrenstromstärke betrug 400 ma für alle Akquisitionen bei 120 kv und 360 ma für alle Akquisitionen bei 100 kv. Die

12 Scanrichtung war kranio-kaudal. Das Volumen umfasste den Bereich zwischen der Bifurkation der Pulmonalarterien und der Herzspitze. Mittels eines intravenösen Zugangs mit einer Größe von 18 G (Außendurchmesser 1,3 mm) in der Antekubetalvene wurde den Patienten das Kontrastmittel (Iopromide, 370 mg/ml Iod, Ultravist 370, Schering, Berlin, Deutschland) verabreicht. Einem 10ml Testbolus folgten 50 ml Kochsalzlösung bei einer Flussrate von 6 ml/s. Dafür wurde ein Dual-Headpower-Injektor (CT Stellant, Medrad Inc., Indianola, PA, USA) verwendet. Die Passagezeit des Kontrastmittels von der Kontrastmittelinjektion bis zur Bildkontrastverstärkung in der Aorta ascendens auf Höhe der Mündung der Koronargefäße wurde durch Analyse der Zeit-Dichte-Kurve ermittelt. Für die Akquisition des kontrastmittelverstärkten Volumendatensatzes wurde eine Zeitspanne gewählt, die die Durchlaufzeit des Kontrastmittels um 2 s überstieg, um eine ausreichende Anreicherung des Kontrastmittels in den Koronararterien zu gewährleisten. Die effektive Menge an verabreichtem Kontrastmittel war von der Zeit der Bildakquisition abhängig. Das Kontrastmittel wurde über die gesamte Dauer der Datenerfassung mit einer Flussrate von 6 ml/s injiziert, minimal jedoch 10 s lang. Die Kontrastmittelinjektion wurde unmittelbar gefolgt von 60 ml Kochsalzlösung mit einer Flussrate von 6 ml/s. Die mittels Dual-Source-CT akquirierten Daten wurden an dedizierten Workstations (MMWP; Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany) bearbeitet. Für die Bildrekonstruktion wurde eine Halb-Scan-Rekonstruktion mit einer zeitlichen Auflösung von 75 ms verwendet. Überlappende axiale Bilder im Querschnitt mit 0,75 mm Schichtdicke und 0,4 mm Inkrement wurden rekonstruiert. Es wurde ein mittelscharfer Faltungskern (B26f) verwendet. 4.5. Volumetrie des epikardialen Fettgewebes Nach Import der akquirierten Daten in das semiautomatische Programm wurden die nativen und kontrastmittelunterstützten Datensätze in drei Schnittebenen (axial, sagittal und koronar) dargestellt. Die Perikardkontur wurde von der Software in allen drei Ebenen automatisch ermittelt (siehe Abbildung 1a, b und 2a, b).

13 Abbildung 1a und b: Native (a) und kontrastmittelverstärkte (b) CT- Aufnahme, geöffnet im Bearbeitungsprogramm: 3 Schnittebenen Abbildung 2a und b: Axiale Darstellung des Herzens in der nativen (a) und kontrastmittelverstärkten (b) Computertomographie mit vom Programm eingezeichneter Perikardkontur (roter Pfeil) Die Perikardkontur wurde nun in allen drei Schnittebenen optisch kontrolliert und gegebenfalls manuell korrigiert (siehe Abbildung 3a und b).

14 Abbildung 3a und b: Manuelle Korrektur der Perikardkontur in der nativen (a) und kontrastmittelverstärkten (b, roter Pfeil) Computertomographie Anschließend wurde die Grenze des epikardialen Fetts zum Myokard markiert und das gesamte Volumen des epikardialen Fetts mittels eines Reglers in der Toolbar des Programms durch Anpassen des Schwellenwerts rot unterlegt. Visuell wurde der individuell optimale Schwellenwert in HU bestimmt, bei dem das gesamte epikardiale Fettgewebe erfasst wurde. Das entsprechende Volumen epikardialen Fetts wurde dokumentiert (siehe Abbildung 4a, b und 5). Neben dem visuell optimalen Wert wurden die Volumina der Schwellenwerte zwischen -50 HU und 50 HU in Zehnerschritten erfasst. Insgesamt wurden 12 Werte pro Datensatz und Patient ermittelt. Abbildung 4a und b: Das epikardiale Fett ist durch Schwellenwertbildung abgegrenzt und rot dargestellt

