IgA-Mangelnicht mit zählt, sind angeborene

125 2008 Schattauer GmbH Angeborene Immundefekte Editorial Warum werdenkinder beim Kinderarzt vorgestellt? Entwicklungsdiagnostik, Vorsorgeuntersuchungen, Impfungen und viele andere Gründe. Für Eltern immer wieder bedrohlich sind fieberhafteinfektionen, zu deren Abklärung und Behandlung der Kinderarzt aufgesucht wird. Zumeist sind diese Infektionen aus Sicht des Kinderarztesbanal, und dann auch immer einfach, oft nur symptomatisch und abwartend zubehandeln. Sie heilen vollständig aus, ein Aufenthalt im Krankenhaus ist nicht erforderlich. Solche Infektionen betrachten wir als physiologisch. Das Immunsystem lernt dabei und bildetseinantikörperspektrum gegenviele verschiedene, vorwiegend virale Erreger aus. In Einzelfällen aber sieht das bei Kindern mit wiederholten Infektionen anders aus: Banale Infektionen häufensich, es treten schwerwiegende viszerale Infektionen auf, die dann z. T. nicht wie erwartet ausheilen, sondern chronisch werden. Stationäre Behandlungen werden erforderlich. Selten findetman beider ErregerdiagnostikopportunistischeErreger. Hier kann man nicht mehr von physiologischer Anfälligkeit gegenüberinfektionensprechen,sondern solche Befunde können ein Hinweis auf angeborene Immundefekte sein. Tabelle 1fasst die Unterschiede nocheinmalzusammen. Neben dieser allgemein gehaltenen Unterscheidung physiologisch/pathologisch könnenbestimmte Warnzeichen,die in diesem Themenheft durch erfahrene Autoren illustriert und diskutiert werden, auf einen Immundefekthinweisen. Die landläufige Meinung, Immundefekte seien selten, vielleicht so selten, dass man nicht daran denken muss, ist inzwischen widerlegt. Selbst wenn man den selektiven IgA-Mangelnicht mit zählt, sind angeborene Störungen etwa in den USA mit einer Prävalenz von 1:2000 (!) zu erwarten (1). Das würde für Deutschland bedeuten, dass weit mehr als 50% der Fälle mit angeborenenimmundefektennicht erkannt werden. Offenbar besteht Handlungsbedarf. Nur wenn das Thema Angeborene Abwehrschwäche oder Primärer Immundefekt festinder Pädiatrie, aber auch in der Inneren Medizin, verankert ist, jeder Kinderarzt/Internist bei seinenpatientendaran denkt,werden wir in der Lage sein, alle Betroffenen rechtzeitig über eine korrekte Diagnose mit einer sinnvollen Therapie zu versorgen, bevor sie durch destruierende Infektionen Lebensqualität oder ihr Leben verlieren. Wer sich an dieser Zielsetzung beteiligen möchte, dem sei von Herausgebern und Autoren dieses Themenheft sehr ans Herz gelegt. Literatur 1. Boyle JM, BuckleyRH. Populationprevalence of diagnosedprimaryimmunodeficiencydiseases in the United States. J Clin Immunol 2007; 27: (5): 497 502. Berlin/Köln,imMärz2008 Prof. Dr. med. Volker Wahn Prof.Dr. med. MichaelWeiß Gastschriftleiter Prof.Dr. med. Volker Wahn Prof.Dr. med. Michael Weiß Tab. 1 Unterschiede zwischen physiologischerund pathologischer Infektanfälligkeit Eigenschaftder Infektionen Häufigkeit Schweregrad Verlauf Residuen Rezidiv mit demselben Erreger physiologische Infektanfälligkeit max. 8Minor-Infektionen/Jahr bis zum Kleinkindesalter, danach seltener leicht, Minor-Infektionen opportunistische Infektion nein ja akut nein nein pathologische Infektanfälligkeit >8 Minor-Infektionen/Jahr bis zum Kleinkindesalter und darüber hinaus teilweise schwer, Major-Infektionen * chronisch, rezidivierend * Pneumonie, Sepsis, Meningitis, Enzephalitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, tiefe Viszeralabszesse (nicht zervikale Lymphknoten) ja ja

127 2008 Schattauer GmbH Inhalt Contents 3/2008 Editorial Immundefekte Immunodeficiencies V. Wahn, M. Weiß Angeborene Immundefekte 125 Zertifizierte Fortbildung V. Wahn, T. Niehues, M. Weiß Definitionder Infektanfälligkeit und Klassifikationangeborener Immundefekte Stand 2007 129 Definitionofsusceptibility to infections and classification of primaryimmunodeficiencies W. Mannhardt-Laakmann, P. Habermehl, F. Zepp T-zelluläre und kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte 137 T-cellular andcombined T- and B-cell immunodeficiencies S. Ehl, B.Grimbacher, K. Warnatz, H. M. Wolf Angeborene Antikörpermangelsyndrome ( B-Zell-Defekte ) 151 Primary antibodydeficiency syndromes U. Wintergerst, A. Rack, J. G. Liese, B. H. Belohradsky Granulozytendefekte 160 Defects of granulocytes J. Reichenbach, H. von Bernuth Genetisch bedingtedefekte der angeborenenimmunität Erhöhte Anfälligkeit für mykobakterielle Infektionen, für invasive bakterielle Infektionen und für Herpes-simplex-Enzephalitis 171 Geneticdefects of theinnateimmunity that causean increased susceptibility for mycobacterial infections,invasive pyogenic infections and herpessimplexencephalitis V. Wahn, P. Späth Komplementdefekte 179 Complement deficiencies CME-Fragebogen 185 Abstracts Jahrestagung der Sächsisch-ThüringischenGesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin und Kinderchirurgie am 04.und 05.April 2008 in Chemnitz A1 Verbandsnachrichten Verschiedenes Titelbild Deutsche Akademiefür Entwicklungs-Rehabilitatione.V. 188 ForumProteinurie 191 Forum Parasitose 192 AusForschung und Industrie 194 Termine 198 Impressum 198 Foto: JoseManuel Gelpi Diaz/Fotolia.com Die zehn CME-Fragen, die Sie auf Seite 185 finden, beziehen sich auf alle Beiträge dieser Ausgabe. Kinder- undjugendmedizin 2008; 8: 125 198

Immundefekte 129 2008 Schattauer GmbH Definition der Infektanfälligkeit und Klassifikation angeborener Immundefekte Stand2007 Volker Wahn 1,Tim Niehues 2,Michael Weiß 3 1 CharitéUniversitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum,Klinik für Pädiatriem.S.Pneumologieund Immunologie (Direktor:Prof. Dr. med. U. Wahn) 2 Kinderklinik Krefeld (Chefarzt: PD Dr. med. T. Niehues) 3 Kinderkrankenhaus AmsterdamerStraßeKöln, Kinder- und Jugendmedizin (Leiter:Prof. Dr. med. M. Weiß) Schlüsselwörter Infektanfälligkeit, primäre Immundefekte Zusammenfassung Bei gesunden Kindern verlaufen Infektionen in der Regel akut und ohne Residuen und lassen sich, falls bakteriell verursacht, gut antibiotisch behandeln. Bei einzelnen Kindern weichen die Verläufe von Infektionen jedoch deutlich von diesen Kriterien ab, sodass ein primärerodererworbener Immundefekt vermutet werden muss. Wir versuchen mit diesembeitrag, AnfälligkeitgegenüberInfektionen zu definieren unddie aktuell gültige Klassifikation für primäre Immundefektezusammenzufassen. Keywords Susceptibility to infections, primary immunodeficiencies (PID) Summary In healthy children infections occur but are usually acute without sequelae and, if of bacterial origin, responsive to antibiotic treatment. In some children, however,the clinical corse does not meet these criteria, and a primary or acquired immunodeficiency must be suspected.we try todefine susceptibility to infections and summarize the current classification of PID. Definition of susceptibility toinfections and classification ofprimary immunodeficiencies Kinder-und Jugendmedizin 2008; 8: 129 135 Einer der Arbeitsschwerpunkte der pädiatrischen Immunologen ist die Analyse des infektanfälligen Kindes mit der Frage, obder Infektanfälligkeit eine angeborene oder erworbene Störung des Immunsystems zugrunde liegt, bei der mehrunternommen werden mussalsnur die manifesten Infektionen zu behandeln. Bevor somit Immundefekte klassifiziert werden, ist es notwendig, bereitsaus klinischer Sicht diejenigen Kinder auszuwählen, bei denen ein Immundefekt denkbar ist. Viele Informationen finden sich zu dieser Thematik z.b. unter www.immundefekt.de. Bereits im Editorial wurde eine allgemeinedefinitionder Infektanfälligkeit gegeben. Siesoll hier nicht wiederholt werden. Sie kann physiologisch, aber auch pathologisch sein. Infektanfälligkeit per se ist also nichts Krankhaftes, sondern Ausdruck fehlender Immunität, die ja erst im Laufe des kindlichen Lebens erworben wird. An Art und Verlauf von Infektionen kann aber abgelesen werden, ob möglicherweise eine angeborene Störung vorliegenkönnte. Neben diesen Kriterien wurden von der Jeffrey Modell Foundation (JMF) vor vielen Jahren zehn Warnzeichen definiert, die auf angeborene Immundefekte hinweisen können.aufbauend auf dieser Mitteilung wurden vom Erstautor im Jahr 2000 folgende zwölf Warnzeichen definiert, die inzwischen von vielen Zentren verwendet werden: 1. positive Familienanamnese für angeborene Immundefekte 2. achtodermehreitrigeotitidenpro Jahr 3. zwei oder mehr schweresinusitiden pro Jahr 4. zwei oder mehr Pneumonien innerhalb einesjahres 5. indizierte antibiotische Therapie über zwei odermehrmonate ohne Effekt 6. Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen(insbesondere Bacille Calmette- Guérin [BCG] und Polio nach Sabin) 7. Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit oder ohne chronischedurchfälle 8. rezidivierende tiefe Haut- und Organabszesse 9. zwei oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) Tab. 1 Lokale Ursachen für rezidivierende, aber monotopeinfektionen Infektionsort Haut Atemwege Ohren Meningen Harnwege möglicheursache Ekzem, Verbrennungen cystischefibrose Ziliendyskinesie-Syndrom bronchopulmonale Dysplasie Asthma bronchiale ösophagotracheale Fistel Bronchialfehlbildungen Fremdkörperaspiration Adenoide Neuroporus, Liquorfistel Reflux, Fehlbildungen Eingegangen:13. Dezember2007; angenommen: 19. Dezember2007

