B Neues zur kontinuierlichen Glukosemessung (CGM) und zur Insulinpumpentherapie (CSII).. bzw. zur Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) Freiburg, 21. September 2011 Dr. rer. nat. habil Andreas Thomas Scientific Manager Medtronic
CSII Klassische CSII Diskutierte Schwerpunkte/Komplexe: - Nutzung verschiedener Funktionen von Insulinpumpen (Bolusmanagement, u.a. Fett-Protein-Bolus, Bolusrechner ) - Einsatz der CSII bei Kindern nach unmittelbar nach der Diabetesmanifestation - Einsatz der CSII bei Typ-2-Diabetes und deren Auswirkungen auf Insulinresistenz und ß-Zell-Funktion - kurzzeitig - permanent - CSII und glykämische Variabilität
CSII Langzeitdaten zur Glukosestoffwechseleinstellung bei Kindern nach sofortigem Einsatz der CSII Szypowska A et al.: The benefits of continuous subcutaneous insulin infusion in children with type 1 diabetes mellitus started at diabetes recognition. A 7 year follow-up. Diabetologia 2010; 52 (Suppl. 1), S371-S372
CSII Langzeitdaten zur Glukosestoffwechseleinstellung bei Kindern nach sofortigem Einsatz der CSII Methode und Klientel: longitutinale Parallelgruppen-Studie zum Vergleich des Einsatzes der CSII bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-1-Diabetes: - Einsatz der CSII innerhalb 3 Monate nach der Diagnose - CSII nach initialem Einsatz der ICT (nach Ø 2,2±1,6 J.) Ermittlung aller 3 Monate: - HbA 1c, - Rate schwerer Hypoglykämien, - Rate diabetischer Ketoazidosen - Tagesinsulinbedarf - Entwicklung BMI 169 Kinder, behandelt mit CSII über mindestens 5 Jahre: - 72 in Gruppe CSII sofort: Alter 6,2 ± 2,1 Jahre - 97 in Gruppe MDI CSII: Alter 6,7 ± 2,3 Jahre Szypowska A et al.: EASD 2010
CSII Langzeitdaten zur Glukosestoffwechseleinstellung bei Kindern nach sofortigem Einsatz der CSII Ergebnisse: Entwicklung des HbA 1c -Wertes über 7 Jahre: HbA 1c (%) 8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 6,4 CSII nach durchschnittlich 2,2 Jahren ICT CSII sofort nach Diabetesdiagnose p = 0,056 p = 0,066 p = 0,0005 p = 0,004 p = 0,071 p = 0,0004 p = 0,0008 1 2 3 4 5 6 7 Zeit (Jahre) Szypowska A et al.: EASD 2010
CSII Langzeitdaten zur Glukosestoffwechseleinstellung bei Kindern nach sofortigem Einsatz der CSII Ergebnisse: schwere Hypoglykämien: keine signifikanten Unterschiede diabetische Ketoazidosen: keine signifikanten Unterschiede Tagesinsulinbedarf: keine signifikanten Unterschiede ab Umstellung der ICT auf die CSII BMI: keine signifikanten Unterschiede Schlussfolgerung: Die sofortige Einstellung auf die CSII ist zu bevorzugen. Szypowska A et al.: EASD 2010
CSII Glykämische Variabilität und oxidativer Stress unter der CSII und ICT bei Kindern mit Typ-1-Diabetes Angulo M et al.: Glycemic Variability in Pediatric Patients with Diabetes mellitus Type 1; A Comparison between Treatments and its Relation with Oxidative Stress. 36th Annual Meeting ISPAD 2010, O/6/FRI/02, Pediatric Diabetes 2010, 11 (Suppl. 14), 32