15 Abbildung 5: Toolbar zur Einstellung des Schwellenwertes, unterhalb dessen Gewebe als epikardiales Fett gekennzeichnet wird 4.6. Statistik Zur statistische Auswertung wurde das Programm SPSS für Windows 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) verwendet. Die Daten wurden als Mittelwert (arithmetisches Mittel) ± Standartabweichung angegeben. Die Mittelwerte des Volumens epikardialen Fetts wurden sowohl in den nativen als auch in den kontrastmittelunterstützten Datensätzen mittels Wilcoxon-Test analysiert und verglichen. Mittels Pearson s Correlation Coefficient wurde die Korrelation überprüft. Die Übereinstimmung der Daten wurde mittels Bland-Altman-Analyse verifiziert. 5. Ergebnisse 5.1. Patientenkollektiv Insgesamt wurden 100 Patienten in die Studie aufgenommen, bei denen zwischen Oktober 2010 und März 2011 eine kardiale Computertomographie durchgeführt wurde. 36 Patienten waren weiblichen, 64 Patienten männlichen Geschlechts. Das Durchschnittsalter betrug 62 ± 9 Jahre.

16 5.2. Native Computertomographie Der visuell optimale obere Schwellenwert für die Quantifizierung epikardialen Fetts in der nativen Computertomographie lag zwischen -80 HU und -30 HU. Im Mittel lag der optimale Schwellenwert bei -43 HU (Modalwert -40 HU). Bei diesem Schwellenwert wurde ein mittleres Fettvolumen von 140 ± 50 ml ermittelt. In vorangegangenen Studien wurde zumeist ein oberer Schwellenwert von -30 HU in der nativen Computertomographie zur Evaluierung epikardialen Fetts verwendet, so dass dieser Wert für die Berechnungen als Referenzwert herangezogen wurde. Bei diesem Referenzwert lag das mittlere Volumen bei 166 ± 65 ml. Die Menge epikardialen Fetts bei einem festen Schwellenwert von -30 HU und beim individuell optimierten Schwellenwert korrelierte bei den 100 Patienten eng (r = 0,95, p < 0,0001). Allerdings zeigte die Bland-Altman-Analyse eine systematische Überschätzung des epikardialen Fettvolumens bei fester Verwendung eines Schwellenwerts von -30 HU (Mittlere Differenz = 25 ml, 95% der Übereinstimmungsgrenzen zwischen 27 ml und -78 ml) (siehe Abbildung 6 und 7). Abbildung 6: Epikardiales Fettvolumen in nativen Datensätzen bei visuell optimalem Schwellenwert verglichen mit dem Volumen bei einem festen Schwellenwert von -30 HU

17 Abbildung 7: Bland-Altman-Analyse: Visuell optimales Volumen in nativen Datensätzen minus Volumen bei -30 HU. Mittlere Differenz -25 mm 3, Übereinstimmungsgrenzen -78 mm 3-27 mm 3 5.3. Kontrastmittelunterstützte Computertomographie Bei der kontrastmittelunterstützten Computertomographie lag der visuell optimale Schwellenwert im Mittel bei -15 ± 12 HU (Modalwert -20 HU). Das mittlere Volumen des epikardialen Fetts bei diesem patientenspezifisch optimalen Schwellenwert betrug 150 ± 52 ml (p < 0,0001). Beim Referenzwert von -30 HU lag das mittlere Volumen bei 135 ± 50 ml. Die Menge epikardialen Fetts bei einem festen Schwellenwert von -30 HU und beim individuell optimierten Schwellenwert korrelierte bei den 100 Patienten eng (r = 0,95, p < 0,0001). Allerdings zeigte die Bland-Altman-Analyse eine systematische Unterschätzung des epikardialen Fettvolumens bei fester Verwendung eines Schwellenwerts von -30 HU (Mittlere Differenz = 3,8 ml, 95% der Übereinstimmungsgrenzen zwischen 51 ml und -23 ml) (siehe Abbildung 8 und 9).