130 Wahn, Niehues,Weiß Tab. 2 Kombinierte Defekte (SCID=schwerer kombinierter Immundefekt, XL=X-chromosomal-rezessive Vererbung, JAK=Janus-assoziierte Kinase, IL-7Rα=IL-7-Rezeptor α, =autosomal-rezessivevererbung,nk=natürlichekillerzellen,datp=desoxyadenosintriphosphat, dgtp=desoxyguanosindiphosphat, ZAP-70=Zeta-assoziiertesProtein mit 70 kd,tap=transporterassociatedwithantigenprocessing,tapbp=tap-bindendesprotein,dclre=dnacrosslinkrepairprotein,rmrp=rnaofmitochondrialrna-processingendoribonuclease,xlf=xrcc4-likefactor) Bezeichnung 1. SCID (T-B+)* (a) X-chromosomal(γc-Defekt) (b) autosomal-rezessiv Jak3-Defekt (c) IL-7Rα-Defekt (d) CD45-Defekt (e) CD3δ/CD3ε/CD3ζ-Defekt 2. SCID (T-B-)* (a) RAG-1/RAG-2-Defekt (b) DCLREIC(Artemis)-Defekt (c) Adenosindesaminase(ADA)-Mangel (d) retikuläredysgenesie 3. Omenn-Syndrom 4. DNA-Ligase IV Pathogenese/Gendefekt Mutationen inγ-kette der IL-2, 4, 7, 9, 15, 21-Rezeptoren Mutationen imjak3-gen Mutationen imil-7rα-gen Mutationen imcd45-gen Mutationen imcd3δ-, CD3ε-oder CD3ζ-Gen Mutationen im RAG1/2-Gen Mutationen imartemis-dna-rekombinase-reparatur-protein, defekte VDJ-Rekombination T- und B-Zell-Defekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. datp, S-adenosylhomocystein) infolge eines Enzymmangels defekte Reifung von T-und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzell-Defekt) Missense-Mutationen imrag1/2-gen, beiil-7rα, Artemis oder RMRP Mutationen inder DNA-Ligase IV: defekte VDJ-Rekombination besonderemerkmale stark verminderte Anzahl an NK-Zellen stark verminderte Anzahl an NK-Zellen normale Anzahl an NK-Zellen normale Anzahl an γδ-t-zellen normale NK-Zellen radiosensitiv: erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen Granulozytopenie, Thrombozytopenie Erythrodermie, Eosinophilie, hohe IgE, Hepatosplenomegalie radiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie 5. Cernunnos/XLF-Mangel Mutation bei Cernunnos Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität 6. CD40-Ligand-Mangel (X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom) 7. CD40-Mangel 8. Purin-Nucleosid-Phosphorylase(PNP)- Mangel Mutationen imcd40-ligand-gen, gestörtesignalübertragung in B- und dendritischen Zellen Mutationen imcd40-gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen T-Zell-Defekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dgtp) infolge eines Enzymmangels 9. CD3γ-Defekt Defekte beicd3γ 10. CD8-Mangel 11. ZAP-70-Defekt Mutationen imcd8α-gen Mutationen imzap-70-kinase-gen 12. Defekt des CRAC-Kanals (Ca-Kanals) Mutation beiorai-1, einer Komponentedes Ca-Kanals XL Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal- und Leberbeteiligung, opportunistischeinfektionen Neutropenie, Gastrointestinal- und Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht progressive Myopathie 13. MHC-Klasse-I-Defekt Mutationen imtap-1-, TAP-2-oder TAPBP(Tapasin)-Gen CD4 normal, CD8 vermindert, Vaskulitis 14. MHC-Klasse-II-Defekt Mutationen intranskriptionsfaktorgenen für MHC-Klasse-II-Moleküle (CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) 15. Winged-Helix-Nude(WHN)-Defekt Mutationen imfoxn1-gen, das für den Forkhead-N1-Transkriptionsfaktor kodiert CD4 normal oder vermindert Alopezie, abnormes Thymusepithel(menschliche Nacktmaus) 16. CD25-Mangel Defekt der IL-2Rα-Kette CD4 normaloder leicht vermindert 17. STAT5b-Mangel Defekt imstat5b-gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-zellen und regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation *Atypische Fälle von SCID können bei sogenannten hypomorphen somatischen Mutationen oder bei einerangeborenen GvHD maternale T-Zellen haben. Vererbung STH-refraktärer Minderwuchs, Dysmorphie, Ekzem, LIP 10. persistierende Candida-Infektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres 11. chronische Graft-versus-Host-Reaktion (z.b. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) 12. rezidivierende systemische Infektionen mitatypischen Mykobakterien Warum werden nun nicht zehn (www.jmfworld.com), sondern diese zwölf Warnzeichen vorgeschlagen?bei der JMF sind die Warnzeichen 3 und 8 sehr ähnlich und können zusammengefasst werden. Auch die Kriterien 6 und 9 sind sehr ähnlich.dagegen fehlen Hinweise aufdie chronische Graft-versus-Host- Reaktion sowie die Hinweise auf disseminierte Infektionen mit atypischen Mykobakterien.

131 Klassifikation angeborener Immundefekte Tab. 3 Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (XL =X-chromosomal-rezessiv, =autosomal-rezessiv, AD =autosomal-dominanter Erbgang, BLNK =B-Zell-Linker-Protein, ICOS =inducible costimulator, TACI=transmembrane activator, calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, BAFF =B-cell activating factor, AID=Aktivierungs-induzierteCytidin-Desaminase,UNG =Uracil-DNA N-Glykosylase,Ig(κ)=Immunglobulinmit kappa-leichtkette, btk=bruton styrosinkinase) Bezeichnung Pathogenese/Gendefekt 1. starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen (a) X-chromosomale Agammaglobulinämie (b) µ-schwerketten-mangel (c) λ5-mangel (d) Igα-Mangel (e) Igβ-Mangel (f) BLNK-Mangel (g) Good-Syndrom Mutationen imbtk-gen Mutationen bei der µ-schwerkette Mutationen bei λ5 Mutationen bei Igα Mutationen imigβ Mutationen bei BLNK unbekannt (h) Myelodysplasie Einzelfälle mit Monosomie 7, Trisomie 8 oder Dyskeratosis congenita 2. starke Reduktion von mindestens zwei Ig-Isotypen (IgG und IgA), B-Zellzahl variabel CVID* Alterationen bei TACI, BAFFR, Msh5 fungieren als relevante Polymorphismen Konstellationen der Immunglobuline alle Isotypen erniedrigt alle Isotypen erniedrigt alle Isotypen erniedrigt alle Isotypen erniedrigt alle Isotypen erniedrigt alle Isotypen erniedrigt alle Isotypen erniedrigt Vererbung XL sporadisch besonderemerkmale schwere bakterielleinfektionen schwere bakterielleinfektionen schwere bakterielleinfektionen schwere bakterielleinfektionen schwere bakterielleinfektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen schwere bakterielle Infektionen Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen alle Isotypen erniedrigt variabel Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen IgGund IgA erniedrigt, IgM kann normal sein variabel, 10 % mit positiver Familienanamnese Infektionen; autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen (a) ICOS-Mangel Mutationen bei ICOS IgGund IgA erniedrigt, IgM kann normal sein schwere bakterielle Infektionen (b) CD19-Mangel Mutationen bei CD19 IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein schwere bakterielle Infektionen (c) X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom 3. Verminderung von IgG und IgA bei normalemoder erhöhtem IgM Mutationen imsh2d1a-gen alle Isotypen können vermindert sein XL einige Patienten haben Antikörpermangel, die meisten eine fulminante EBV-Infektion oder ein Lymphom (a) CD40-Ligand-Mangel Mutationen imcd40l, =CD154 IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht (b) CD40-Mangel Mutationen bei CD40 IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normaloder erhöht (c) AID-Mangel(activationinduced Cytidin deaminase) (d) UNG-Mangel(Uracil-N- Glykosylase) 4. Isotyp- oder Leichtkettenmangelmit normalen B-Zellen (a) Defekt der schweren Immunoglobulinkette (b) κ-ketten-defekt XL opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität opportunistische Infektionen, Neutropenie Mutationen imaid-gen IgG und IgA erniedrigt vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren Mutationen imung-gen IgG und IgA erniedrigt vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren chromosomaler Defekt bei 14q32 Punktmutationen bei Chromosom 2p11 beieinigen Patienten IgG1 oder IgG2 und IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden Ig(κ) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt nicht immer symptomatisch teilweise asymptomatisch (c) IgG-Subklassen-Defekt unbekannt Verminderung einer oder mehrerer Subklassen variabel rezidivierende Infektionen (d) IgA-plus IgG-Subklassen- Mangel unbekannt Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen variabel teilweiseasymptomatisch (e) selektiver IgA-Mangel sehr wenigemit TACI-Mutation IgAstark vermindert oder fehlend variabel meist asymptomatisch, teilweiseschlechteantwort auf Polysaccharid-Ag; einigeentwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent 5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen 6. transitorische Hypogammaglobulinämiedes Säuglings *unterschiedliche klinische Phänotypen unbekannt normal unbekannt selektive Unfähigkeit zur Bildung von spezifischen Antikörpern, z.b.polysaccharid-antikörpern Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion IgG und IgA erniedrigt unbekannt häufig infamilien mit anderen Immundefekten Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

132 Wahn, Niehues,Weiß Tab. 4 Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome (XL=X-chromosomal-rezessiv, =autosomal-rezessiv, AD=autosomal-dominant, WASP=Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein, MRE11=meiotische Rekombination 11, NK=natürliche Killerzellen, CTL=zytotoxische T-Zellen, EBV=Epstein-Barr-Virus, RMPR=RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease, SMCALI=SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1, AP3B1=adaptor-related protein complex 3, β1-subunit) Bezeichnung genetischerdefekt 1. Wiskott-Aldrich-Syndrom Mutationen imwasp-gen, zytoskelettaler Defekt, der die Hämatopoesebetrifft 2. DNA-Reparatur-Defekte (a) Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom) (b) Ataxia-ähnliches-Syndrom (c) Nijmegen breakage syndrome (d) Bloom-Syndrom Mutation im A-T-Gen (ATM), Störung des Zellzyklus, führt zuchromosomaler Instabilität Mutationen immre 11-Gen (kodiert für DNA- Reparaturenzym) Defekt innbs1 (Nibrin), Störung des Zellzyklus und DNA-Reparatur Mutation beihelikase 3. Thymusdefekte: DiGeorge-Anomalie Defekt, der zu90%diethymus-entwicklung betrifft, Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1 4. Immunoossäre Dysplasien Vererbung XL De-novo-Defekt oder AD besondere Merkmale Thrombozytopenie, kleine defekte Plättchen, Ekzeme, Lymphome, Autoimmunerkrankungen, IgA-Nephropathie, bakterielle und viraleinfektionen, selten X-chromosomale Neutropenie Ataxie, Teleangiektasien, variablestörungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern, Vermehrung des monomeren IgM, erhöhtes alpha 1-Fetoprotein, lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome, radiosensitiv, chromosomale Instabilität chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarkinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien Hypoparathyroidismus: conotrunkalemissbildungen, auffälligefacies, partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p beieinigen Patienten (a) Knorpel-Haar-Hypoplasie Mutation bei RMRP kurzgliedriger Zwergenwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, erhöhteanfälligkeit für maligne Erkrankungen (b) Schimke-Syndrom Mutation beismcali Minderwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie 5. Hyper-IgE-Syndrome (a) Hiob-Syndrom Mutationen bei STAT3 AD Candidiasis der Nägelu.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatocelen, typischefacies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien, Hypermobilität (b) HIES Mutationen bei Tyk2 Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, keine skelettalen Auffälligkeiten (c) HIES mit Virusinfektion und ZNS-Vaskulitis/Blutung unbekannt Anfälligkeit gegenüber Bakterien, Viren und Pilzen, Vaskulitis, ZNS-Blutung, keine skelettalen Auffälligkeiten 6. chronisch-mukokutane Candidiasis unbekannt, AD, sporadisch chronisch-mukokutanecandidiasis, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida, Autoimmunität, keine Ektodermaldysplasie 7. Immundefekt mit venookklusiver Erkrankung der Leber Mutation beisp110 venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, PCP, Thrombopenie 8. Hoyerall-Hreidarsson-Syndrom Mutationen beim Dyskerin XL I. u. Minderwuchs, Mikrozephalie, Panzytopenie, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion Man könnte diesewarnzeichen um weitere ergänzen, so z.b.invasive Infektionen mit Pneumokokken, Staphylokokken oder Salmonellen, oder aber auch die Herpesenzephalitis. Man befürchtet aber, dass dann die Griffigkeit verloren geht und damit die einfache Anwendung. Zum jetzigen Zeitpunkt sollen daher die zwölf Warnzeichen beibehalten werden, die Formulierungen werden aber immer wieder überdacht und präzisiert. Differenzialdiagnostisch ist, inbesonderebei monotopen Infektionen, immer an lokale Ursachen für Infektionen zu denken, wofür Tabelle1Beispiele liefert. Bereitsinder Praxis können einfache Untersuchungen gemacht werden, die circa zwei Drittel allerprimärenimmundefekte erfassen: Blutbild mitdifferenzialblutbild quantitative Bestimmung der Immunglobuline IgG, IgA und IgM (nicht Eiweißelektrophorese) Die Untersuchungen sollten nicht bei aktuell vorliegender Infektion durchgeführt werden. Eine routinemäßige Untersuchung von IgG-Subklassen als Screening wird nicht empfohlen,zum einen wegen der Kosten, zum anderen wegen der notwendigen Erfahrung für die richtige Interpretation der Ergebnisse. Auf der Basis o. g. Untersuchungen können verschiedeneergebnisse auf Immundefekte hinweisen: Leukopenie Leukozytose Lymphopenie Neutropenie Neutrophilie Eosinophilie Thrombozytopenie niedrige Serum-Immunglobulin-Konzentrationen

