Rahmenbedingungen bei der Durchführung klinischer Prüfungen (unter Berücksichtigung von IITs)

Rahmenbedingungen bei der Durchführung klinischer Prüfungen (unter Berücksichtigung von IITs) Dr. Kay Stolzenburg Area Quality Consultant Lilly Deutschland GmbH Medizinische Abteilung

Rahmenbedingungen Klinische Prüfung Genehmigungsverfahren bei der Behörde und der Ethik-Kommission Antragstellung Fristen Pflichten im Studienverlauf 2

Rahmenbedingungen Klinische Prüfung Genehmigungsverfahren bei der Behörde und der Ethik-Kommission sind Pflichten des Sponsor und mit erheblichem Verwaltungsaufwand verbunden. Diese Pflichten können delegiert werden, z. B. an eine KKS oder CRO, bleiben aber, auch bei IITs, in der Verantwortung des Sponsors (d.h. bei IITs = Prüfers)! 3

Antragstellung AMG 42: Verfahren bei der Ethik-Kommission, Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde 4

Antragstellung AMG 42 (1): Die erforderliche zustimmende Bewertung der Ethik-Kommission ist vom Sponsor zu beantragen Wird die klinische Prüfung von mehreren Prüfern durchgeführt, so ist der Antrag bei der für den Hauptprüfer oder Leiter der klinische Prüfung zuständigen unabhängigen Ethik-Kommission zu stellen Das Nähere wird in der Rechtsverordnung nach Absatz 3 bestimmt. 5

Antragstellung AMG 42 (2): Die erforderliche Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde ist vom Sponsor zu beantragen Das Nähere wird in der Rechtsverordnung nach Absatz 3 bestimmt. 6

Antragstellung GCP Verordnung, Abschnitt 3 Genehmigung der Bundesoberbehörde und Bewertung durch die Ethik-Kommission 7

Antragstellung GCP-Verordnung, 7, Antragstellung: (1) Der Sponsor reicht in schriftlicher Form bei der...zuständigen Bundesoberbehörde eine Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung und bei der zuständigen Ethik- Kommission einen Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung ein. 8

Antragstellung GCP-Verordnung, 7, Antragstellung: Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein, soweit im Folgenden nichts anders bestimmt ist. Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem elektronischen Datenträger einzureichen. 9

Antragstellung GCP-Verordnung, 7, Antragstellung: (2) Dem Antrag an die zuständige Ethik- Kommission und dem Antrag an die zuständige Bundesoberbehörde müssen vom Antragsteller die folgenden Angaben und Unterlagen beigefügt werden: 10

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (2): 1. Kopie des Begleitschreibens zur EudrCT-Nummer, 2. Begleitschreiben des Sponsors mit EudrCT-Nummer, Prüfplancode, Titel der Prüfung und weiteren Erläuterungen, 3. Unterzeichneter Prüfplan mit zusätzlichen Angaben, 4. Name und Anschrift des Sponsors 5. Name und Anschrift der Prüfstelle und ggf. der Hauptprüfer und des Leiters der klinischen Prüfung, 11

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (2): 6. Angaben zu Prüfern, die nicht Arzt sind, 7. Prüferinformation, 8. Angaben zu Prüfpräparaten und Wirkstoffen, 9. Gegenstand der klinischen Prüfung und ihre Ziele, 10. Anzahl, Alter und Geschlecht der betroffenen Personen, 12

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (2): 11. Erläuterungen zu In- und Exklusionskriterien und zur Statistik, 12. Begründung für die gewählte Geschlechterverteilung, 13. Plan für Weiterbehandlung nach der Prüfung, 14. Angaben zu abgelehnten Anträgen aus anderen Staaten, 15. Angaben zum Datenschutz 13

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (3): Der zuständigen Ethik-Kommission ist ferner vorzulegen: 1. Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung, 2. Nutzen-Risiko-Bewertung, 3. Erklärung zur Einbeziehung nicht zustimmungsfähiger Teilnehmer, 4. Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängiger Personen 14