Zugang: Glukosefluktuationen, oxidativer Stress und diabetische Folgeerkrankungen Verhalten von embryonalen Kardiomyozyten in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration: Glucosetoxizität und Zelltod 5 mmol/l 25 mmol/l Schönauer M, Adam V, Thomas A, noch nicht publiziert
Zugang: Oxidativer Stress 1 und Apoptoserate 2 von Zellen in Abhängigkeit vom Glukosespiegel Oxidativer Stress 1 und die Apoptoserate 2 in den Zellen sind am höchsten bei alternierendem Glukosespiegel, also Glukoseschwankungen Oxidativer Stress In vitro! Apoptose Erhöhung vs. 5 mmol/l: 5% Erhöhung vs. 5 mmol/l: 58% Glykämische Bedingungen Normale Glukose (5 mmol/l = 90 mg/dl) Hohe Glukose (20 mmol/l = 360 mg/dl) 1. Piconi L et al. J Thromb Haemost 2004;2:1453-1459. 2. Risso A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E924 E930. Alternierende Glukose über 14 Tage (5/20 mmol/l = 90/360 mg/dl, Ø 12,5mmol/l = 225 mg/dl )
Glukoseauslenkungen und oxidativer Stress Glukoseauslenkungen, oxidativer Stress und vaskuläre Komplikationen Korrelation oxidativer Stress mit Biomarkern: -HbA 1c : 0,061 - mittl. Gl.: 0,218 - NBZ: 0,410 -AUC pp : 0547*, - MAGE: 0,863* * p < 0,05 nach: Monnier L et al.: JAMA 2006; Vol. 295 (14), 1681-1687
Zugang: Unterschiedliche Glukosevariabilität und oxidativer Stress bei vergleichbarem HbA 1c -Wert Patient 1: HbA 1c = 7,1 % mittlere Glukose: 143 mg/dl SD: 43 mg/dl Patient 2: HbA 1c = 7,3 % mittlere Glukose: 149 mg/dl SD: 94 mg/dl Erhöhung oxidativer Stress um den Faktor 2,3 (adapt. Monnier für T2D) nach A. Gelber et al.: 44th Annual Meeting of EASD 2008 Rom, 1073, Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1), S436-437
CSII Glykämische Variabilität und oxidativer Stress unter der CSII und ICT bei Kindern mit Typ-1-Diabetes Methode und Klientel: Vergleichende Untersuchung von Kindern unter der CSII und der ICT Ermittlung der Glukosevariabilität mit CGM über 5 Tage: Bestimmung MAGE und Standardabweichung Bestimmung am Tag des Anlegen des Glukosesensors: TNF-α als Marker für den oxidativen Stress sowie IL-1, IL6 40 Kinder im Alter von 9-16 Jahren mit Typ-1-Diabetes: Angulo M et al.: ISPAD 2010 ICT CSII p n (w / m) 25 (21/13) 15 (7/8) - Alter (Jahre) 12,3 ± 2,1 11,8 ± 2,0 ns prä-pubertär/pubertär 2/23 2/15 ns Diabetesdauer (Jahre) 5,1 ± 3,4 6,7 ± 3,4 ns (0,13) HbA 1c (%) 7,8 ± 0,8 7,4 ± 0,8 ns (0,09)
CSII Glykämische Variabilität und oxidativer Stress unter der CSII und ICT bei Kindern mit Typ-1-Diabetes Ergebnisse: MAGE: Biomarker: MAGE (mg/dl) 200 160 120 80 185,3+45,7 p = 0,02 147,6+44,6 Konzentration (nmol/l) 12 10 8 6 4 2 8,33 7,88 ICT CSII alle ns 5 5 2,24 2 40 0 ICT CSII TNF-α IL1-ß IL6 Angulo M et al.: ISPAD 2010
CSII Glykämische Variabilität und oxidativer Stress unter der CSII und ICT bei Kindern mit Typ-1-Diabetes Ergebnisse: Zusammenhang von glykämischer Variabilität und TNF-α: 16 16 Konzentration TNF-α (nmol/l) 14 12 10 8 6 Konzentration TNF-α (nmol/l) 14 12 10 8 6 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 multiplikative Standardabweichung hoch mittel niedrig glykämische Variabilität Angulo M et al.: ISPAD 2010