133 Klassifikation angeborener Immundefekte Tab. 5 Erkrankungen bei Immundysregulation (NK=natürliche Killerzelle,CTL =zytotoxische T-Zelle, XL =X-chromosomal-rezessiv,=autosomal-rezessiv, AD =autosomal-dominant, LYST =lysosomal trafficking regulator, RAB27A =Rab-Protein 27A, PRF1 =Perforin 1, SH2D1A =SH2 domain protein 1A, APECED=autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy,aire =autoimmune regulator,ipex =immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-x-linked,foxp3 =Forkhead box protein 3) Bezeichnung genetischerdefekt Vererbung besondere Merkmale 1. Immundefekte mit Hypopigmentierung (a) Chediak-Higashi-Syndrom (b) Griscelli-Syndrom Typ 2 (c) Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2 2. familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (a) Perforinmangel Defekt imlyst-gen, gestörter lysosomaler Transport Defekt imrab27a-gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln Mutationen imap3b1-gen, kodiert für β-untereinheit im AP-3-Komplex Mutationen im PRF1(Perforin)-Gen partieller Albinismus, Akutphase-Reaktion, niedrige NK-und CTL-Aktivitäten, stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathischeakzeleriertephase partieller Albinismus, Akutphase-Reaktion, niedrige NK-und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathieinschweren Fällen partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung schwereentzündungszustände, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten (b) MUNC 13-D-Defekt Mutationen immunc 13-D-Gen schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten (c) Syntaxis 11-Defekt Mutation im STX11-Gen schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten 3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom (a) XLP1 Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale XL klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV-Infektion, Hepatitis, aplastische Anämie, Lymphome (b) XLP2 Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose XL klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV-Infektion, Splenomegalie, Hepatitis, aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose 4. Syndrome mit Autoimmunität (a) autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS) (I) CD95-Mangel Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor AD, selten schwere Fälle (II) CD95-Ligand-Mangel (III) Caspase 10-Defekt (IV) Caspase 8-Defekt (V) aktivierender N-Ras-Defekt (b) APECED =Autoimmunpolyenodrinopathiemit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie (c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal Mutationen imtnfsf6, demliganden für den Apoptose-Rezeptor CD95 Mutationen imcasp10 (beteiligt amapoptotischen Signalweg) Mutationen imcasp8 (beteiligt amapoptotischen und Aktivierungs-Signalweg) Defekt bei einem NRas kodierenden GTP-bindenden Protein mit Signalfunktion Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von Selbst -Toleranz im Thymus Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen AD AD XL nur teilweiseals Immundefekt anzusehen Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko, doppelt-negative T-Zellen vermehrt Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose, doppelt-negative T-Zellen vermehrt Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und viraleinfekte Lymphadenopathie, Splenomgealie, Leukämie, Lymphom, gestörte Lymphozyten-Apoptose nach IL-2-Entzug Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, NEbennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie Autoimmundiarrhö, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem, Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+-Zellen Sind darüber hinaus labordiagnostische Schritteindiziert, sokann man bei http:// www.immundefekt.de/idef.shtml nachlesen, welche erweiterten Screening-Methoden aussagekräftig sind. Am besten wird die Labordiagnostik imeinem gut ausgestatteten pädiatrisch-immunologischen Labor durchgeführt. Ist danach das Ergebnis KeinHinweisauf Immundefekt, so kann man es beirelativ milderklinik zunächst dabei bewendenlassen. Bei schwerwiegender klinischer Symptomatik sollte aber immer ein Zentrum kontaktiert werden, da die Entwicklung der letzten Jahre eindeutig hat erkennen lassen, dass bestimmte Infektionen, die in dervergangenheit einfach hingenommen wurden, Hinweiseauf Immundefekte seinkönnen. Wird aufgrund der Screening-Verfahren dann ein Immundefekt nachgewiesen, wird man immerversuchen,die genetischebasiszuverstehen. Daran orientiert sich die folgende, zuletzt 2007 aktualisierte, Klassifikation deriuis(1): 1. T- und B-Zell-Immundefekte 2. Immundefekte, bei denen der AntikörpermangelimVordergrund steht 3. andere gut definierte Immundefekt- Syndrome 4. Störungender Immunregulation 5. Defekteder Phagozytenzahlund -funktion 6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity) 7. Komplementdefekte Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

134 Wahn, Niehues,Weiß Tab. 6 Defekte der Granulozyten und Makrophagen (XL =X-chromosomal-rezessiv, =autosomal-rezessiv, AD=autosomal-dominant, NK =natürliche Killerzellen,WASP =Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein, IFN =Interferon, LAD =Leukozytenadhäsions-Mangel, FUCT1=Fucose-Transporter 1,GDP =Guanosindiphosphat, SBDS =Shwachman-Bodan-Diamond-Syndrom, STAT1=signal transducerand activator of transcription 1);die AD-Formdes IFN-R1- oder des STAT1-Mangelswirddurchdominant negativemutationen verursacht Krankheit Gendefekt 1. 3. schwereangeborene Neutropenien bei einigen Patienten ELA2-Defekt, Fehltransport der Elastase Mutation bei GFI1, gestörterepression der Elastase Mutation imgcsf-rezeptor 4. Kostmann-Syndrom HAX-1: Kontrolle der Apoptose 5. zyklische Neutropenie Elastase 2 6. X-chromosomale Neutropenie Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition 7. P14-Mangel Mutationen bei MAPBPIP, dem endosomalen Adapterprotein 14 8. Leukozyten Adhäsions-Defekt 1 Mutation beiintg2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 *Transkriptionsfaktor, derüberden IFN-γ-Rezeptor aktiviert wird Vererbung AD AD AD AD XL Merkmale gestörtemyeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie gestörte myeloide Differenzierung, B-/T-Lymphopenie gestörte myeloide Differenzierung, refraktär gegenüber G-CSF gestörte myeloide Differenzierung zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten Monozytopenie partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Minderwuchs verspäteter Abfalldes Nabels, chronische Hautulzera, Peridontitis, Leukozytose, defektet-und NK-Zell-Zytotoxizität 9. Leukozyten Adhäsions-Defekt 2 GDP-Fucose-Transporter verzögertewundheilung, chronische Hautulzera, geistige Retardierung, Leukozytose, Bombay-Blutgruppe(hh) 10. Leukozyten Adhäsions-Defekt 3 Mutation im CalDAG-GEF1, gestörterap1-aktivierung der Integrine 11. RAC-2-Defekt Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts AD wie LAD1 +Blutungsneigung verzögertewundheilung, Leukozytose 12. β-aktin-defekt Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) AD mentaleretardierung, Minderwuchs 13. lokalisiertejuvenile Peridontitis Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor) Peridontitis, gestörte Chemotaxis 14. Papillon-Lefèvre-Syndrome Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen 15. spezifischer Granula-Mangel CCAAT/Enhancer-bindendes Protein ε, myeloider Transkriptionsfaktor Peridontitis, palmoplantare Hyperkeratose Neutrophilemit doppelt gelappten Kernen 16. Shwachman-Diamond-Syndrom Mutation beisbds Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie 17. X-chromosomale septische Granulomatose 18. 20. autosomal-rezessive septische Granulomatosen 21. Neutrophilen-Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase-Defekt 22. Interleukin-12- und IL-23-Rezeptor- Defekt gp 91 phox(cybb), macht Elektronentransport XL keine O 2 -Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich P22 phox(cyba-elektronentransportprotein), p47 phox (NCF1-Adapterprotein), p67 phox(ncf2-aktivierendes Protein) keine O 2 -Bildung, kein intrazelluläres Killing Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase XL hämolytische Anämie, gestörte O 2 -Bildung und Killing Störungen bei IL-12Rβ1 und IL-23Tβ1 erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen 23. Interleukin-12p40 IL-12p40 erhöhteanfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen 24. IFN-γ Rezeptor 1-Defekt IFN-γ Rezeptor 1(Zytokin-bindendeKette) /AD erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen, keine Bindung von IFN-γ 25. IFN-γ Rezeptor 2-Defekt IFN-γ Rezeptor 2(Signalkette) erhöhteanfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen, kein Signal durch IFN-γ 26. STAT-2-Defekte STAT-1* erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen, gestörtes IFN-α/β/γ-Signalling STAT-1* AD erhöhteanfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen, gestörtes IFN-γ-Signalling Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit und sind daher an dieser Stelle nicht erwähnt. Die Komplementdefekte sind in einem eigenenbeitragtabellarisch dargestellt. Die inden Tabellen 2bis 7wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Siesollte aber verwendetwerden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

135 Klassifikation angeborener Immundefekte Tab. 7 Defekte der angeborenen Immunität (XR =X-chromosomal-rezessiv, NEMO=NF-kB essenzieller Modulator, AD=autosomal-dominant, =autosomal-rezessiv, NFkB =nukleärer Faktor kb, IRAK4 =IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 4, SDF-1 =von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1, EVER =Epidermodysplasia verruciformis,tir =Toll- und IL-1-Rezeptor, HPV =humanes Papillomavirus) Krankheit anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) anhidrotische Ektodermaldysplasiemit Immundefekt (EDA-ID) IL-1-Rezeptor-assoziierteKinase 4(IRAK4)-Mangel WHIM(Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis)-Syndrom Epidermodysplasia verruciformis Gendefekt NEMO IκBα, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFκB-Aktivierung IRAK-4 CXCR4, Rezeptor für CXCL12 EVER1, EVER2 Herpes-simplex-Enzephalitis UNC93B1, beteiligt anbildung von IFN-α, -βund -γ Herpes-simplex-Enzephalitis TLR, beteiligt and Bildung von IFN-α, -βund -γ *Anmerkung der Autoren: NEMO-Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden. Vererbung XR AD AD AD Merkmale reduzierteschweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, T-Zell-Defekt, gesteigerteinfektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen bakterielleinfektionen, Störung des TLR-Signalweges Neutropenie, reduzierteb-zellen, Warzen/HPV-Infektionen, Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung HPV(Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs HSV-Meningoenzephalitis HSV-Meningoenzephalitis Literatur 1. Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Fischer A, Hammarström L, Nonoyama S, Ochs HD,Puck JM, Roifman C, Seger R, Wedgwood J. International Union ofimmunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 776 794. 2. Wahn V. Das infektanfällige Kind. HNO 2000; 48: 231 234. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Volker Wahn Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: 030/4 50566693 Fax: 030/4 50566931 E-Mail: volker.wahn@charite.de Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

Immundefekte 137 2008 Schattauer GmbH T-zelluläre und kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte Wilma Mannhardt-Laakmann, Pirmin Habermehl, Fred Zepp Zentrum Kinderund Jugendmedizin, Johannes Gutenberg Universität, Mainz (Direktor:Prof. Dr. med. F. Zepp) Schlüsselwörter Eingeschränkte T-Zell-Reifung und -Differenzierung, Immunregulationsstörung, kombinierter Immundefekt, Lymphozytenphänotypen, Indikation Stammzelltransplantation Zusammenfassung Primäre T-zelluläre Immundefekte umfassen eine Gruppe seltener Erkrankungen, die Folge genetisch bedingter Störungen der Reifung und Differenzierung bzw. der Aktivierung und Funktion des T-zellulären Immunsystems sind. Wegen der zentralen immunregulatorischen Funktion der T-Zellen besteht sekundär häufig auch ein humoraler Immundefekt,sodass es sich funktionell meist um kombinierteimmundefekte handelt, auch wenn B-Lymphozytenprinzipiell vorhanden sind. Die klinische Einteilung T-zellulärer und kombinierter Immundefekte beruht einerseits auf klinischen Befunden und darüber hinaus auf immunologisch krankheitsspezifischen Auffälligkeiten, die sich aus morphologischen, funktionellen und phänotypischen Untersuchungen des lymphatischen Systemsergeben.Die Möglichkeit, die zugrunde liegenden Defekte zunehmend molekulargenetisch zu definieren, erlaubteineeinteilungnach pathogenetischengesichtspunkten. Dies hat bedeutende therapeutische Konsequenzen. Mit demwachsenden Verständnis dermolekularen Pathogenese einer Immundefekterkrankung erweitern sich die Therapiemöglichkeiten, insbesondere die Stammzelltherapie, um die Option einer Gentherapie. Die folgende Übersichtsarbeit hat zum Ziel, die klinischen Charakteristika der wichtigsten T-zellulären und kombinierten Immundefekte darzustellen undeinen Einblick in das diagnostischeund therapeutischevorgehen zu geben. Ein funktionsfähigesimmunsystems befähigt den Organismus, Infektionserreger zuerkennen und abzuwehren. Dazu reifen lymphatische Vorläuferzellen (hämatopoetische Progenitorzellen) zunächst im Knochenmark heran, verlassen es als unreife Prä-T-Stammzellen und erfahren imthymusdiegenetisch gesteuerte polyklonale Diversifikation, Proliferation und Differenzierung zur reifen T-Zelle mit Keywords Impaired T-cell maturation, differentiation and immunoregulation,combined immunodeficiency, lymphocytephenotyping, transplantation of stem cells Summary Primary T-cellimmunodeficiencies consist of agroup of rare genetically determined abnormalities during T-cell maturation and differentiation as well as T-cell activation and function. Although B-lymphocytes may arise a humoral deficiency is often associated because the immunoregulatory T-cell-function is impaired. For years the classification of the T-cell as well as of the combined T- and B-cell immunodeficiencies has followed clinical aspects and has been influenced by immunological, phenotypical and functional laboratory results. The increasing knowledge about gene mutations being the cause of many different T-cell immunodeficiencies helps to understand the molecular basis of each single defect and has an important impact on therapeutic strategies: stem cell transplantation will be supported by gene replacement therapy. In this review the clinical characteristics of themain T-cellular and combined T- and B-cell deficiencies as well as the current diagnostic and therapeutic approaches are described. T-cellular and combined T- and B-cell immunodeficiencies Kinder-und Jugendmedizin 2008; 8: 137 149 der Fähigkeit zur spezifischen Antigenerkennung bei gleichzeitiger Toleranz gegenüber dem Selbst. Die intrathymischen Reifungsvorgänge finden unter dem Einfluss von T-Zell-spezifischen Wachstumsfaktoren statt, die über ein sich differenzierendes Rezeptorsystem die Funktionsfähigkeit etablieren: Die Immun-Effektorfunktionen werden mittelseinesfein abgestimmtenantigen-(ligand-)rezeptorsystemsund Signalübertragungsprozessen eingeleitet. Die resultierendeantigen-spezifische Immunantwort setzt daszusammenspiel aller Lymphozyten-Subpopulationen (T-Helfer-, T-Regulator-, T-Suppressor-, zytotoxische T-Zellen) voraus.dieses wird über ein komplexes Geflecht aus Zell-Interaktionen zwischen Erkennungsrezeptoren mit regulativemaustausch von Botenstoffen (Zytokinen) vermittelt. Wiesich aus der Physiologie dert-zell- Maturation ergibt,führenstörungenindiesem Prozess zu Immundefekten auf unterschiedlichem Niveau: Wird die Ausreifung der Lymphozyten-Vorläuferzellen bereits im Knochenmark komplett gehemmt, resultiert ein schwerer kombinierter Immundefekt (severe combined immunodeficiency, SCID), der aufgrund der fehlenden Infektionsabwehr unbehandelt zumtode führt. Bei T-Zell-Differenzierungsstörungen intraoder postthymisch resultiert ein partieller Immundefekt. Da T-Lymphozyten auch regulative Funktionen ausüben, beziehen schwerwiegende Störungenimmerauchdie humoraleantwort mit ein und auch Autoimmunität ist einemöglicheklinischekomplikation. Der Übergang zu kombinierten Immundefektenist fließend. Die folgende Übersichtsarbeit hat zum Ziel, die klinischen Charakteristika der wichtigsten T-zellulären und kombinierten Immundefekte darzustellen und einen Einblick indas diagnostische und therapeutische Vorgehen zu geben. Bei Verdacht auf Immundefekt sollte an eine pädiatrisch-immunologische Spezialambulanz oder ein Immundefektzentrum verwiesen und unverzüglich die spezielle immunologische Labordiagnostik veranlasst werden. Sieer- folgt in spezialisierten Laboratorien für ImmunologischeDiagnostik, die an verschiedenen Standorten über die Bundesrepublik verteilt an großen Universitäts-Kinderklini- Eingegangen:10. Dezember2007; angenommen: 17. Dezember2007