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (3): 5. Angaben zur Finanzierung, 6. Lebensläufe der Prüfer, 7. Angaben zu wirtschaftlichen Interessen der Prüfer, 8. Angaben zur Eignung der Prüfstelle, 9. Angaben zum Informations- und Einwilligungsprozess, 10. Angaben zur Untersuchungsmethodik, 15

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (3): 11. Angaben zur Verhinderung von Teilnahme der Teilnehmer an mehreren Prüfungen, 12. Angaben zur Dokumentation bei gesunden Teilnehmern, 13. Versicherungsnachweis, 14. Angaben zur Vergütung und Entschädigung, 15. Erklärung zur Einhaltung des Datenschutzes 16

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (3): 16. Alle wesentlichen Vertragselemente Prüfer/Sponsor (nur bei mehreren Zentren relevant, sollte aber in jedem Fall mit einem Hinweis Erwähnung finden), 17. Kriterien für Aussetzen oder vorzeitige Beendigung, 18. Bei multizentrischen Prüfungen Angaben zu beteiligten Ethik-Kommissionen, 19. Eine Zusammenfassung des Prüfplanes. 17

Antragstellung GCP-Verordnung 7 (4) Der zuständigen Bundesoberbehörde ist ferner vorzulegen: 1. Das Dossier zum Prüfpräparat, 2. Versicherungsnachweis für xenogene Zelltherapeutika, 3. Angaben zum Umweltschutz bei Anwendung gentechnisch veränderter Organismen, 4. Angaben zu Ethik-Kommission und anderen Behörden, 18

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Fristen AMG 42 (1): Die Ethik-Kommission hat eine Entscheidung über den Antrag...innerhalb einer Frist von höchstens 60 Tagen nach Eingang der erforderlichen Unterlagen zu übermitteln, die nach Maßgabe der Rechtsverordnung verlängert oder verkürzt werden kann; für... xenogene Zelltherapeutika gibt es keine zeitliche Begrenzung... 26

Fristen GCP-Verordnung 8 Bewertung durch die Ethik-Kommission: Bestätigung des Einganges innerhalb von 10 Tagen. Behebung benannter Formmängel in 14 Tagen. Innerhalb von höchstens 60 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrages Übermittlung der Bewertung. 27

Fristen GCP-Verordnung 8 Bewertung durch die Ethik-Kommission: Während der Prüfung des Antrages kann einmalig Zusatzinformation angefordert werden. Die Frist wird bis zum Eingang der Zusatzinformation gehemmt. Bei monozentrischer Prüfung verkürzt sich die Genehmigungsfrist auf 30 Tage. 28

Fristen GCP-Verordnung 8 Bewertung durch die Ethik-Kommission: Verlängerung der Frist bei biotechnologischen Arzneimitteln auf 90 Tage, bei Hinzuziehung von Sachverständigen auf 180 Tage. Bei Prüfung xenogener Zelltherapeutika keine zeitliche Begrenzung. 29

Fristen AMG 42 (2): Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständige Bundesoberbehörde dem Sponsor innerhalb von höchstens 30 Tagen...keine...Einwände übermittelt. Wenn der Sponsor auf...einwände den Antrag nicht innerhalb...von höchstens 90 Tagen entsprechend abgeändert hat, gilt der Antrag als abgelehnt. Das Nähere wird in der Rechtsverordnung...bestimmt. 30

Fristen AMG 42 (2): Abweichend darf die klinische Prüfung von biotechnologischen Arzneimitteln nur begonnen werden, wenn die zuständige Bundesoberbehörde... eine schriftliche Genehmigung erteilt hat. Die zuständige Bundesoberbehörde hat eine Entscheidung...innerhalb... von höchstens 60 Tagen... zu treffen, die nach Maßgabe einer Rechtsverordnung...verlängert oder verkürzt werden kann; für...xenogene Zelltherapeutika gilt keine zeitliche Begrenzung... 31

Fristen GCP-Verordnung 9 - Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde: Bestätigung des Antrages innerhalb von 10 Tagen. Behebung benannter Formmängel in 14 Tagen. Prüfung des ordnungsgemäßen Antrages abgeschlossen in der geltenden Frist (30 Tage). 32

