DISS. ETH NO. 21391 CHILDHOOD OBESITY: EMERGING TRENDS IN PREVALENCE, METABOLIC CONSEQUENCES, AND THE POTENTIAL OF ANTIOXIDANT MICRONUTRIENT THERAPY A dissertation submitted to ETH ZURICH for the degree of Doctor of Sciences presented by STEFANIE BARBARA ELISABETH MURER Master of Science ETH in Bewegungswissenschaften, ETH ZURICH 01.11.1984 citizen of Beckenried NW, Switzerland accepted on the recommendation of Prof. Dr. med. Michael B. Zimmermann, examiner Dr. Isabelle Aeberli, co-examiner Prof. Dr. med. Giatgen A. Spinas, co-examiner Prof. Dr. Abdul G. Dulloo, co-examiner 2013
SUMMARY SUMMARY Background Childhood obesity has dramatically increased during the past decades in many countries, including Switzerland. However, recent evidence has suggested that pediatric obesity has stabilized or even slightly decreased in Switzerland; but it is unclear if this trend would be sustained. Excess weight during childhood is associated with short-term and long-term health consequences. Thus, it is important to try and achieve weight loss in obese children, a task often difficult to realize. Increasing dietary intakes of antioxidants may be beneficial in modifying metabolic risk factors such as oxidative stress and chronic low-grade inflammation which contribute to the pathogenesis of obesity-induced comorbidities. Objectives The main objectives of this thesis were (1) to assess the latest prevalence of overweight and obesity in Swiss children in 2012, and to investigate trends in prevalence from 1999 to 2012; (2) to identify a metabolic risk factor modulating and/or predicting the degree of weight reduction and metabolic improvement in obese children; (3) to establish an effective dietary intervention aiming to improve metabolic risk factors such as oxidative stress, inflammation, and liver function. Design (1) Using probability-proportionate-to-size cluster sampling, a nationally representative sample of Swiss children (n=2963; aged 6-12 years) was recruited. Height, weight, multiple skinfold thicknesses, and waist circumference were measured. BMI cut-offs proposed by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and by the International Obesity Task Force were used to determine the prevalence of overweight and obesity. Data of national samples that were collected in an identical manner in 1999, 2002, 2004, 2007, and 2009 were used to investigate anthropometric trends over time. (2) In obese children and adolescents (n=203; aged 10-18 years) participating in a 2-month inpatient weight-loss program, changes in body composition, plasma leptin, insulin, and lipids were measured. Anthropometric measures and plasma leptin were re-measured at 6 (n=139) and 12 (n=100) months of follow-up. Associations between plasma leptin, anthropometric and metabolic parameters were analyzed. 1
SUMMARY (3) In a randomized controlled trial, overweight and obese children and adolescents (n=44; aged 11-16 years) participating in a lifestyle modification program were assigned to a 4- month intervention with daily antioxidants (vitamin E, 400 IU; vitamin C, 500 mg; selenium, 50 µg) or identical placebo tablets. Anthropometrics, antioxidant status, oxidative stress, inflammation, liver enzymes, fasting insulin and glucose, and lipid profile were measured at baseline and endpoint. Results (1) Using the CDC definition, prevalence of overweight (excluding obesity) and obesity in 2012 were 11.9% (95% CI, 10.7%-13.1%) and 7.1% (95% CI, 6.2%-8.0%), respectively, and did not change between 1999 and 2012 (β=-0.144, p=0.293; β=0.063, p=0.552, respectively). Boys had significantly higher prevalence of obesity than girls in 2007 (5.6% vs. 3.4%) and 2012 (8.1% vs. 5.9%). Percentage of children with excess waist circumference and body fat percentage did not differ between 2007 and 2012, and 2002 and 2012, respectively. (2) During the 2-month program, mean (±SD) weight and fat loss were 13.9 ± 4.0 kg and 9.2 ± 2.5 kg, respectively; and mean plasma leptin decreased by 76%. Weight and fat loss were sustained over the follow-up period with no significant differences in BMI-SDS or body composition between 2 and 12 months. Baseline leptin was a negative predictor for %BF loss at 2, 6 and 12 months. The percentage change in leptin during the 2-month intervention positively correlated with the relative changes in fasting insulin and lipids, as well as %BF loss and change in BMI-SDS at 2 and 6 months. (3) Compared to placebo, antioxidant supplementation significantly improved antioxidant status and reduced oxidative stress: there were significant increases in ascorbic acid, α- tocopherol, and selenium, as well as a significant decrease in 8-iso-prostaglandin F 2α. Liver function tests improved with treatment, including a highly significant decrease in alanine aminotransferase. However, despite significant baseline correlations between oxidative stress and inflammation, treatment did not reduce markers of inflammation, and fasting insulin increased. Conclusions (1) In Switzerland, the prevalence of childhood adiposity has stabilized between 1999 and 2012. Contrasting to an earlier assumption, a decrease in the prevalence of overweight and 2