138 Mannhardt-Laakmann, Habermehl, Zepp ken mit zugehörigen Immundefektambulanzen etabliert sind (Addressen über die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API): www.kinderimmunologie. deund das Immundefektzentrum der Charité Berlin : www.immundefekt.de). 1 KlinischeBesonderheiten beit-zellulären und kombinierten Immundefekten Patienten mit lymphatischen Immundefekten zeigen klinisch generell eine signifikante Infektionsanfälligkeit mit Neigung zu schweren polytop auftretenden bakteriellen und viralen Infektionen sowie Pilz- Infektionen und demauftreten ungewöhnlicher infektiöser Komplikationen. Rezidivierende Infektionen mitopportunistischen Erregern sind charakteristisch. Wenn die Krankheitsverläufe imfrühen Säuglingsalter beginnen, komplizieren Herpes-Virus- Infektionen den Verlauf. Klassischerweise entwickeln sich opportunistische Infektionen(Pilze, Pneumocystis carinii)mit unbeeinflussbarer Gedeihstörung und Infektionen der Atemwege und führen fast durchwegzum Tode.Die BCG(Bacille Calmette- Guérin)-Lebendimpfung (seit einigen Jahren nicht mehr im Impfplan der STIKO empfohlen) mit Entwicklung einer generalisierten BCG-Infektion ist lebensgefährlich. Fallen Neugeborene mit einem morbilliformen Exanthem oder einer ekzematoiden Dermatitis auf, kann es sich um eine abortive chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) handeln, die durchmütterliche, diaplazentar übertragene Lymphozyten induziert wurde und meist unkompliziertverläuft. Hingegen istdie Transfusion unbestrahlter Blutprodukte häufig tödlich. Dieallogenmit transfundierten Lymphozyten induzieren eine akute GvHR, die zu einer fulminanten Entzündungsreaktion im Bereich von Haut, Abdominalorganen und Knochenmark führt. Zur Vermeidung dieser fast immer tödlichen Komplikation müssen Blutprodukte vor Transfusion im ersten Lebensjahr unbedingt bestrahlt werden. SeltenmanifestierensichprimäreT-Zell- Defekte im späteren Kindes- und Adoleszentenalter, meist dann, wenn es sich um isolierte StörungenT-zellulärerTeilfunktionen handelt. Bei partiellen Immundefekten können Inflammationsreaktionen undautoimmunreaktionen das klinische Bild dominieren, Patientenweisen aber ebenfallseine erhöhte Infektanfälligkeit auf. Diese Formen der T-Zell-Defekte sind darüber hinaus durchein erhöhtes Malignomrisikocharakterisiert. 2 MolekulareDiagnostik von Immundefekten Bis heute wurde bei weit über hundert Immundefekten die molekulargenetische Basis geklärt, die Zahl erhöht sich weiterhin. Hieraus haben sich zahlreiche praktische Fortschritteergeben: DieDiagnostikist präziser und Erkrankungen lassen sich frühzeitig erkennen (bei bekannter Prädisposition pränatal), waseine fundiertegenetischeberatung ermöglicht. Therapieansätze können an gut definierten Krankheitsentitäten geprüft und verglichenwerden. Prognostische Aussagen werden verbessert, wenn die genaue Mutation bekannt ist und sie eventuell den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst (z.b.beim X-chromosomal vererbten Wiskott-Aldrich-Syndrom). Die präzise Diagnoseerleichtert dieentwicklung therapeutischer Maßnahmen, beispielsweiseverfahrenzur Gentherapie. Den Immundefekterkrankungen liegen meistens monogene Störungen zugrunde, sehr häufig X-chromosomal determiniert. In diesem Fall führt eine einzige Mutation zur Manifestation der Erkrankung. Bei den autosomal-rezessiven Erkrankungen dagegen müssen Funktionsverluste auf beiden Kopien des auf homologen Chromosomen lokalisierten Gens vorliegen, damit es zur Erkrankung kommt. Siekommen daher seltener vor, wenngleich die Vielzahl autosomal-rezessiver Immundefekte deutlich größerist alsdiederx-chromosomalendefekte. Seltener sind monogene, autosomaldominant vererbte Erkrankungen, beidenen diekrankheitsmanifestationen z. B. alsfolge einer sogenannten Haploinsuffizienz (beim DiGeorge Syndrom vermutet) auftritt oder wenn esals Folge einer dominanten Mutation zur Bildung eines veränderten Proteins mittoxischer Wirkung kommt. ImVergleich zu den reinent-zell-defekten führen beim schweren kombinierten Immundefekt sehr viele verschiedenegenmutationen zu einem klinisch und labordiagnostisch nicht unterscheidbaren Krankheitsbild. Die global gestörte Ausreifung des lymphatischen Systems kann also Folge unterschiedlicher genetischer Defekte sein, die sowohl X-chromosomal als auch autosomal-rezessiv mit heterogener Pathogenese vererbt werden. Neben den speziellen immunologischen Methoden sinddementsprechend molekulargenetische Methoden zentraler Bestandteil in der medizinischen Diagnostik von Patienten mit angeborenen Immundefekterkrankungen. Letztere ermöglichen zudem eine tiefgehende Erforschung immunologischer Zusammenhänge. Darüber hinaus unterliegt die Klassifikation der primären Immundefekte einer stetigen Anpassung an die Aufklärung der genetischen Ursachen (8). Sie wird von einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der WHO gepflegt (32, 34). 3 Klinisch bedeutsame Krankheitsbilder T- und B-zellulärer Immundefekte 3.1 Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte 3.1.1 Schwerekombinierte Immundefekte (SCID) (Störung der Reifung und Differenzierung) Ist die Lymphopoese im Bereich der Vorläuferzellen tiefgreifend gestört, entwickelt sich ein Immundefekt, der sowohl das T-Zell- als auch das B-Zell-System betrifft und klinischzueinerschwerengeneralisierten Infektionsanfälligkeit gegenüber viralen, bakteriellenund Pilz-Antigenen bereits im frühen Säuglingsalter führt. Ohne Stammzellersatztherapie ist ein Überleben

139 T-zelluläre undkombinierte T- undb-zell-immundefekte nicht möglich. Die Häufigkeitkombinierter Immundefekte wird mit 4/100000 Neugeborene (42) aufgrund der hohen Frühmortalität wahrscheinlich unterschätzt. Die angelegten lymphatischen Organe sind dysplastisch, da eine lymphatische Besiedlung fehlt. Ursächlich lassen sich Differenzierungsdefekte von Funktionsdefekten abgrenzen, die zugrunde liegenden Gendefekte sind weitgehend aufgeklärt (7, 37; Tab. 1). SCID (T-B+) Bei dieser SCID-Form sind B-Zellen vorhanden, aber funktionslos.der Vererbungsmodus ist zumeist X-chromosomal, insbesondere beivorliegeneinergenmutation, die für die γ-kette kodiert, die zahlreichen Interleukin-Rezeptoren (IL-2- [33], IL-4-, IL-7-, IL-9-, IL-15-, IL-21-Rezeptoren) gemeinsam ist und auf allen Lymphozyten exprimiertwird.seltenerliegenautosomalrezessive Erbgänge vor (Mutationen im JAK3-Gen [23], IL-7α-Gen [16], CD45-Gen, CD3δ-Gen [10]). Die häufigste SCID-Form mit 50 60% der Fälle ist der X-chromosomal vererbte B+-SCID. Während T-Lymphozyten und NK-Zellenfehlen, sind B-Zellennachweisbar, die jedoch ohne Funktion sind. Da die B-Zell-Zahl sogar erhöht sein kann, weisen die betroffenen Patienten meist keine ausgeprägte Lymphozytopenie auf. Der Erkrankung liegen Mutationen des Gens, das die common γ-chain kodiert, zugrunde. Diese Rezeptor-Kette ist Bestandteil zahlreicher Interleukin-Rezeptoren, sou.a.für IL-7, dasfür die Ausreifung vont- und NK- Zellen von zentraler Bedeutung ist.eineandereform desb+-scid wird autosomal-rezessivvererbt und betrifft damitauchmädchen.dieser Erkrankung liegen Mutationen desjak-3-kinase-genszugrunde. SCID (T-B-) Bei Störungen der AusbildungAntigen-spezifischer RezeptoreninlymphatischenVorläuferzellen durch Genmutation (RAG-1, RAG-2,Artemis-Gen;autosomal-rezessiv) resultiert ein kompletter Ausfall lymphatischer Zellen: weder T- noch B-Lymphozyten sind nachweisbar. Eine Sonderform der RAG-Mutationen (Missense-Mutation)findet sich beim Omenn-Syndrom (2), das WichtigeKrankheitsbilder kombinierter Immun- Tab. 1 defekte schwere kombinierte Immundefekte (SCID) (Störung der Reifungund Differenzierung) SCID (T-B+) SCID(T-B+) retikuläre Dysgenesie Adenosindeaminase(ADA)-/ Purinnucleosidphosphorylase(PNP)-Mangel kombinierte Immundefekte (CID) mit T- und B-Zellen (Störungen der T-Zell-Aktivierung) MHC-Klasse-I-und MHC-Klasse-II-Defekt CD3γ-bzw. CD3ε-Defekt CD8α-Gendefekt ZAP-70-Defekt auch klinischecharakteristikawieerythrodermie, Hepatosplenomegalie und Eosinophilie aufweist, wobei die Symptome Ausdruck einer autoaggressiven Reaktion pathologisch aktivierter autologer T-Zellen sind. Sonst fehlenbei dieser Form der ErkrankungT- und B-Zellen vollständig,sodass eine ausgeprägte Lymphozytopenie bzw. Alymphozytose besteht.diewenigen zirkulierenden lymphatischen Zellen sind funktionstüchtige NK-Zellen. DieVererbung ist autosomal-rezessiv, sehr häufig sind die Eltern konsanguin. Die hochgradig gestörte Ausreifung der Lymphozyten ist Folgeeiner defekten V(D)J-Rekombination dest-zell- Rezeptors und der Immunglobulin-Gene. Es wurden Mutationen im Bereich der für die Enzyme RAG-1 und RAG-2 kodierendengenegefunden. RetikuläreDysgenesie Die extremste Form einer angeborenen Immunfunktionsstörung ist die retikuläre Dysgenesie. Hier ist die Reifungsdefizienz vontund B-Lymphozyten mit einem myeloischen Stammzelldefekt (Agranulozytose) gepaart. Vererbungsanalysen zeigen einen autosomalrezessivenverlauf ohne Kenntnisder zugrunde liegenden Genmutation. Klinisch besteht bei der Geburt bereitseine signifikante Leuko-und Thrombopenie. Adenosindeaminase(ADA)-/Purinnucleosidphosphorylase(PNP)-Mangel Enzymdefekte im Purinstoffwechsel führen zur Akkumulation toxischer Stoffwechselmetabolite (Deoxyadenosin/Deoxy-ATP/ DeoxyGTP)inLymphozytenmit Hemmung ihrer Proliferation und somitausreifungsstörung. Sekundär entwickelt sich ein kombinierter Immundefekt, dessenausmaßmit dem Schweregrad desenzymmangels korreliert. Insbesondere beimpnp-defektkann die humorale Immunfunktion erhalten sein. Entsprechend einer Immunregulationsstörung könnenautoimmunphänomene wie eine hämolytische Anämie auftreten(25). Bei etwa 10%der SCID-Patienten ist eine Störung des Purinstoffwechsels,amhäufigs- ten ein Mangel der Adenosindeaminase (ADA), sehr viel seltener der Purinnukleosidphosphorylase (PNP), Ursache des Immundefektes. Als Folge des Enzymmangels kommt es zu einem extra- und intrazellulären Aufstautoxischer Stoffwechselmetaboliten, vor allem von Deoxyadenosin und Deoxy- ATPbei ADA-Mangel und von Deoxy-GTP beipnp-mangel. Lymphatische Zellen, die physiologischerweise über besonders hohe Aktivitäten dieser Enzyme verfügen, werden bevorzugt geschädigt, die Proliferation dieser Zellen wird gehemmt. Die Ausprägung der Immundefizienz bei ADA-Mangel ist uneinheitlich. Während bei der Mehrzahl der Patienten schon bei Geburt das Vollbild des SCID besteht, beobachtet man bei einzelnen Patienten zunächst nur abgeschwächte Immunfunktionen, die innerhalb vonjahreneine progrediente Verschlechterung erfahren. Diese Variabilität beruht auf unterschiedlichen Mutationen des für das ADA-Enzym kodierendengens, die nicht immermit einem vollständigen Enzymmangel einhergehen. Bei Patienten mit PNP-Mangel sind, im Gegensatz zum schweren ADA-Mangel, humorale Immunfunktionen in der Regel erhalten. Betroffene Patienten zeigen zusätzlich häufig psychomotorische Auffälligkeiten und autoimmunologische Störungenwie hämolytische Anämie. 3.1.2 Kombinierte Immundefekte (CID) mitt-und B-Zellen(Störungen der T-Zell-Aktivierung) Eshandelt sich hierbei um funktionelledefekte reifer, postthymischer T-Zellen. Allerdings ist eine Immunantwort durch die gestörte Signalaufnahme und/oder Verarbeitung nicht möglich, sekundär resultiert ein Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