CSII Glykämische Variabilität und oxidativer Stress unter der CSII und ICT bei Kindern mit Typ-1-Diabetes Schlussfolgerung: - die glykämische Variabilität (GV) ist unter der CSII geringer als unter der ICT - es besteht ein signifikanter Zusammenhang der GV mit dem oxidativen Stressmarker TNF-α Angulo M et al.: ISPAD 2010
CSII CSII bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Effektivität, Sicherheit und Befindlichkeit von Patienten mit Typ-2-Diabetes unter der CSII, die vorher unter der ICT nicht optimal eingestellt waren. Frias JP et al.: Insulin pump therapy safely improved glycaemic control and patient reported outcomes in patients with type 2 diabetes suboptimally controlled with multiple daily injections. 46th Annual Meeting of EASD 2010 Stockholm, 1008, Diabetologia 2010; 52 (Suppl. 1), S403
CSII CSII bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Methode / Klientel: Offene, unkontrollierte, multizentrische Studie über 16 Wo. Patienten mit Typ-2-Diabetes (GAD Antikörper negativ), vorher behandelt mit ICT und ggf. auch oralen Antidiabetika Umstellung der Patienten auf CSII +/- Metformin, Beginn der CSII mit konstanter Basalrate Untersuchung: HbA 1c -Wert, Hypoglykämierate, Blutzucker nüchtern und postprandial, Insulindosismuster, psychologische Parameter nach Fragebogen IDSRQ (Insulin Delivery System Rating Questionnaire) 21 Patienten (12 w/ 9 m), Alter: 57±13 Jahre, diagnostizierte Diabetesdauer: 15±6 Jahre, HbA 1c : 8,4 ± 1,0%, Nüchternglukose: 9,2 ± 3,2 mmol/l, BMI 34 ± 5 kg/m 2 Tagesinsulinbedarf: 99 ± 65 I.E. (1,0 I.E./kg Körpergewicht) Frias JP et al.: EASD 2010
CSII CSII bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Ergebnisse: Entwicklung des HbA 1c -Wertes über 16 Wochen: 9,0 p < 0,05 p-werte vs. Basis HbA 1c (%) 8,0 7,0 p < 0,001 8,4±1,0% p < 0,01 p < 0,001 7,3±1,0% 6,0 Basis Wo 4 Wo 8 Wo 12 Wo 16 Studienzeitraum Frias JP et al.: EASD 2010
CSII CSII bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Ergebnisse: Hypoglykämien: - keine schwere Hypoglykämie unter der CSII - Inzidenz leichter Hypoglykämien: 81% der Patienten - Rate leichter Hypoglykämien: 1,7 Episoden pro 30 Tage Gewichtsentwicklung: Zunahme um 2,7 ± 2,6 kg Frias JP et al.: EASD 2010
CSII CSII bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Ergebnisse: Patientenbefragung nach Fragebögen IDSRQ: Behandlungssicherheit über alle Kriterien Behandlungssicherheit klinische Effizienz psychol. Wohlbefinden Woche 0 Vortherapie Woche 16 CSII soziale Belastungen durch Diabetes Belastungen durch Diabetes Interferenzen mit täglicher Aktivität 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 IDSRQ Score besser IDSRQ - Insulin Delivery System Rating Questionnaire Frias JP et al.: EASD 2010
CSII CSII bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Schlussfolgerung: Die glykämische Kontrolle verbesserte sich unter der CSII signifikant, wobei über 90% der Patienten nur eine oder zwei Basalraten/Tag benötigten. Schwere Hypoglykämien traten nicht auf. Auch die Gewichtszunahme war moderat. Frias JP et al.: EASD 2010