Volumen mittels visuell optimalen Schwellenwertes - Volumen mittels - 30 HU in kontrastverstärkten Datensätzen 18 Abbildung 8: Epikardiales Fettvolumen in kontrastverstärkten Datensätzen bei visuell optimalem Schwellenwert verglichen mit dem Volumen bei einem festen Schwellenwert von -30 HU 60 40 20 0-20 32 82 132 182 232-40 -60-80 -100-120 -140 Mittelwert (Volumen in ml) Difference Mean Difference Mean Diff. ± 2SD Abbildung 9: Bland-Altman-Analyse: Visuell optimales Volumen in kontrastverstärkten Datensätzen minus Volumen bei -30 HU. Mittlere Differenz 13,8 mm 3, Übereinstimmungsgrenzen 51 mm 3 - -23 mm 3

19 5.4. Vergleich zwischen nativer und kontrastmittelunterstützter Computertomographie Die Bland-Altman-Analyse ergab eine signifikante Unterschätzung des epikardialen Fettvolumens in den kontrastmittelunterstützen Datensätzen, wenn sowohl in den nativen (mittleres Fettvolumen bei -30 HU 166 ± 65 ml) als auch in den kontrastmittelunterstützten Datensätzen (mittleres Fettvolumen bei -30 HU 135 ± 50 ml) der gleiche Schwellenwert von -30 HU verwendet wurde (mittlere Differenz= -31 ml, 95% der Übereinstimmungsgrenzen lagen bei 27 ml -89 ml) (siehe Abbildung 10). Abbildung 10: Bland-Altman-Analyse: Volumen bei -30 HU in kontrastverstärkten Datensätzen minus Volumen bei -30 HU in nativen Datensätzen. Mittlere Differenz -31 mm 3, 95% der Übereinstimmungsgrenzen lagen bei 27 mm 3 - -89 mm 3. Die geringste Differenz zwischen dem epikardialen Fettvolumen, gemessen in nativen Datensätzen unter Verwendung eines festen Schwellenwertes von -30 HU und dem Volumen epikardialen Fetts in kontrastverstärkten Datensätzen, ergab sich für einen Schwellenwert von -4 ± 20 HU (Modalwert 0 HU). Beim Modalwert von 0 HU lag das mittlere Volumen epikardialen Fetts in den kontrastverstärkten Datensätzen bei 168 ± 59 ml (r = 0,93, p < 0,0001). In den nativen Datensätze,

20 ausgewertet bei -30 HU, wurde ein mittleres Volumen von 166 ± 65 ml ermittelt (mittlere Differenz in der Bland Altman Analyse 2,5 ml) (siehe Abbildung 11). Abbildung 11: Bland-Altman-Analyse: Volumen in kontrastverstärkten Aufnahmen bei 0 HU minus Volumen in nativen Datensätzen bei -30 HU. Mittlere Differenz 2,5 mm 3 ; Übereinstimmungsgrenzen 54 mm 3 - -49 mm 3 Der Vergleich des mittleren Volumens bei einem Referenzwert von -30 HU in nativen Datensätzen mit den am besten übereinstimmenden einzelnen Volumenwerten im kontrastmittelverstärkten Datensatz pro Patient ergab eine mittlere Differenz von -1 mm 3 ± 4,6 mm 3 (95% der Übereinstimmungsgrenzen zwischen -10 ml 8 ml) (siehe Abbildung 12). Bei 0 HU in den kontrastverstärkten Aufnahmen wurden die häufigsten Übereinstimmungen gefunden (Modalwert) (siehe Abbildung 13).