140 Mannhardt-Laakmann, Habermehl, Zepp Tab. 2 Blutbild Röntgen/SonoMediastinum Immunglobuline im Serum Lymphozyten-Oberflächenmarker Hauttestung Lymphozyten-Proliferation (in vitro) Antikörper-Antwort HLA-Typisierung ADA-/PNP-Aktivität (Erythrozyten) Histologie Untersuchungsbefunde bei kombinierten Immundefekten humoraler Immundefekt aufgrund der fehlenden Steuerung der B-ZellendurchT-Zellen. Das durch den T-Zell-Antigen-Rezeptor(TCR)-CD3-Komplex vermittelte Signal ist nicht nur für diet-zell-aktivierung und die Einleitung spezifischer T-Zell-Funktionen von grundsätzlicher Bedeutung, sondern auch für die intrathymische Ausreifung und Differenzierung entscheidend. Die intrazelluläre Signalübermittlung von Lymphozyten kann durch genetische Defekteanverschiedenen Stellen gestörtwerden. Störungen der Expression eines funktionsfähigen TCR-CD3-Komplexes oder Defekte nachgeordneter Signalübertragungsschritte bis hin zur Expression von Zytokin- und Rezeptor-Genen führendaher nicht nur zu T-Zell-Funktionsausfällen, sondern könnendie komplette Entwicklung des T-Zell-Systems negativ beeinflussen. Die wichtigsten Funktionsdefekte finden sich beim MHC-Klasse-II- und MHC- Klasse-I-Defekt, beim CD3γ- bzw. CD3ε-Defekt sowie bei den Signaltransduktionsstörungen (CD8α-Gendefekt, ZAP-70-Defekt), deren Genmutationen Lymphozytopenie (nicht obligat), häufig Eosinophilie, Thrombozytose Agranulozytose bei retikulärer Dysgenesie fehlender Thymus (Mediastinumschmal, Retrosternalraum leer) IgG niedrig/abfallend, IgA/IgM meist fehlend, selten normale Werte T-Zellen meist niedrig/fehlend, falls vorhanden, oft abnormeverteilung der T-Zell-Subpopulationen (CD4, CD8) B-Zellen variabel, auch erhöht, evtl. fehlende HLA-DR Expression Anergie, nur verwertbar beigesicherter Antigenexposition, z. B. bei geimpften Patienten (Diphterie, Tetanus) oder beiinfektionen (Candidiasis, BCG-Impftuberkulose) Stimulation mit Mitogen-/T-Zell-Antikörper meist deutlich erniedrigt oder fehlend, negativ mit spezifischen Antigenen Isoagglutinine niedrig/fehlend (beigesunden erst ab6.lebensmonat Anstieg!) Impfantwort immer fehlend (cave: mütterliche Antikörper, IgG-Substitution) Nachweis mütterlicher bzw. fremder Lymphozyten fehlende Enzymaktivität beweisend (nach Transfusion falsch positive Werte!) Lymphknoten Darmschleimhaut Haut Knochenmark Lymphozytendepletion, keine Lymphfollikel kein lymphatisches Gewebe Zeichen einer GvHD fehlendeplasmazellen weitgehend aufgeklärt sind (7). Der Vererbungsmodus ist autosomal-rezessiv. SCID alsfolge einer gestörten Expression von MHC wird besonders bei Patienten nordafrikanischer Abstammung beobachtet. Die Erkrankung manifestiert sich meist im späteren Säuglingsalterdurcheine nicht beherrschbare Gedeihstörung sowie durch rezidivierende Atemwegsinfekte. Bei meist normaleranzahlvon T- und B- Lymphozytenbestehen deutliche Funktionseinschränkungen. Bei der HLA-Typisierung fällt die fehlende Expression von MHC-Klasse-II- Antigenen auf, während MHC-Klasse- I-Antigene unterschiedlichstark exprimiert sein können. Der Erkrankung liegen unterschiedliche Gendefekte zugrunde, die zu Störungen der Regulation der MHC-Antigenexpression führen. 3.1.3 Klinik derkombinierten Immundefekte Zelluläre und kombinierte Immundefekte manifestieren sich durch das frühzeitige Auftreten ungewöhnlicher infektiöser Komplikationen. Die Krankheitsverläufe beginnen imalter von wenigen Wochen mit postnatal progredienter Gedeihstörung aufgrund einer chronischen Enteritis, chronisch mukokutaner Candidiasis, persistierender Pneumonitis mit trockenem Husten und pulmonaler Obstruktion. Störungen der zellulären Immunität prädisponieren zuinfektionen durchviren, Pilze, Parasiten und intrazellulären Bakterien (oft opportunistische Erreger). Die Infektionen treten rezidivierend auf und heilen weder spontan noch unter antibakterieller Therapie vollständig aus. Schwerste virale Infektionen,insbesondere Varizellen-, Herpes-Typ-I-/II- und CMV(Zytomegalievirus)-Infektionen komplizierenden Verlauf und führenfast durchweg zum Tode. Im weiterenverlauf kommt es zu therapieresistenten Pilzinfektionen der Schleimhäute, chronischen intestinalen Infektionen, Infektionen der Atemwege mit interstitieller Pneumonie, häufig ausgelöst durch opportunistische Erreger (Pneumocystis carinii). Die BCG-Impfung kann zu einer generalisierten BCG-Infektion unbehandelt mit tödlichemausgang führen. Vereinzelt fallen die Patienten schon im Verlauf der ersten Lebenstage durch die Entwicklung eines morbilliformen Exanthems oder einerekzematoiden Dermatitis mit Pruritus und Bluteosinophilieauf. Hierbei handelt es sich um das Korrelat einer durch mütterliche, diaplazentarübertragene Lymphozyten induzierten, abortiven chronischen Graftversus-Host-Reaktion (GvHR). Untersuchungsbefunde: (Tab. 2) Nicht tastbare Lymphknoten, fehlendes tonsilläres Gewebe und röntgenologische oder sonografischenichtdarstellbarkeiteinesthymus sind nahezu pathognomonisch für SCID. Bei Patienten mit ADA-Defekt kann eine Auftreibung im Bereich der kostochondralen Übergänge ähnlich wie bei rachitischem Rosenkranz auffallen. Betroffene Säuglinge sind nur in den ersten Lebenswochen klinisch unauffällig. Während bei vollgestillten Säuglingen auch ein längeres symptomfreies Intervall bestehen kann, wird die große Mehrzahl im 2. oder 3. Lebensmonat durch schwere Infektionen symptomatisch. Einige Infektkomplikationen treten mit so großer Regelmäßigkeit auf, dass ein fast stereotypes Krankheitsbild, bestehend aus schwerer Gedeihstörung als Folge rezidivierender bzw. chronischer

142 Mannhardt-Laakmann, Habermehl, Zepp Tab. 3 WichtigeKrankheitsbilder T-zellulärerImmundefekte Andere, gutdefinierteimmundefekt-syndrome mit T-Zell-Defekt Erkrankungen bei Immundysregulation Immundefekte alsbegleitsymptom bei anderengenetischdeterminierten Erkrankungen Wiskott-Aldrich-Syndrom DNA-Reparatur-Defekte Thymusdefekte chronisch mukokutanecandidiasis Hyper-IgE-Syndrom Immundefekte mit Albinismus familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose(HLH) autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) Ataxia teleangiektatika Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts-Syndrom DiGeorge-Syndrom Chediak-Higashi-Syndrom Griscelli-Syndrom intestinaler Infektionen, Zeichen der respiratorischen Insuffizienz als Folge persistierender viraler Infekte sowie ausgedehnter Candidiasis, besonders im Bereich desoropharynx, resultiert. Eine häufige und akut lebensbedrohliche Komplikation ist die durch Pneumocystis carinii ausgelöste Pneumonie. Die wirksame Prophylaxe und Behandlung dieser Komplikation ist einer der Gründe für die inzwischen deutlich niedrigere Rate frühertodesfälle beiscid. Bakterielle Infektionensind vorallemrezidivierende Mittelohrentzündungen, nicht seltenkompliziert durchmastoiditis, lokalisierte Hautabszesse sowie bakterielle Septikämienund Lobärpneumonien. Fatale Komplikationen einer generalisierten BCG-Infektion nach Impfung zeigen sich klinisch alsinfiltrative, später ulzerative Veränderungen imbereich der Impfstelle und der regionalen Lymphknoten mit Entwicklung von multiplen papulopustulösen Hauteffloreszenzen als Ausdruck der systemischen Streuungder Mykobakterien. Häufig sind das Skelettsystem in Form lokalisierter, osteolytischer Herde sowie Leber, Milz, Lymphknoten und Lungen betroffen. Differenzialdiagnostisch kann u.a. der Verdacht auf eine Histiozytosis Xaufkommen, vor allem wenn ausgedehnte Infiltrationen betroffener Organe durch Histiozyten bestehen.der Nachweissäurefester Mykobakterien ist entscheidend für die Diagnoseder BCG-Histiozytose. Dietuberkulostatische Behandlung verzögert lediglich dasweitere Fortschreiten, die Überwindung der Infektion ist nur im Rahmen einer Immunrekonstitution durch Stammzelltransplantation möglich. Infolge des komplettenausfalls der immunologischen Abwehrfunktionen kommt es bei SCID zu spezifischen Komplikationen, diediagnostisch wegweisend sein können. Durcheine transplazentarematernofetale Transfusion immunkompetenter mütterlicher Lymphozytenwird eine Graftversus-Host-Reaktion im Säugling ausgelöst (s. o.). Die PatientenfallendurchVeränderungen im Bereich der Haut auf, ähnlich einer Neurodermitis.Im Extremfall besteht einegeneralisiertedermatitismitnässenden, desquamativenoderchronisch-entzündlichen, ekzematösen Veränderungen, meist begleitet von einer auffallenden Bluteosinophilie und einemquälendenpruritus. DieseManifestationen sind mit denen bei Omenn-Syndrom identisch, hier jedoch Ausdruck der primären, durch mütterliche T-Lymphozyten ausgelösten, GvHR. Man findet mütterliche T-Zellen bei über der Hälfte derpatienten, meistinsehrniedriger Zahl. Ausprägung und Schweregrad klinischer Zeichen der GvHD,überwiegend im Bereich der Haut, sind variabel (31). Demgegenüber kommt es nach Bluttransfusionen charakteristischerweise zu einer akuten GvHD mit schwerer Dermatitis, Enteropathie bis hin zum Ileus, Hepatitis mit Leberversagen und einer irreversiblen Panzytopenie mit tödlichem Ausgang durch fehlende Therapieoptionen. Die Prophylaxe durchgenerelle Bestrahlung vonblutpro- dukten vor jeglicher Transfusion im Säuglings- und Kindesalter stellt die einzige Möglichkeit dar, eine solche lebensbedrohliche Komplikation zu vermeiden. Diagnose: Familienanamnese mit engem Verwandtschaftsgradder Eltern sowiebei körperlicheruntersuchung fehlende tastbare Lymphknoten und nicht sichtbarenton- sillen können bereits die Grundlage einer Verdachtsdiagnose bilden. Fehlt sonografisch und/oder röntgenologisch der normalerweise ausgeprägt sichtbaresäuglingsthymus, sollte unverzüglich die spezielle immunologischelabordiagnostikangeschlossen werden. Lymphopenie mit Werten unter 1000µl, Eosinophilie und Thrombozytose in Kombination mit fehlendent-lymphozyten sind klassische Befunde bei SCID. Die Serum- Immunglobulinspiegel (insbesondere auch Isohämagglutinine) fehlen, bei jungen gestilltensäuglingenkönnenigg-immunglobuline vonder Mutter jedochdiagnostisch verwirren. Lymphozytenphänotypisierung dert- und B-Lymphozyten-Subpopulationen sowie Lymphozyten-Proliferationstests auf Stimulationmit polyklonalen und spezifischen T-Zell-Antigenen zeigen diefunktionsunfähigkeit des Immunsystems. Sind T-Zellen nachweisbar, kann die HLA-Typisierung klären, ob maternalelymphozyten im Kind proliferieren. Von zentraler Bedeutung für die Diagnostik sind weiterhin Untersuchungen, welche die Fähigkeit zur Ausbildung spezifischer Immunantworten prüfen. Inzwischen ermöglicht dieverfügbarkeit spezieller immunologischer Messmethoden (besondere Zytokinassays) eine genauere funktionelle Charakterisierung des zugrunde liegenden Defektes, welcher dann molekulargenetisch bestätigt werden kann. Die molekulare Aufklärung im Einzelfall hat auch für eine zukünftige genetische Beratung und Pränataldiagnostik für die betroffene Familie eine wichtige Bedeutung. Therapie: Die Stammzelltransplantation ist die einzige kurative Therapieoption. Alle üb-