CGM Kontinuierliches Glukosemonitorings (CGM) und Sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP) Diskutierte Schwerpunkte/Komplexe und Evidenz: - Studien und Metaanalysen zu CGM und SuP - Verbesserung der Glykämie durch CGM und SuP - CGM und glykämische Variabilität - Anwendung CGM für AP
Einsatz von CGM-Systemen CGM zur Aufzeichnung - nur für den ärztlichen Gebrauch - meist retrospektive CGM- Daten, weil vom Patienten unbeeinflusst - selten aktuelle Glukosedaten - ereignisbezogener Einsatz - diagnostisches Werkzeug CGMS Gold (verblindet) CGMS ipro 2 TM (verblindet) DexCom STM (offen und verblindet) FreeStyle Navigator (offen) GlucoDay (offen) Guardian REAL-Time (offen) Pardigm VEO (offen) CGM zur Therapiebegleitung - für den Patienten- und den ärztlichen Gebrauch - aktuelle Glukosedaten, für den Patienten sichtbar - therapeutisches Hilfsmittel - Beeinflussung und Steuerung der Therapie durch den Patienten Alle offenen Systeme: Guardian REAL-Time Pardigm VEO (direkte Verbindung mit Insulinpumpe) DexCom STM FreeStyle Navigator
Bemerkung: Klinische Evidenz von verblindetem CGM Wie evident kann die Aufzeichnung des Glukoseverlaufs sein? Aufzeichnung des Glukoseverlaufs Interpretation der Ergebnisse Festlegung einer optimalen Therapie Schulung der Patienten auf neue Therapie Adaption der neuen Therapie Lässt sich das mit dem HbA 1c -Wert erfassen?
Bemerkung: Klinische Evidenz von verblindetem CGM Wie evident kann die Röntgenaufnahme sein?
Bemerkung: Klinische Evidenz von therapiebegleitendem CGM Wie evident können Hilfsmittel in der Therapie sein? Anzeige der Glukosedaten (Wert und Trend) Interpretation der Ergebnisse durch den Patienten Adaption in der Therapie Wie motiviert ist der Patient? Durchführung von Studien: Ein doppelblindes Design ist nicht möglich! Lässt sich das mit dem HbA 1c -Wert erfassen?
CGM Metaanalyse zur Anwendung von CGM J. Pickup. The evidence base for CGM making sense of glucose sensors. Diabetes Technology and Therapeutics 2011; 13(2): 20; BMJ 2011
CGM Metaanalyse zur therapeutischen Anwendung von CGM Methode: Analyse der individuellen Daten der Patienten aus verschiedenen Studien Selektion der Daten nach: - randomisierten kontrollierten Studien mit Typ-1-Diabetikern - Anwendung RT-CGM vs. BZM, Dauer > 2 Monate Ausschluss - retrospektives CGM - Inkonsistenz in den Therapiezweigen (z.b. ICT/BZM vs. CSII/CGM) - Patienten mit Typ-2-Diabetes - Schwangere Screening den Datenbanken Medline und EMBASE Parameter: HbA 1c, Hypoglykämieraten, AUC und - Zeiten im hypo- und hyperglykämischen Bereich, Sensortragedauer Kovarianzanalyse, MC-Kalkulation nach Markov-Modell Pickup J. ATTD 2011
CGM Metaanalyse zur therapeutischen Anwendung von CGM Methode (2)/Klientel: Identifiziert wurden 30 Studien 6 RTC s erfüllten alle Eingangskriterien Ausschlussgründe: Typ-2-Diabetiker (4), Schwangere (3), Fehlen Kontrollgruppe (2), zu kurz (3), kein RT-CGM (2), sonstige Gründe (10) Eingeschlossene Studien: GuardControl, STAR 1, JDRF I, JDRF < 7, ASAPS, REAL-Trend* In die 6 RTC S waren eingeschlossen: - 892 Patienten, davon 449 mit CGM 443 mit BZM * STAR 3 und Battelino-Studie erfüllen sicher auch die Kriterien, wurden aber zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht berücksichtigt Pickup J. ATTD 2011