Fristen GCP-Verordnung 9 - Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde:. Bei Übermittlung von Einwänden einmalige Änderung des Antrages innerhalb von 90 Tagen möglich. Nach Eingang der Änderung schriftliche Genehmigung oder Ablehnung innerhalb von 15 Tagen. Bei biotechnologische Arzneimitteln beträgt die Frist 30 Tage. 33

Fristen GCP-Verordnung 9 - Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde:. Bei biotechnologischen Arzneimitteln verlängert sich die Genehmigungsfrist nach AMG (60 Tage) auf 90 Tage, bei Hinzuziehung von Sachverständigen auf 180 Tage. 34

Pflichten im Studienverlauf GCP-Verordnung 12 - Pflichten des Prüfers: Anzeige nach 67 an die Überwachungsbehörde. Meldungen zu Unerwünschten Ereignissen an den Sponsor. Bei Todesfall zusätzliche Auskünfte an die Ethik- Kommission. (Diese Pflichten fallen bei monozentrischer Prüfung mit den Sponsorpflichten zusammen.) 35

Pflichten im Studienverlauf Anzeige nach 67 an die Überwachungsbehörde durch den Prüfer: GCP Verordnung 12 1. Name, Anschrift, Berufsbezeichnung des Prüfers 2. Zuständige Bundesoberbehörde und Datum der Genehmigung 3. Federführende Ethik-Kommission und Datum der zustimmenden Bewertung 4. Zuständige beteiligte Ethik-Kommission 5. EudraCT-Nummer des Prüfplanes 36

Pflichten im Studienverlauf Anzeige nach 67 an die Überwachungsbehörde durch den Prüfer: 6. Angaben zum Sponsor 7. Leiter der klinischen Prüfung und Hauptprüfer 8. Angaben zu beteiligten Einrichtungen (z.b. Labor) 9. Titel des Prüfplanes mit Code und Zielsetzung 10. zu prüfendes Anwendungsgebiet 37

Pflichten im Studienverlauf Anzeige nach 67 an die Überwachungsbehörde durch den Prüfer: 11. Art der klinischen Prüfung und ihrer Durchführung, auch bzgl. 41 AMG 12. Geplanter Beginn und voraussichtliche Dauer 13. Angaben zum Prüfpräparat 14. Information zu geltenden Sonderegelungen 15. Anzahl und Art der mitgeführten Vergleichspräparate 38

Pflichten im Studienverlauf GCP-Verordnung 10,13 Pflichten des Sponsors Meldung von Änderungen Meldung zusätzlicher Prüfstellen Meldung über Ende der Prüfung Übermittlung einer Zusammenfassung des Berichtes Meldungen zur Arzneimittelsicherheit (Diese Pflichten werden bei monozentrischer Prüfung zu Pflichten des Prüfers.) 39

Pflichten im Studienverlauf GCP-Verordnung 10 Pflichten des Sponsors Meldung von Änderungen: Änderungen bzgl. Patientensicherheit, wissenschaftlicher Aussagekraft, Leitung und Durchführung der Studie, Qualität der Prüfpräparate, Umweltrisiko müssen von der Ethik-Kommission bewertet und von der Bundesoberbehörde genehmigt werden. Frist für die Entscheidung in beiden Fällen 20 Tage. 40

Pflichten im Studienverlauf GCP-Verordnung 10 Pflichten des Sponsors Meldung von zusätzlichen Prüfstellen: Zusätzliche Prüfstellen werden von der federführenden Ethik-Kommission im Benehmen mit der zuständigen beteiligten Ethik-Kommision bewertet. Der Antrag gilt als genehmigt, wenn nicht innerhalb von 30 Tagen begründete Bedenken übermittelt werden. 41

Pflichten im Studienverlauf GCP-Verordnung 13 Pflichten des Sponsors Meldung über Abschluß der Prüfung erfolgt an zuständige Behörde, Bundesoberbehörde, Ethik- Kommission u.a. innerhalb von 90 Tagen. Übermittlung einer Zusammenfassung des Prüfberichtes an die zuständige Bundesoberbehörde und Ethik-Kommission innerhalb eines Jahres nach Beendigung der klinischen Prüfung. 42