143 T-zelluläre undkombinierte T- undb-zell-immundefekte rigen Behandlungsmaßnahmen dienen der Infektvorbeugung und -bekämpfung und sind im günstigsten Fall geeignet, eineverzögerung weiterer Komplikationen bzw. eine vorübergehende Stabilisierung zu erreichen. Bei Infektionsverdacht wird nachmikrobiologischer Diagnostik unverzüglich mit einer breiten antimikrobiellen Therapie begonnen. Zum Erregernachweis müssen auch invasive diagnostische Eingriffe, wie z.b. die bronchoalveoläre Lavage, erwogen werden. Bei akuter Pneumonie sollte wegen der hohen Wahrscheinlichkeit einer Pneumocystiscarinii-Infektion soforteine entsprechendeantimikrobielletherapie begonnen werden. Bei BCG-geimpften Patienten ist eine Kombinationstherapie mit INH (Isonicotinsäurehydrazid) und Rifampicin notwendig, auch wenn die klinischen Zeichen einer systemischen Infektion fehlen, um eine weitere systemische Streuung zu verhindern. Die betroffenen Kinder müssen streng isoliert und praktisch keimfrei gepflegt werden. In jedem Fall werden eine Pneumocysti carinii- und Pilz-Prophylaxe initiiert. Immunglobuline werden regelmäßig in hoher Dosierung substituiert. Blutprodukte sollten CMV-frei getestet sein und müssen vor Transfusion bestrahlt werden. Lebendimpfungen sind streng kontraindiziert (24). Die Ernährung der dystrophenkinder mussinder Regel parenteral ergänzt werden und erfordert einen zentralenzugang. Die Stammzelltransplantation lymphohämatopoetischer Spenderzellen muss so früh wie möglich erfolgen; ein guter Allgemeinzustand despatientenbegünstigt den Transplantationserfolg. Durch Vorbehandlung des Stammzelltransplantats mit dem Ziel der T-Zell-Depletion kommen auch Eltern mit einem haploidentischen genetischen Hintergrund als Spender infrage (3, 4). Bei rechtzeitiger Diagnosestellung ist diestammzelltransplantationbei der Mehrzahlder Patientenerfolgreich. Für SCID mitada-mangel lässt sich die Immunfunktion auch durch Enzymsubstitution verbessern. Darüber hinaus sind erste gentherapeutische Ansätze zur Substitution desdefektengensinerprobung (1). Prognose: Ohne Stammzelltransplantation versterbenalle Patientenwährend desersten Lebensjahres. Bei allogener Empfänger-/ Spender-Konstellation kann sich im immundefekten Empfänger eine Graft-versus-host-Disease entwickeln, die je nach medikamentösem Behandlungserfolg die Prognose mitbestimmt. Häufig müssen die Patiententrotz erfolgreicherrekonstitution dest-zell-systems lebenslang mit Immunglobulinensubstituiertwerden. 3.2 Anderegut definierteimmundefekt-syndrome mit T-Zell-Defekt Im Vergleich zuden kombinierten Immundefekten, bei welchen die T-Zell-Entwicklung bereits auf Ebene der Stammzelle gestört ist, handelt es sich bei den Immundefektsyndromen mit T-Zell-Defekt um Störungen im Bereich der Zelldifferenzierung und Aktivierung (Tab.3). Wegen der zentralen immunregulatorischen Funktion der T-Zellen kommt esneben der Infektanfälligkeit zu Autoimmunphänomenen und Autoimmunerkrankungen. 3.2.1 Wiskott-Aldrich-Syndrom Bei diesem X-chromosomal vererbten Krankheitsbild treten klinisch die Symptome der Trias Thrombozytopenie, chronisches Ekzem und Anfälligkeit für rezidivierende opportunistische Infektionen auf. Die Ursache liegt in der Mutation des WASP-Gens, was in letzter Konsequenz lymphozytäre Tyrosinkinasen, die für Rezeptor-vermittelte Signaltransduktionsprozesse bei der Aktivierung der Immunantwort (T- und B-Zellen) eine Rolle spielen, in ihrer Funktion beeinträchtigt (20). Bei der Differenzierung derthrombozyten bewirkt das WASP-Protein die Polymerisation von Actinfilamenten. Die Thrombozytopenie entsteht durch vermehrten Abbau in der Milz. Klinik: Die Thrombozytopenie führt bereits bei Neugeborenen zuschweren petechialenund im weiterenverlauf gastrointestinalen und zerebralen Blutungen. Nach dem ersten Lebenshalbjahr treten rezidivierende Infektionen wie Otitiden, Pneumonien, Septikämien und Meningitiden meist durch Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae (Kapsel-tragenden Bakterien) sowieopportunistischeinfektionen (Pneumocystis carinii) auf. Virale Infektionen (z. B. Herpes, Varizellen) verlaufen schwer. Ein Ekzem wie bei atopischer Dermatitis tritt bereits während der ersten Lebensmonate auf. Charakteristisch ist die Entwicklung von Autoimmunphänomenen (Arthritis, Vasculitis, hämolytische Anämie,Neutro-/Thrombopenie)(12). Diagnostik: Thrombozyten sind sowohl in Anzahl (unter 100000/µl) als auch Funktion beeinträchtigt (Größe halbiert, Aggregationsfähigkeit vermindert). Bei der immunologischen Phänotypisierung sind B-Zellen vorhanden, IgA und IgE erhöht, Paraproteine im IgG-Bereich zuweilen nachweisbar. Demgegenüber sind IgMimmer vermindert, Isoagglutinine fehlen, die IgM-Polysaccharidantwortversagt.Antigen-spezifischeAntikörper werden unzureichend gebildet. DieT-Zell- Immunität ist anfänglich normal und nimmt im Verlauf mehrerer Jahre progredient ab. In T-Zell-Proliferations-untersuchungen fallen vor allem Einschränkungen auf spezifische Antigene (z.b.tetanus,allo-ag)auf. Schwere Lymphopenien werden nachdem sechsten Lebensjahrbeobachtet. Inden Lymphknoten undder Milz entsteht eine Zellverarmungder T-Zell-abhängigen Regionen. Die Hautreaktion vom verzögerten Typist reduziert oder fehlt. Den Monozyten fehlt in etwa 50% der Fälle der Fc-Rezeptor für IgG. Die molekulargenetisch nachweisbare Mutation im WASP-Gen (auf dem kurzen Arm von Chromosom Xp11.22 11.3) beweist die Diagnose im Verdachtsfall; eine positivefamilienanamnese istmöglich. Therapie und Prognose: Die Erkrankung kann durch HLA-identische Stammzelltransplantation erfolgreich therapiert werden(14). Bis zumzeitpunktder Intervention sollten eine antimikrobielle Prophylaxe sowie regelmäßige Immunglobulingaben i.v. durchgeführt werden (22). Das Ekzem kann durch Kuhmilch- und Ei-freieDiät behandelt werden. DieLangzeitprognoseist durchdas besondere Risikoder Malignomentwicklung (lymphoretikulär, myeloische Leukämie) getrübt. 3.2.2 DNA-Reparaturdefekte Die Ataxia teleangiektatika (Louis-Bar- Syndrom)beruht aufeinemgroßengendefekt desatm-gens mit autosomal-rezessiver Vererbung. In der Folge treten klinisch Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

144 Mannhardt-Laakmann, Habermehl, Zepp eine progrediente zerebelläre Ataxie, geistige Retardierung, okulokutane Teleangiektasien, endokrinestörungen(diabetes mellitus, Hypogonadismus) sowie Symptome eines kombinierten Immundefektes auf (bronchopulmonale Infektionen). Pathogenese: Es handelt sich um eine durcheinensingulärengendefekt ausgelöste Multisystemkrankheit. Das für das Krankheitsbild verantwortlichegen (ATM- Gen) kodiert ein Homolog einer Phosphatidylinositol-3-Kinase. Dieses Enzym ist in die Signalübertragungskette eingebunden und spielt generell bei der meiotischen Rekombination und der Zellzyklus-Kontrolle eine Rolle. Dies erklärt die erhöhte Empfindlichkeit derat-zellen nach DNA-Schädigung (Radiosensitivität) (43, 47). Interessanterweise treten bei derataxiateleangiektatika Chromosomenbrüche und Translokationen 40-fach häufiger als erwartet anden Chromosomen 7und 14 auf. Die betroffenen Regionen sind für die Entwicklung des Immunsystems (14q11.2 α-kette des T-Zell-Antigen-Rezeptors, 7q35 β-kette destcr, 7q15 γ-kette destcr, 14q32 schwere Immunglobulin-Ketten = Geneder Immunglobulin-Gen-Superfamilie) von essenzieller Bedeutung. Der Immundefekt mit funktionellen immunologischen Störungen erklärt sich dementsprechend durch die ATM-bedingte Störung der Signalübertragung zwischen Zytoplasma und Zellkern. Die neurologischensymptome (kortikale zerebelläre Degeneration) könnten durch eine ungenügende Signalverarbeitung in neuronalen Zellenbedingtsein. Das ATM-Genprodukt scheint für zwei unabhängige Funktionen verantwortlich zu sein: als Sensors für eine DNA-Schädigung im Zellkern sowie als Regulator für die zytoplasmatische Signaltransduktion von der Membranzum Nukleus. Klinische Symptomatik: Die klinische Symptomatik mit Ataxie, Teleangiektasien und progeroidem Habitus entwickelt sich etwa abdem2. Lebensjahr progredient, wobei die zerebelläre Ataxie initial zunächst als motorische Ungeschicklichkeit ( Clownsgang ) fehlinterpretiert werden kann. Störungen wiechoreoathetose, extrapyramidale Symptomeund geistigeretardierungtreten im Verlauf hinzu. Abdem 3. bis 5Lebensjahr entwickeln sich Teleangiektasien im Bereich der Konjunktiven, später an den Ohren, imschulter-hals-bereich sowie an den Beugeseiten der Arme. Lichtexponierte Hautregionen sind bevorzugt betroffen. Weitere Symptome sind Depigmentierung der Haare, Vitiligo, Café-au-lait-Flecken, Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen und ein progeroider Habitus. Diagnose: Bei voll ausgeprägtem Krankheitsbild ist die Zahl αβ-tcr-tragender T-Zellen imperipheren Blut vermindert, der Anteil γδ-positiver Zellen dagegen erhöht. T-Helferzellen zeigen eine verminderte Proliferation sowie eine eingeschränkte Lymphokin-Produktion. Auch die Aktivität zytotoxischer T-Zellengegenüber viralen Antigenen ist reduziert. Das CD4/CD8-Verhältnis ist erniedrigt. Die Funktion der natürlichen Killerzellen und der T-Suppressor-Zellen sind in der Regel normal. Der Thymus ist dysplastisch mit embryonalen Strukturelementen. Die humorale Immunfunktion ist durch erhöhte Serum-IgM-Spiegel bei eingeschränkter Produktion der übrigenantikörperklassen gekennzeichnet. Es werden keine spezifischen Antikörper gegenüber den Polysaccharid-Antigenen von bekapselten Bakterien gebildet. In 70 %der Fälle besteht ein selektiver IgA-Defekt, bei 80% derpatientensind die IgE-Spiegelvermindert. Etwa die Hälfte der Betroffenen hat einen IgG 2 -und IgG 4 -Mangel. Kinder mit einem kombinierten IgG 2 -und IgA-Mangel tragen ein besonders hohes Infektionsrisiko. ImVerlauf der Erkrankung können Autoantikörper gegen Hirn- und Thymusgewebe nachweisbar werden sowie autoimmun bedingte hämolytische Anämien, Thrombozytopenien sowie ein Diabetes mellitus auftreten. Diagnostisch hilfreich ist dernachweis erhöhter Konzentrationen von α-1-fetoprotein und des karzinoembryonalen Antigens. Bei Verdacht ist die molekulargenetische Untersuchung desatm-gens indiziert und kann auch in derpränatalendiagnostik genutztwerden. Therapie: Bei der Therapie des Immundefektes stehen symptomatische Maßnahmen im Vordergrund,daaufgrund desdna-reparaturdefekteshohe Risiken bezüglich der myeloablativen Konditionierung vor einer eventuellen Stammzelltransplantation stehen. Die Stammzelltranplantation beeinflusst ohnehin lediglich den immunologischen Defekt ohne die Progredienzder neurologischen Symptome aufhalten zu können. Die immunologische Dysbalance führt zu einer Neigung zuranti-iga-antikörperbildung. Daher müssen für die regelmäßig notwendige Immunglobulinsubstitution (alle 3 4 Wochen 0,4g/kgKG) IgA-armePräparate ausgewählt werden. Eine antiinfektiösedauerprophylaxe(z.b. Cotrimoxazol), die Verwendung von bestrahlten CMV-freien Blutprodukten sowie die Vermeidung vonlebendimpfungensind weitere wichtige Behandlungsstrategien. Die Prognose wird durch die schwere Behinderung mitinfektionsanfälligkeitbesonders pulmonal sowie die gesteigerte Malignomentwicklung bestimmt (18). Das Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts-Syndrom ist ein autosomal-rezessiv vererbter Symptomenkomplex aus Minderwuchs, Mikrozephalie, mentaler Retardierung, Café-au-lait-Flecken und gesteigerter Infektionsanfälligkeit. Die Patienten fallen klinisch durch ihr besonderes Gesicht (Mikro-/Retro- oderagnathie, große Nase, Hypotelorismus, tiefsitzende Ohren), Klinodaktylie des 5. Fingers, Vitiligo, exzessive Sommersprossenbildung und Fehlbildungen des Harntraktes (Hydronephrose, Reflux) auf. Der Gendefekt betrifft das NBS1-Gen auf Chromosom 8q21, welches füranteileeinesdna-reparaturkomplexes kodiert und klar vom ATM-Gen abzugrenzen ist(49). Spontane Chromosomenbrüche betreffen allerdings wie bei der Ataxia teleangiektatika Gene der Immunglobulin-Superfamilie (gehäuft an den Chromosomen7 und 14) miteinemresultierenden Immundefekt insbesondere der T-Helferzellen sowie eingeschränkter zytotoxischer T-Zell-Funktion, humoraler Defizienz mit Mangel an Antigen-spezifischen Antikörpern, gesteigerter Radiosensitivität sowieeinem erhöhtenmalignomrisiko. Die Therapie ist in Analogie zur Ataxia teleangiektatika supportiv. Autoimmunphänomene sind bislang nicht berichtet worden. Molekularbiologisch lassen sich bislang mindestenszweiweiteredna-reparaturdefekte (LIG4-Syndrom, Bloom-Syndrom) mit ähnlichem z.t. aber sehr variabel ausgeprägtem Immundefekt abgrenzen(35).