21 Abbildung 12: Bland-Altman-Analyse: Am besten übereinstimmende Volumina im kontrastverstärkten Datensatz (unterschiedliche Schwellenwerte) minus Volumen bei -30 HU im nativen Datensatz. Mittlere Differenz -1 mm 3 ± 4,6 mm 3, Übereinstimmungsgrenzen 8 mm 3 - -10 mm 3. Abbildung 13: Häufigkeitsverteilung der Übereinstimmung der Volumenwerte zwischen Referenzwert von -30 HU in nativen Aufnahmen und Schwellenwerten der kontrastverstärkten Datensätze. Mittelwert -4,2; Standardabweichung 20,4 Trotz einer guten Korrelation (r = 0,97, p < 0,0001) ergab die Bland-Altman-Analyse eine systematische Überschätzung des Volumens epikardialen Fetts in

22 kontrastverstärkten Datensätzen bei einem Schwellenwert von 0 HU verglichen mit dem visuell optimal festgelegten Schwellenwert (siehe Abbildung 14). Abbildung 14: Epikardiales Fettvolumen bei visuell optimalem Schwellenwert verglichen mit Volumen bei 0 HU in kontrastverstärkten Datensätzen Unter Verwendung der visuell optimalen Schwellenwerte lag das mittlere Volumen epikardialen Fettgewebes in den nativen Aufnahmen bei 140 ± 50 ml, in den kontrastverstärkten Datensätzen bei 150 ± 52 ml (p < 0,0001). Die mittlere Differenz betrug -10 ml (95% der Übereinstimmungsgrenzen lagen zwischen 23 ml und -42 ml). Die beiden Werte waren eng und signifikant korreliert (r = 0,94; p < 0,0001) (siehe Abbildung 15 und 16).

23 Abbildung 15: Epikardiales Fettvolumen bei optimalen Schwellenwerten in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen Abbildung 16: Bland-Altman-Analyse: Visuell optimales Volumen in nativen Datensätzen minus visuell optimales Volumen in kontrastverstärkten Datensätzen. Mittlere Differenz -10 mm 3, Übereinstimmungsgrenzen 23 mm 3 - -42 mm 3

24 6. Diskussion 6.1. Motivation der Arbeit In vorangegangenen Studien wurde sowohl die native als auch die kontrastmittelunterstützte CT zur Quantifizierung epikardialen Fetts herangezogen. Ziel dieser Arbeit war es, einen systematischen Vergleich in der Volumetrie epikardialen Fetts zwischen nativer und kontrastmittelunterstützter Computertomographie herzustellen. Hierzu wurden sowohl native als auch kontrastmittelunterstützte Datensätze von 100 Patienten ausgewertet. Mit Hilfe semiautomatischer Software wurde das epikardiale Fettvolumen in allen Datensätzen quantifiziert und verglichen. 6.2. Erhaltene Ergebnisse Die mittels semi-automatischer Volumetrie bestimmte Menge epikardialen Fetts in nativen und kontrastverstärkten CT-Datensätzen des Herzens korreliert eng. Allerdings zeigt sich bei Verwendung desselben Schwellenwertes eine Unterschätzung des epikardialen Fettvolumens in kontrastverstärkten Datensätzen. Um in kontrastverstärkten Datensätzen das gleiche Fettvolumen zu erhalten wie in nativen Datensätzen, muss der Schwellenwert zur Detektion des Fettgewebes angehoben werden. Der in vorangegangenen Studien meist verwendete Schwellenwert von -30 HU entspricht nach den Ergebnissen unserer Arbeit einem Schwellenwert von -4 HU in kontrastverstärkten Datensätzen. Darüber hinaus fanden wir, dass der häufig verwendete Schwellenwert von -30 HU möglicherweise nicht optimal ist. Eine zuverlässigere und exaktere Quantifizierung wäre falls ein fester Schwellenwert gewählt ist bei einem Schwellenwert von -40 HU möglich. In kontrastverstärkten Datensätzen wäre entsprechend ein Wert von -20 HU zu wählen. Allerdings ist sowohl bei nativen als auch bei kontrastverstärkten Datensätzen zu beachten, dass es sich bei der Quantifizierung des epikardialen Fetts nur um eine annäherungsweise Volumenangabe handelt und dass die Volumen untereinander mittels eines standardisiert verwendeten Schwellenwertes nicht problemlos vergleichbar sind, da Faktoren wie zum Beispiel die Bildqualität auf die Messung einen erheblichen Einfluss nehmen.