Erfolgskriterien für IITs Klärung der Sponsorenfunktion (Prüfarzt? Verwaltung? Universität? Land?) Klärung der Wahrnehmung der Verantwortlichkeiten des Sponsors Lösung der Ressourcenprobleme (z. B. KKS) Lösung der Versicherungsproblematik Klärung der Erstattungsfragen (Versorgungsanteil vs Overhead ) 43

Erfahrungen BfArM 44

BOB-Verfahren: Formale Mängel 80% (in frühen Phasen) Qualifikation des Leiters der klin. Prüfung und Angaben zu weiteren beteiligten Personen/Labor usw. Fragen nach Geschlechterverteilung Fragen nach Kennzeichnung/CMC/IMPD Weiterbehandlung nach Studienende z.t. Fragen inhaltlicher Natur (Tox./Qualität) Strikte Abarbeitung der Antragsformulare erforderlich (am besten durch Abteilung Regulatory Affairs) Sehr pragmatische/kooperative Bearbeitung durch Behörde (auch telefonisch ohne clock-stop) kann noch durch point person verbessert werden Formmängel werden wenig formalistisch und sehr kooperativ erledigt 45

BOB-Verfahren: Inhaltliche Mängel (Einwände) 60 70 % Übereinstimmung mit SPC Kennzeichnung / IMP Präklinische Daten / PK Protokollunstimmigkeiten Protokoll Design Schwerwiegendes Ereignis als Endpoint/DMC Eine positive Entwicklung sollte sich ergeben, wenn wir Erfahrungen aus Genehmigungsprozessen nutzen Unterscheidung der BOB in Einwände und Hinweise ist hilfreich Keine wesentlichen Probleme bekannt Abstimmungsprozesse in den Unternehmen müssen sich etablieren 46

Erfahrungen Ethikkommission Brennpunkte: Harmonisierung der Antragsformulare Interpretation der Pseudonymisierung 13 GCP-V Abs. 2/3: SUSARs - Entgegennahme der Meldungen - Anzahl der Meldungen 47

Ethik-Verfahren: Varianzbereiche Anzahl der Kopien: 3-fach bis 12-fach Kosten 250-2000 Eigene Antragsformulare ICD, insbesondere Datenschutzpassus unterschiedliches ins Benehmen setzen bisweilen keine Hinweise, dass die Bewertung im Benehmen mit den beteiligten EKs erfolgte? päd. Studien? nicht einwilligungsfähige Erwachsene erschweren einen effizienten Umgang mit EKs 48

Ethik-Verfahren: Formmängel Liste aller beteiligten Personen am Prüfzentrum und Benennung ihrer Funktionen/Qualifikationen (indikationsbezogene Studienerfahrungen) Stellungnahmen zu möglichen Konflikten mit zeitgleich durchgeführten Studien Abbruchkriterien der Studien Datenschutzpassus soll separat aufgeführt werden Nachfrage bezüglich der mit dem Prüfer getroffenen Vereinbarungen (Vergütung/wesentliche Elemente der Verträge) Anfrage nach Financial Disclosure Wunsch nach Löschung aller Daten nach 15 Jahren Protokoll mit Unterschrift von Sponsor und LKP Insgesamt recht uneinheitliches Vorgehen der EKs 49

Ethik-Verfahren: Nicht zustimmende Bewertung Financial Disclosures nach 7 Abs. 3 (7) Beteiligte EK besteht 22 Tage nach Einreichung auf Verwendung des eigenen Antragsformulars Fragen zum Datenschutz, insbesondere Pseudonymisierung und separate Einwilligungserklärung Fragen zur Eignung der Prüfärzte und Einrichtungen Fragen zum Protokoll Design (einschl. Unterschriften Sponsor + LKP) 50

Ethik-Verfahren: Versagungsgründe Unterlagen unvollständig (nach Fristablauf) Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wiss. Erkenntnisse Anforderungen 40/41 AMG nicht erfüllt (u. a. bei minderjährigen Patienten, nichteinwilligungsfähigen Patienten) 51