145 T-zelluläre undkombinierte T- undb-zell-immundefekte Das ICF-Syndrom wird durch die Hauptsymptome Immundefekt, zentromere Heterochromatin-Instabilität und faziale Dysmorphien definiert und autosomal-rezessiv vererbt. Es besteht eine vermehrte Brüchigkeit der Zentromer-Heterochromatinregionen, vor allem an den Chromosomen 1,9und 16, seltener auch anchromosom 2.Die auffälligsten Anomalien sind vielarmige Konfigurationen, welche durch Duplikation oderdeletion entstehen. Wahrscheinlich ist eine Mutation im DNA-Methyltransferase-3B-Gen, die zu einer Methylierungsstörung von DNA-Satelliten der Zentromerregion der Chromosomen 1, 9 und 16 führt und die vermehrtechromosomen-brüchigkeit begünstigt, für das Syndrom verantwortlich.damethylierungsvorgänge auch für das V(D)J-Rearrangement von Rezeptorstrukturen beit-und B-Zellen von Bedeutung sind,ergibt sich hier ein pathogenetischer Zusammenhang zu den Immunfunktionsstörungendes Syndroms. Klinische Symptome: Die klinischen Symptome sind durch Gesichtsanomalien, makrozephale Kopfkonfiguration, postnatalenkleinwuchs,hepatosplenomegalie, die Entwicklung eines Hydrozephalus und eine verzögerte mentale Entwicklung gekennzeichnet. Schon innerhalb dererstenlebensmonate entwickeln die Kinder schwerste, therapieresistente Diarrhöen und rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes. Überzufällig wird dasauftreten einerchorioretinitisnachgewiesen. Immunologie: Immunologisch besteht eine T-Zell-Lymphopenie mit defizienter Funktion (Hauttest, Proliferation) bei normaler bis leicht erhöhter B-Zell-Zahl. Das Thymusorgan ist verkleinert. Es besteht eine Hypogammaglobulinämie mit Verminderung aller Immunglobulinklassen, spezifische Antikörper nach Infektion oderimpfung können nicht gebildet werden. Die chromosomalenanomalien werdenzytogenetisch in kultivierten Lymphozyten nachgewiesen. Therapie: Die Therapie schließt eine Langzeit-parenterale Ernährung sowie eine supportive regelmäßige Immunglobulinsubstitution und eine antiinfektiöse Prophylaxe mit ein. Bei schwerem T-Zell-Defekt kann eine Knochenmarktransplantation erfolgreich sein. Prognose: Es sind sowohl Knaben wie Mädchen gleichermaßen betroffen. Die Prognose ist unklar, die Mehrzahl der bekannten Patienten ist im Säuglings- und Kleinkindalter verstorben. EinerhöhtesRisiko für die Entwicklung von Malignomen besteht offensichtlich nicht (18). 3.2.3 Thymusdefekte DiGeorge-Sequenz Es handelt sich um einen Defekt der Entwicklungsfelder der 3. und 4.entodermalen Schlundtasche mit den korrespondierenden ektodermalen Kiemenbögen, der einen Symptomenkomplexmit Hypo- bisaplasie des Thymus und konsekutiver T-Zell-Defizienz, Hypoparathyreoidismus,Vitium cordis und Gesichtsdysmorphie beschreibt. Der Phänotyp ist ausgesprochen variabel, auch dert-zell-defekt variiert von einer partiellendefizienz ohne wesentliche klinische Ausprägung über die Entwicklung von Autoimmunphänomenen (15) bis hin zur Thymusaplasie mit vollständigert-zell-defizienz (komplette DiGeorge-Sequenz) (41). Pathogenese: Die Morphogenese der 3.und 4. entodermalenschlundtaschen sowieder korrespondierendenektodermalenkiemenbögen ist gestört, was etwa inder 4. Embryonalwoche zur Entwicklungshemmung vonthymus und Nebenschilddrüse führt. Da während dieser Embryonalperiode die Differenzierung von Philtrum, Ohrhöckern, Herzscheidewänden undembryonalen Aortenbögen ebenfalls erfolgt, kann es zu entsprechenden assoziierten Fehlbildungen kommen. DieMehrzahl der Patientenmit DiGeorge-Sequenz weist strukturelle Chromosomenaberrationen (partielle Trisomie 20 oder partielle Monosomie22) auf. Fast 95%der betroffenenkinder trageneine Mikrodeletion in derregion 22q11.2(21). Die für die DiGeorge-Sequenz bedeutende kritische Region (MDGCR: minimal DiGeorge critical region) auf Chromosom 22q11.2 umfasst 250 Basenpaare. In derregion kodiert ein dem murinen Catenin (p120cas) homologesprotein, demeine Rolle beiprotein-protein-interaktionen zugeschrieben wird. DieDiGeorge-Sequenz wird zu einer Gruppe von Krankheitsbildern gerechnet, die unter demakronym CATCH22 zusammengefasst werden. CATCH22stehtfür Cardiac,Abnormal facies,thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22 nd Chromosome.Andere Krankheitsbildermit einer 22q11-Monosomie sind das velokardiofaziale (Shprintzen-)Syndrom, das konotrunkale Gesichtsanomalie-Syndrom, das Cayler-Syndrom und Patienten mit BBB-/ G-Syndrom (Opitz-Syndrom), die ohne Störung der Thymusentwicklung einhergehen. Deletionen am Chromosom 22q11 können heute mittels Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung (FISH-Technik) zuverlässig nachgewiesen werden. Ähnliche klinischesymptome wurden auch bei DeletionenamChromosom 10p13 berichtet. Klinik: Die auffällige Gesichtsmorphe (dysplastische Ohren, Hypertelorismus, Mikrogenie, Gaumenspalte, kurzes Lippenphiltrum, Fischmund, antimongoloide Augenfalte) in Verbindung mit hypokalziämischen Krampfanfällen sowie kardialen Fehlbildungen (rechter Aortenbogen, Aortenatresien, Truncus arteriosus communis, Ventrikelseptumdefekte, Fallot'sche Tetralogie) und pulmonalen Komplikationen häufig bereitswährenddererstenlebenstage fallen nach der Geburt auf und werden von frühzeitig auftretenden generalisierten und opportunistischen Infektionen (viral, mykotisch, bakteriell) begleitet. Insbesondere therapieresistente Diarrhö, Gedeihstörung und Pneumonie sind charakteristisch. Die weitere Entwicklung kann von einer psychomotorischen Entwicklungsverzögerung begleitet sein (41). Bei partiellem T-Zell-Defekt können sich aufgrund regulativer Funktionsstörungen Autoimmunphänomene entwickeln (15). Diagnostik: Bei persistierender Hypokalziämie, Mangel anparathormon und eventuellen Herzgeräuschen erhärten Echokardiografie undsonografie desmediastinums zur Darstellung desthymus (fehlenderthymusschatten im Röntgenbild des Thorax) die klinische Verdachtsdiagnose. Immunologische Untersuchungen des T-Zell-Phänotyps und der Funktionsanalyse ergeben je nach Ausmaß der Thymusdysplasie verminderte T-Zell-Zahlen bis zum völligen Fehlen. Auchlassen sich häufig unreifet-zell- Vorstufen(CD1, CD38, gesteigerte γ/δ-rezeptor-positive T-Zellen), eingeschränkte Zytokinproduktion, verminderte prolifera- Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