CGM Metaanalyse zur therapeutischen Anwendung von CGM Ergebnisse: Änderung des HbA 1c -Wertes (IPD Analyse*) Studie GuardControl 2006 STAR 1 2007 JDRF 1 2008 JDRF < 7 2009 ASAPS 2009 REAL-Trend 2009 mittlere, relative Differenz (95% K.I.)* -1,1 0 1,1 CGM Bevorzugung BZSK -0.71 (-1.10; -0.32) 8,36-0.13 (-0,37; 0.10) 17,08-0,19 (-0,32; -0,05) 26,72-0,34 (-0,49; -0,19) 25,52-0,43 (-0,74; -0,12) 17,91-0,33 (-0,93; 0,27) 10,41 Gesamt: -0,30 (-0,43; -0,17) 100,00 Zu erwartende HbA 1c -Werte nach Best-fit : HbA 1c (CGM) = α(i) + 1,491 + (0,618 x Ausgangs-HbA1c) (0,150 x Sensortragedauer) (0,003 x Alter) HbA 1c (BZM) = α(i) + (0,744 x Ausgangs-HbA 1c ) (0,003 x Alter) Gewicht (%) Pickup J. ATTD 2011 * IPD individual patient data meta-analysis
CGM Metaanalyse zur therapeutischen Anwendung von CGM Ergebnisse: Änderung des HbA 1c -Wertes in Abhängigkeit vom Ausgangs-HbA 1c und von der Sensortragedauer Ausgangs-HbA 1c -Wert 7 8 9 10 11 Mittlere Sensortragedauer/Wo 1 2 3 4 5 6 7 HbA 1c (CGM) HbA 1c (BZM) (%) 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0 CGM 5 Tage/Wo CGM 7 Tage/Wo CGM 6 Tage/Wo Mittl. Änderung des HbA 1c (%) 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8 Charakteristik: Jeder Tag Sensoranwendung/Wo vergrößert die HbA 1c - Differenz um 0,15% Pro 1% höherem HbA 1c - Ausgangswert vergrößert sich die HbA 1c -Differenz um 0,126% Pickup J. ATTD 2011 * IPD individual patient data meta-analysis
CGM Metaanalyse zur therapeutischen Anwendung von CGM Ergebnisse: Änderung des AUC im Glukosebereich < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) Studie JDRF 1 2008 GuardControl 2006 Star 1 2006 JDRF < 7 2009 REAL-Trend 2009 ASAPS 2009-1,73 0 1,73 CGM Bevorzugung BZSK mittlere, relative Differenz (95% K.I.)* -0,25 (-1,59; 0,08) 31,01 0,48 (-0,63; 1,59) 2,82-1,16 (-1,73; -0,59) 10,64-0,47 (-0,90; -0,03) 18,40 0,35 (-0,17; -0,88) 12,53-0,25 (-0,55; 0,15) 24,60 Gesamt: -0,28 (-0,46; -0,09) 100,00 Reduktion der AUC im (hypo)glykämischen Bereich unter 70 mg/dl (3,9 mmol/l): 23 % Gewicht (%) Pickup J. ATTD 2011
CGM Metaanalyse zur therapeutischen Anwendung von CGM Schlussfolgerung: Die Metaanalyse belegt einen signifikanten Unterschied bei Anwendung von CGM im Vergleich zur BZSK in Bezug auf die Verbesserung des HbA 1c, und der Abnahme von Hypoglykämie. Der höchste Effekt ergibt sich bei kontinuierlicher Sensornutzung und schlechtem Ausgangs- HbA 1c. Auch die Abnahme von Hypoglykämien ließ sich nachweisen. Pickup J. ATTD 2011