Ausblick 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen vom 10. August 2006 liefert jetzt, zumindest für das BOB-Verfahren, genaue Anweisungen. Der Arbeitskreis der Ethikkommissionen befindet sich in einem offenen Dialog u.a. mit Vertretern des VfA, um über strittige Fragen zu diskutieren. 52

Rahmenbedingungen Klinische Prüfung Pharmakovigilanz Mitteilungspflichten des Prüfers Mitteilungspflichten des Sponsors 53

Rahmenbedingungen Klinische Prüfung Pharmakovigilanz Mitteilungspflichten des Prüfers Mitteilungspflichten des Sponsors!(Sponsorpflicht wird Prüferpflicht.)! 54

Pharmakovigilanz Mitteilungspflichten des Prüfers: GCP-Verordnung 12 (4): Der Prüfer hat den Sponsor unverzüglich über das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses...zu unterrichten und ihm anschließend eine ausführlichen schriftlichen Bericht zu übermitteln.!(hat nur bei IITs mit mehreren Zentren Relevanz.)! 55

GCP-Verordnung 12 (5): Pharmakovigilanz Über unerwünschte Ereignisse und unerwartete klinisch-diagnostische Befunde, die im Prüfplan für die Bewertung der klinischen Prüfung als entscheident bezeichnet sind, unterrichtet der Prüfer den Sponsor innerhalb der im Prüfplan angegebenen Fristen...!(Hat nur bei IITs mit mehreren Zentren Relevanz.)! 56

GCP-Verordnung 12 (6): Pharmakovigilanz Im Falle des Todes einer betroffenen Person übermittelt der Prüfer der zuständigen Ethik- Kommission, bei multizentrischen Prüfungen auch der beteiligten Ethik-Kommission, der zuständigen Bundesoberbehörde sowie dem Sponsor alle für die Erfüllung ihrer Aufgaben erforderlichen zusätzlichen Auskünfte...!( Sowie dem Sponsor ist nicht von Belang)! 57

Pharmakovigilanz Mitteilungspflichten des Sponsors: GCP-Verordnung 13 (1): Der Sponsor hat alle ihm von Prüfer mitgeteilten unerwünschten Ereignisse ausführlich zu dokumentieren. Diese Aufzeichnungen werden der zuständigen Bundesoberbehörde...auf Anforderung übermittelt...!(hier wir Sponsorpflicht zur Prüferpflicht.)! 58

Pharmakovigilanz GCP-Verordnung 13 (2): Der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik- Kommission, die zuständige Bundesoberbehörde...sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten...!(hier wird Sponsorpflicht zur Prüferpflicht)! 59

GCP-Verordnung 13 (3): Pharmakovigilanz Der Sponsor hat bei jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung, die zu einem Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 7 Tagen nach Bekanntwerden, der zuständigen Ethik-Kommission, der zuständige Bundesoberbehörde...sowie den an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfern alle für die Bewertung wichtigen Informationen...zu übermitteln...!(hier wird Sponsorpflicht zur Prüferpflicht)! 60

Pharmakovigilanz GCP-Verordnung 13 (4): Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission... über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert. Hierzu gehören insbesondere...!(hier wird Sponsorpflicht zur Prüferpflicht.)! 61

Pharmakovigilanz GCP-Verordnung 13 (4): Der Sponsor hat der zuständigen Ethik- Kommission, der zuständigen Bundesoberbehörde...während der Dauer der Prüfung einmal jährlich oder auf Verlangen eine Liste aller während der Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen sowie einen Bericht über die Sicherheit der betroffenen Personen vorzulegen.!(hier wird Sponsorpflicht zur Prüferpflicht.)! 62

Rahmenbedingungen Klinische Prüfung Quellen: Arzneimittelgesetz http://www.rechtliches.de/info_amg.html GCP-Verordnung http://www.rechtliches.de/info_gcpv.html ICH-GCP-Guideline http://www.emea.eu.int/inspections/gcpgeneral.html 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung http://www.bfarm.de/cln_042/nn_666970/de/arzneimittel/klinpr/klin prf genehm/gestexte -verordnungen.html 63