25 6.3. Vergleich mit anderen Arbeiten In vorangegangenen Studien wurde epikardiales Fett sowohl mittels nativer als auch mittels kontrastverstärkter Computertomographie quantifiziert. Jedoch wurde in diesen Studien entweder mit oder ohne Kontrastmittel gemessen. Ein direkter systematischer Vergleich der Messung epikardialen Fetts in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen ist bisher noch nicht erfolgt. Vorangegangene Studien orientierten sich bei der Messung epikardialen Fetts an bereits in der Literatur beschriebenen Schwellenwerten zur Messung von Fett in CT-Datensätzen. Der am häufigsten verwendete obere Schwellenwert zur Messung epikardialen Fetts in der nativen Computertomographie war dabei -30 HU. Jedoch wurden auch mit anderen Schwellenwerten in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen Messungen epikardialen Fetts durchgeführt. In dieser Studie wurde systematisch der optimale Schwellenwert für jeden Patienten bestimmt. Die Reproduzierbarkeit einer Messung epikardialen Fetts wird in der Literatur als schlechter angegeben als anderer Fettdepots des menschlichen Körpers. Ein standardisiertes Verfahren zur Volumetrie von epikardialem Fett existiert bisher nicht. 6.4. Limitationen der Arbeit Folgende Einschränkungen der vorliegenden Arbeit müssen im Kontext mit den Ergebnissen gesehen und diskutiert werden: Nach der Bildakquisition musste der Bildausschnitt in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen vom Untersucher angeglichen werden. Hier kann es zu minimalen Abweichungen und ungleichen Bedingungen bei der Quantifizierung auch im Vergleich der kontrastmittelunterstützten zu den nativen Datensätzen gekommen sein. Bei einigen Patienten konnte das Fettvolumen nicht optimal quantifiziert werden, da die Aufnahmequalität durch Bildrauschen (zum Beispiel bei starkem Übergewicht) beeinträchtigt war. Desweiteren musste die Perikardkontur für jede Aufnahme vom Untersucher manuell korrigiert werden, da das Programm diese nicht genau

26 erfasste. Hier sind Abweichungen auf Grund von Konturunterschieden bei der Volumenmessung in nativen und kontrastverstärkten Datensätzen möglich. Außerdem lag die Festlegung des visuell optimalen Schwellenwerts zur Fettmessung letztendlich beim Untersucher und war somit subjektiv. 6.5. Klinische Implikationen In dieser Studie zeigten sich deutliche Unterschiede der optimalen Schwellenwerte zur Quantifizierung epikardialen Fetts sowohl zwischen der Messung mit und ohne Kontrastmittel als auch interindividuell. Weder gibt es einheitliche Algorithmen die Datenakquisition und Quantifizierung epikardialen Fetts betreffend, noch sind standardisierte Referenzwerte in der Bevölkerung bezüglich der Normverteilung epikardialen Fetts bekannt. Somit kann derzeit noch keine standardisierte Messung epikardialen Fetts in der klinischen Praxis vorgenommen werden. Weiterhin gibt es noch Forschungsbedarf über den prognostischen Nutzen epikardialen Fetts im Vergleich zu etablierten Parametern in der Diagnostik und Risikostratifikation der koronaren Herzerkrankung.

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