SUMMARY obese Swiss children could not be confirmed. Stabilization has occurred at an unacceptably high level and effective health promotion programs have yet to be developed in order to truly improve the situation. (2) Obese children with high leptin concentrations at baseline have more difficulties of losing fat mass during a lifestyle intervention compared to children with relatively low baseline leptin; but this may not necessarily reflect leptin resistance. In fact, it appears that the relative change in leptin is a determinant of leptin sensitivity and of particular predictive importance with respect to metabolic changes. Furthermore, the relative change in leptin during the 2-month program did not predict weight relapse. (3) Antioxidant supplementation for 4-months improved antioxidant-oxidant balance and liver function tests in overweight and obese children and adolescents without established nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). This suggests oxidative stress is involved in the early etiology of NAFLD and that antioxidants could modulate progression towards NAFLD in obese children. Thus, the promotion of a diet rich in antioxidant nutrients, especially in obese children who are undergoing dietary restriction, may be beneficial. 3
ZUSAMMENFASSUNG ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund In den letzten Jahrzehnten hat die Häufigkeit von Adipositas bei Kindern in vielen Ländern stark zugenommen, auch in der Schweiz. Die Resultate von neusten Studien deuten aber darauf hin, dass es in den letzten Jahren zu einer Stabilisierung, ja gar einer leichten Abnahme der Anzahl übergewichtiger und adipöser Schweizer Schulkinder gekommen ist. Ob dieser rückläufige Trend anhalten wird, ist zurzeit unklar. Übergewicht während der Kindheit hat verschiedene kurzfristige wie auch langfristige gesundheitliche Folgen. Deshalb ist es wichtig, dass adipöse Kinder versuchen, Gewicht zu verlieren - eine Aufgabe, die oft Schwierigkeiten bereitet. Eine Erhöhung der Zufuhr von Antioxidantien könnte einen positiven Einfluss auf metabolische Risikofaktoren wie oxidativer Stress und chronische unterschwellige Entzündungen haben, welche beide zur Pathogenese von Übergewichtinduzierten Komorbiditäten beitragen. Ziele Die Hauptziele dieser Doktorarbeit bestanden darin: (1) Die Häufigkeit von Übergewicht und Adipositas bei Schweizer Kindern im Jahr 2012 zu bestimmen sowie Trends bezüglich der Häufigkeit von Übergewicht und Adipositas zwischen 1999 und 2012 zu untersuchen. (2) Einen metabolischen Risikofaktor zu identifizieren, welcher die Körpergewichtsreduktion und metabolische Verbesserungen bei adipösen Kindern modifizieren und/oder voraussagen kann. (3) Eine wirksame Ernährungsintervention zu etablieren, welche metabolische Risikofaktoren wie oxidativer Stress und Entzündungen verringert und die Leberfunktion verbessert. Design (1) Mit einem probability-proportionate-to-size cluster -Stichprobenverfahren wurde eine national repräsentative Stichprobe von Schweizer Kindern (n=2963; 6-12 Jahre alt) rekrutiert. Von jedem Kind wurden Grösse, Gewicht, die Dicke von vier Hautfalten, und der Bauchumfang gemessen. Die Häufigkeit von Übergewicht und Adipositas wurden anhand der BMI-Referenzwerte des U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und des International Obesity Task Force berechnet. Daten von national repräsentativen 5
ZUSAMMENFASSUNG Stichproben der Jahre 1999, 2002, 2004, 2007, und 2009 wurden verwendet, um anthropometrische Trends zu untersuchen. (2) Bei adipösen Kindern und Jugendlichen (n=203; 10-18 Jahre alt), welche an einem 2-monatigen stationären, multidisziplinären Gewichtsreduktionsprogramm teilgenommen haben, wurden Veränderungen in der Körperzusammensetzung, und in den Konzentrationen von Leptin, Insulin, und den Lipiden gemessen. Die Messungen der anthropometrischen Parameter und der Leptinkonzentration wurden nach 6 (n=139) und 12 (n=100) Monaten wiederholt. Zusammenhänge zwischen Leptin, anthropometrischen und metabolischen Parametern wurden analysiert. (3) In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurden übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche (n=44; 11-16 Jahre alt) zwei Gruppen zugeordnet, welche über einen Zeitraum von 4 Monaten entweder täglich Antioxidantien (Vitamin E, 400 IU; Vitamin C, 500 mg; Selen, 50 µg) oder die identisch aussehenden Placebo-Tabletten einnahmen. Die Kinder nahmen zeitgleich an unterschiedlichen Adipositas-Programmen teil, die alle zum Ziel hatten, den Lebensstil der Kinder nachhaltig zu verbessern. Vor Beginn und nach Beendigung der Studie wurden anthropometrische Parameter, der Antioxidantienstatus im Blut, oxidative Stress- und Entzündungsmarker, Leberenzyme, Nüchterninsulin und -glukose und das Lipid-Profil gemessen. Resultate (1) Im Jahr 2012 waren 11.9% (95% CI, 10.7%-13.1%) der Schweizer Primarschulkinder übergewichtig und 7.1% (95% CI, 6.2%-8.0%) adipös. Die Trendanalyse von 1999 bis 2012 hat gezeigt, dass sich die Häufigkeit von Übergewicht und Adipositas stabilisiert hat (β=-0.144, p=0.293 respektive β=0.063, p=0.552). Knaben waren häufiger adipös als Mädchen; dies sowohl im Jahr 2007 (5.6% vs. 3.4%) als auch im Jahr 2012 (8.1% vs. 5.9%). Zudem konnte zwischen den Jahren 2007 und 2012 kein Unterschied in der Häufigkeit von Kindern mit exzessivem Bauchumfang und zwischen den Jahren 2002 und 2012 kein Unterschied in der Häufigkeit von Kindern mit exzessivem Körperfettgehalt festgestellt werden. (2) Die adipösen Kinder und Jugendlichen haben während des 2-monatigen stationären Aufenthalts 13.9 ± 4.0 kg Gewicht und 9.2 ± 2.5 kg Körperfett verloren und die Plasmakonzentration von Leptin ist um 76% gesunken. Der Gewichts- und Körperfettverlust 6
ZUSAMMENFASSUNG war nachhaltig; die Nachfolgeuntersuchungen nach 2 und 12 Monaten zeigten keine signifikanten Zunahmen in BMI-SDS oder der Körperzusammensetzung. Die anfängliche Leptinkonzentration war ein negativer Prädiktor für den prozentualen Körperfettverlust nach 2, 6 und 12 Monaten. Die relative Veränderung der Leptinkonzentration während des 2- monatigen Programms korrelierte positiv mit den relativen Veränderungen in der Insulinund den Lipidkonzentrationen wie auch dem prozentualen Körperfettverlust und der Veränderung im BMI-SDS nach 2 und 6 Monaten. (3) Im Vergleich zu Placebo hat die Antioxidantien-Supplementierung zu einer signifikanten Verbesserung des Antioxidantienstatus und zu einer Reduktion des oxidativen Stresses geführt: die Plasmakonzentrationen von Ascorbinsäure, α-tocopherol und Selen haben signifikant zugenommen, wobei die Konzentration von 8-iso-prostaglandin F 2α signifikant abgenommen hat. Zudem haben sich die Leberwerte in der Antioxidantiengruppe verbessert, verdeutlicht durch eine hochsignifikante Reduktion der Alanin- Aminotransferasekonzentration. Trotz signifikanten Korrelationen zwischen oxidativen Stress- und Entzündungsmarkern zu Beginn der Intervention hatten die Antioxidantien keinen positiven Einfluss auf die Entzündungsmarker und die Insulinkonzentration ist sogar angestiegen. Schlussfolgerungen (1) In der Schweiz haben sich sowohl die Häufigkeit wie auch der Schweregrad der Fettleibigkeit bei Kindern zwischen 1999 und 2012 stabilisiert. Entgegen einer früheren Vermutung konnte kein Rückgang der Anzahl übergewichtiger und adipöser Schweizer Kinder festgestellt werden. Die Stabilisierung hat sich auf einem alarmierend hohen Niveau eingependelt und wirksame Präventionsprogramme in der Schweiz sind nötiger als je zuvor. (2) Adipöse Kinder, die zu Beginn eines multidisziplinären Gewichtsreduktionsprogramm hohe Leptinkonzentrationen aufwiesen, hatten grössere Schwierigkeiten Fett zu verlieren als Kinder mit relativ tiefen Leptinwerten. Dies bedeutet aber nicht zwingend, dass diese Kinder Leptin resistent sind. Vielmehr scheint es, dass die relative Veränderung der Leptinkonzentration etwas über die Leptinsensitivität aussagt, vor allem bezüglich der metabolischen Veränderungen. Die relative Veränderung der Leptinkonzentration während des 2-monatigen Programms war kein Prädiktor für eine nachfolgende Gewichtszunahme. 7
ZUSAMMENFASSUNG (3) Eine 4-monatige Antioxidantien-Supplementierung hat sowohl die antioxidative-oxidative Balance als auch die Leberenzyme bei übergewichtigen und adipösen Kindern und Jugendlichen ohne etablierte nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) verbessert. Dies deutet darauf hin, dass oxidativer Stress bereits in der Ätiologie von NAFLD eine bedeutende Rolle spielt und Antioxidantien das Fortschreiten der NAFLD bei adipösen Kindern modulieren können. Aus diesem Grund scheint es sinnvoll, eine Diät zu fördern, die reich an Antioxidantien ist, gerade bei Kindern und Jugendlichen, die ihre Nahrungsaufnahme einschränken müssen um Gewicht zu verlieren. 8