146 Mannhardt-Laakmann, Habermehl, Zepp Das Hyper-IgE-Syndrom (Buckley- oder Hiob-Syndrom)ist durchdieklinischetrias Ekzem, rezidivierende abszedierende Staphylokokken-Infektionen der Haut und Luftwege, Eosinophiliemit sehr hohense- rum-ige-konzentrationen und Pneumonien mit Pneumatozelenbildung gekennzeichnet (33). Es wird einautosomal-rezessivererbgang vermutet, Mädchen und Knaben sind gleichermaßen betroffen. Klinik/Pathogenese: Die molekularen Ursachen konnten in den letzten zwei Jahren aufgeklärt werden. Bei der dominanten Form finden sich Mutationen im STAT3-Gen (29), bei einem Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung wurde eine Mutation beityk2 gefunden (30), die beide eine erhöhte IgE-Bildung und Eosinophilie zurfolge haben. Schon in den ersten Lebenswochen entwickelt sich eine chronische Dermatitis mit abszedierenden Staphylokokken-Infektionen imgesicht und im Bereich der Extensoren, gefolgt von eitrigen Infektionen der Atemwege mit eventueller Pneumatozelentive Antwort auf polyklonale und antigene/ allogene Stimulation nachweisen. B-Lymphozyten und Immunglobulinspiegel finden sich häufig normal, bei mangelnder T-Zell-Hilfe können Antigen-spezifische Antikörper (z.b.gegenübertetanus-anti- gen) fehlen. Zur ursächlichen Differenzierung sollteeinemolekulargenetische Untersuchung auf CATCH22 mittelsfish-technik (kann auch pränatal eingesetzt werden) erfolgen. Therapie: Die Transplantation vonfetalem humanem Thymusgewebe kann bei kompletter Thymusaplasie die T-Zell-Funktion rekonstituieren (26). Bei entsprechender Indikation (Therapiemöglichkeitender Begleiterkrankungen) ist aber die HLA-identische Stammzelltransplantation heute vorzuziehen. Bei partiellen T-Zell-Defekten hängt die Therapie vom Ausmaß des Immundefektes abund schließtdie Cotrimoxazol-Prohylaxe (Pneumocystis carinii)sowie die Immunglobulinsubstitution bei entsprechender Indikation mitein. BeiBluttransfusionen (z.b.kardiochirurgischeeingriffe) müssen unbedingt bestrahlte Blutprodukte verwendet werden, um eine Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden. Lebendimpfungen entsprechend denstiko-empfehlungen sind nicht generell indiziert, können nach individueller Prüfung dert-zell-funktion beiguter Funktion (36) in Zusammenarbeit mit pädiatrischen Immunologengegebenenfalls durchgeführtwerden. Prognose: Bei kompletter DiGeorge-Sequenz sterben mehr als80% aller Kinder auch aufgrund assoziierter z. B. kardialer Fehlbildungen. Kinder mit Thymushypoplasie und Restfunktion können demgegenüber im Zeitverlauf ein funktionsfähiges Immunsystem entwickeln. Winged-Helix-Nude(WHN)-Defekt Die Mutation im WHN-Gen (autosomal-rezessiv) führt klinisch zu Alopezie und einer abnormen Entwicklung desthymusepithels mit einer konsekutiven T-Zell-Störung und immunologisch vergleichbarer Klinik wie beim DiGeorge-Syndrom (37). Allerdings scheint die alleinige Stammzelltransplantation nicht füreine anhaltende Immunrekonstitutionauszureichen. 3.2.4 ChronischmukokutaneCandidiasis Die Erkrankung setzt sich aus verschiedenenkomponentenzusammen, wobeieinerseits die rezidivierenden Pilz-Infektionen (überwiegend Candida-Infektionen) von Haut und Schleimhäuten, andererseits die Endokrinopathie mit Beteiligung multipler Organsysteme gepaart mit einem partiellen T-Zelldefekt (immunregulatorische T-Zell- Funktionen, Zytokinproduktion) insbesondere gegenüber Pilz-Antigenen auffallen. Antikörpertiter gegenüber Pilz-Antigenen sind demgegenüber mit hohentitern nachweisbar. Bei der autosomal-rezessiven Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ectodermale-Dysplasie (APECED) liegt die Mutation im AIRE-Gen und führt klinisch zur Entwicklung derautoimmunendokrinopathie. Klinischer Verlauf: Die Candida-Infektionen beginnen im ersten Lebensjahr und betreffen Nägel, Haut und Schleimhäute; das RisikoeinersystemischenCandida-Infektion ist hingegen nur selten zu beobachten. Aufgrund des selektiven T-Zell-Defektes gegenüber Candida verläuft dieerkrankung benigne; ist ein IgG-Subklassen-Defekt assoziiert, besteht eine zusätzliche Anfälligkeit fürkapseltragendebakteriensowie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Bronchiektasien. Die Endokrinopathien (etwa 20%)betreffen hauptsächlich Schilddrüse (Hypothyreose) und Nebenschilddrüse (Hypoparathyreoidismus mit hypokalziämischen Krampfanfällen), Pankreas (Diabetes mellitus) und Nebennierenrinde (M. Addison). EinebegleitendeAlopezieist häufig. Es wird vermutet, dass der chronisch mukokutanen Candidiasis mit Endokrinopathie und dem Krankheitsbild der autoimmunen Endokrinopathien ähnliche immunologischestörungenzugrunde liegen. Diagnostik: Diagnostisch fällt eine selektive Einschränkung der T-Zell-Antwort auf Candida-Antigen auf, während die Mitogenantwort auf polyklonale Antigene und andere spezifische Antigene nicht eingeschränkt ist. In vitro werden nach Stimulation mit Candida zu wenigt-helfer-2-zytokine (Interleukin-2 [IL-2] und kein Interferon-gamma [INF-γ]) gebildet. Im Gegensatz dazu werden vermehrt T-Helfer-2-Zy- tokine (IL-4, IL-5, IL-10) sezerniert. Die Zahl zirkulierender Helfer-Inducer-T-Zellen ist vermindert, was möglicherweise zur defekten T-Helfer-1-Antwort und zur mangelnden Entwicklung einer Candida-spezifischen Gedächtnisantwort führt. Das B-Zell-System ist in der Regel intakt. Die Immunglobulin-SpiegelliegenimNormbereich, die Produktion spezifischer Antikörper ist nicht beeinträchtigt. Häufig finden sich exzessiv hohe Antikörpertiter gegen Candida-Antigene. Bei Kindern wurde allerdings auch über eine verzögerte IgG 2 -Produktion gegenüber Candida-Antigen oder Pneumokokken-Polysacchariden berichtet. Ein selektiver IgA-Defekt oder/ und einigg 2 -IgG 4 -Mangelsowie Störungen der Makrophagenfunktion (Chemotaxis, Phagozytose)und deskomplementsystems sind beschriebenworden(18). Therapie: Therapeutisch kommen Antimykotika (z. B. Itraconazol) erfolgreich zum Einsatz; bei IgG-Subklassenmangel ist eine regelmäßige Immunglobulinsubstitution indiziert. Die endokrinen Störungen müssen entsprechendhormonell substituiertwerden. 3.2.5 Hyper-IgE-Syndrom

147 T-zelluläre undkombinierte T- undb-zell-immundefekte bildung. Systemische Infektionen sind selten. Häufigste Infektionserregersind S. aureus und bekapselte Bakterien (H. influenzae, Pneumokokken). Einechronische Konjunktivitis kann zu massiver Hypertrophie der Oberlid-Konjunktiven und zu Hornhautulzeraführen. In der weiteren Entwicklung auffällig sind vergröberte Gesichtszüge mit breitem Nasenrücken und dysproportioniertem Gesichtsschädel.Durchdie vermehrtefreisetzung proinflammatorischer Mediatoren und eine verstärkte Knochenresorption durch Monozyten leidenältere Kinder untereiner Osteoporose, die pathologische Frakturen begünstigenkann. Neben der Eosinophilie (biszu 50%)fallen massiv erhöhte IgE-Konzentrationen auf (Werte >2500 U/ml, z.t. bis >50000U/ml). Die übrigen Immunglobulinklassen sind normal oder leicht erniedrigt. Beim Hyper-IgE-Syndromwerdenhohe anti-s.aureus-und anti-c.albicans-ige- Antikörperspiegelnachgewiesen. Diezelluläre Immunität ist eingeschränkt, Hautteste fallen immer negativ aus. Nur bei wenigen Patienten besteht ein zusätzlicher, meist transitorischer,chemotaxisdefekt. Therapie: Die Behandlung besteht in einer Staphylokokken-wirksamen Infektionsprophylaxe. Bei hoher Infektanfälligkeit ist in Einzelfällen eine Immunglobulinsubstitution sinnvoll. Weitere Therapieansätze sind experimentell. 3.3 Erkrankungen bei Immundysregulation Im Folgenden werden charakteristische Erkrankungenmit Störungender Zytotoxizität dargestellt. Genetisch unterschieden werden die Unfähigkeit zytotoxische Lysosomen intrazellulär zutransportieren (Chediak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom ), zurausschleusung zu bringen(munc-defekt) oderfunktionell unwirksame Zytolysine (Perforin-Defekt) zu bilden. Die Betroffenen erkranken überwiegend während des ersten Lebensjahresmit Fieber,Hepatosplenomegalie und ZNS-Symptomen. Insbesondere nach Virus-Infektionen entwickelt sich eine unregulierte Proliferation ineffektiver zytotoxischer Zellen mit überschießender Zytokinfreisetzung (IFN). Somit wird eine schwere Inflammationsreaktion mit Multiorganbeteiligung und entsprechenderhistologie einerhämophagozytose provoziert(44). 3.3.1 Immundefekte mitalbinismus Beim autosomal-rezessiv vererbten Chediak-Higashi-Syndrom führt die Mutation im Lyst-Gen zur Verschmelzung der azurophilen Granula der Neutrophilen zuriesengranula (diagnostisch mikroskopisch hinweisend imperipheren Differenzialblutbild) mitder Folge vonchemotaxis-defekt und Störung der antimikrobiellen Toxizität (5).Die Zytotoxizität von T- und NK-Zellen ist ebenfalls eingeschränkt, woraus ein kombinierter Immundefekt resultiert mit histiozytärer Proliferation und Makrophagenaktivierung ( HLH ) in der Terminalphase. Einzige erfolgreiche Therapieoption besteht inderstammzelltransplantation. Die dem Syndrom vergesellschaftete Neurodegeneration und der okulokutane Albinismus bleibenunbeeinflusst. Das Griscelli-Syndrom (Mutation im RAB27α-Gen, autosomal-rezessiv; [28]) lässt sich aus dem Haarschaft durch diemikroskopisch erkennbare Verplumpung des Pigments beiinfektanfälligen Patientenmit Hypopigmentierung von Haut und Haar diagnostizieren. Die Zytotoxizität von T- und NK-Zellen ist ebenfalls eingeschränkt mit der Folge einer dysbalancierten Lymphoproliferation (HLH). Eine progressive Enzephalopathie entwickelt sich in schwerenfällen. 3.3.2 Familiärehämophagozytierende Lymphohistiozytose (HLH) Beim Perforin-Mangel (autosomal-rezessiv) liegt eine Mutationen im PRF1(Perforin)-Gen vor, was zueiner funktionell erniedrigten NK- und CTL(zytotoxische Lymphozytenreaktion)-Aktivitätführt(45). Die T-Zellen selbst sind stark aktiviert (CD25+, HLADr+). Beim Munc-Defekt (Mutation im MUNC13 4, autosomal-rezessiv) ist die Exkretion desperforins in den synaptischen Spalt gestört mit der klinischen Folge einer erniedrigten NK- und CTL-Aktivität (13). Das X-chromosomale lymphoproliferative Syndrom (XLP) ( Purtilo-Syndrom ) wird durcheine inadäquate Lymphoproliferation auf EBV (18) klinisch gekennzeichnet und beruht auf einer Mutation im SAP-Gen. Neben der Hepatitis kann eine aplastische Anämie induziert werden und die Entwicklung von Lymphomen ist gehäuft. Die familiäre HLA ist nur durchstammzelltransplantationheilbar (19). 3.3.3 Autoimmuneslymphoproliferatives Syndrom (ALPS) Dem ALPS, autosomal-rezessiv vererbt, liegt ursächlich eine gestörte Apoptose ( programmierter Zelltod ) zugrunde, was zu einer Fehlsteuerung desimmunsystems mit dem klinischen Bild einer chronischen nicht malignen Lymphoproliferation,Hepatosplenomegalie, Autoimmunphänomenen und, diagnostisch hinweisend, dem Nachweis einer erhöhten Anzahl sogenannter doppelt negativert-lymphozyten (CD3+, CD4, CD8 ) führt. Für die Dysregulation bezeichnend sind auch die nachweisbare Hypergammaglobulinämie (IgG, IgA, IgM) sowie die Coombs-Test-positive autoimmun-hämolytische Anämie. Entsprechend der verschiedenen zugrunde liegenden Mutationen lassen sich mehrerealps- Subtypen abgrenzen: Typ-Ia/b, -IIa/b, -III (40). Die klinische Manifestation kann zwischen dem frühen Säuglingsalter bisinserwachsenenalter hinein beginnen (38). Ein assoziierter Immundefekt liegt nur ausnahmsweise vor. Beim Typ-Ia (CD95-Mangel) liegt die Mutation im Fas/ APO1-Gen und begünstigt klinisch dieentwicklung von Adenopathie, Splenomegalie und Autoimmunzytopenien (17, 27). Ein gesteigertes Lymphomrisiko wird beschrieben (46). Beim sehr seltenen Typ-Ib liegt demgegenüber ein Mangel an CD95-Ligand vor. Weitere Mutationen, die zur eingeschränkten Apoptose führen, betreffen Gene für intrazelluläreproteasen (Typ-IIa: Caspase 10-Defekt, Typ-IIb: Caspase 8-Defekt), diean der Signalübertragungder FAS-induzierten Apoptose beteiligt sind (9, 48). Dem Typ-III-ALPS werden alle heterogenen klinischen Erscheinungsbilder ohne klare molekulare Mutation zugeordnet (11). Therapeutisch kommen jenach Typ Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

148 Mannhardt-Laakmann, Habermehl, Zepp Kombinationen von Immunsuppressiva, aber auch die Stammzelltransplantation infrage (6). 3.4 Immundefekte als Begleitsymptombei anderen genetisch determinierten Erkrankungen Bei einer Vielzahl von seltenen, genetisch determinierten Erkrankungen spielen Störungen der Immunität eine Rolle. Dies gilt insbesondere für Erkrankungen mit dysproportioniertem Kleinwuchs ( short limb dwarfism und kombiniertem Immundefekt), anderen ossären Dysplasien, Stoffwechselstörungen und chromosomalen Aberrationen. In Abhängigkeit von der Lokalisation der immunologischen Störung können partiellebis hinzukombinierten Immundefekten auftreten, die einen Einfluss auf die Prognose haben. Auch aus diesem Grunde ist es daher wichtig, bei unklaren Symptomenkomplexen oder syndromalen ErkrankungeneineDiagnose anzustreben. Literatur 1. Aiuti A, Cassani B, Andolfi Getal. 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