CGM mit aktuellen Glukosewerten kann ein wesentliches Problem der Diabetologie lösen 120 JDRF Studien I und II: - DCCT (1983-93) - CGM mit aktuellen Glukosewerten (seit 2005) Rate schwerer Hypoglykämien (Ereignisse pro 100 Patientenjahre) 100 80 60 40 20 DCCT: Intensivierte Therapie 730 Patienten mit Typ-1-Diabetes, HbA 1c = 7,0 % Alter 25 Jahre mit HbA 1c < 7 % Alter 15-24 Jahre mit HbA 1c < 7 % Alter 8-14 Jahre mit HbA 1c < 7 % Alter 25 Jahre mit HbA 1c 7 % Alter 15-24 Jahre mit HbA 1c 7 % Alter 8-14 Jahre mit HbA 1c 7 % JDRF Studie: Anwendung CGM 0 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 HbA 1c -Wert während der Studie (%) DCCT Research Group; Diabetes (1997); 46: 271-286 JDRF CGM Study Group: NEJM 2008; 359: 1464-1476 JDRF CGM Study Group: Beck RW et al. Diabetes Care 2009; 32: 1378-1383
CGM Zusammenhang von glykämischer Variabilität und akutem Koronarsyndrom bzw. apoplektischem Insult Matsuura K et al.: Continuous Glucose Monitoring (CGM) Analysis of 24-Hour Glucose Variation in Japanese Patients with Acute Coronary Syndrome (ACS) and Cerebral Infarction. 70th ADA Scientific Session 2010 Orlando, 510-P, Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1), A138
CGM Zusammenhang von glykämischer Variabilität und akutem Koronarsyndrom bzw. apoplektischem Insult Methode: Untersuchung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (AKS) (n = 7) und apoplektischem Insult (AI) (n = 7) über zwei Wochen nach dem Ereignis mit CGM Vergleich mit gesunden Kontrollpersonen (n = 3) keine vorbestehende Diabeteserkrankung: Nüchternblutzucker < 126 mg/dl, HbA 1c < 6,0 % Ermittlung mittlere Glukose und SD, MAGE, 24-stündige glykämische Variation, Zeiten im hyperglykämischen ( 140 mg/dl) bzw. hypoglykämischen Glukosebereich ( 70 mg/dl) Matsuura K et al.: ADA 2010
CGM Zusammenhang von glykämischer Variabilität und akutem Koronarsyndrom bzw. apoplektischem Insult Ergebnisse: glykämische Werte, gemessen mit CGM mittlere Glukose Standardabweichung (SD) mittl. Glukose 24h (mg/dl) 120 100 80 60 40 20 SD (mg/dl) 30 20 10 p < 0,05 p < 0,05 0 AKS Apoplex Kontrolle 0 AKS Apoplex Kontrolle Matsuura K et al.: ADA 2010
CGM Zusammenhang von glykämischer Variabilität und akutem Koronarsyndrom bzw. apoplektischem Insult Ergebnisse: glykämische Werte, gemessen mit CGM MAGE 24h Glukosevariation 60 p < 0,05 500 p < 0,05 MAGE (mg/dl) 50 40 30 20 10 p < 0,05 Glukosevariat. (AUC) (mg/dl x h) 400 300 200 100 p < 0,05 0 AKS Apoplex Kontrolle AKS Apoplex Kontrolle 0 Matsuura K et al.: ADA 2010
CGM Zusammenhang von glykämischer Variabilität und akutem Koronarsyndrom bzw. apoplektischem Insult Ergebnisse: glykämische Werte, gemessen mit CGM Anteil Zeit im Bereich > 140 mg/dl 10 Anteil Zeit im Bereich < 70 mg/dl 20 18 Anteil Zeit (%) 8 6 4 2 Anteil Zeit (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 AKS Apoplex Kontrolle AKS Apoplex Kontrolle Matsuura K et al.: ADA 2010
CGM Zusammenhang von glykämischer Variabilität und akutem Koronarsyndrom bzw. apoplektischem Insult Schlussfolgerung: Patienten ohne vorbestehender Diabeteserkrankung aber nach AKS und Apoplex - weisen eine deutlich erhöhte glykämische Variabilität auf (AKS > Apoplex) - NBZ und HbA 1c sind normnah, nicht aber die postprandialen Auslenkungen - weisen Hypoglykämien auf, deutlicher beim AKS als beim Apoplex Bemerkungen: Andere Untersuchungen belegen ebenfalls den Zusammenhang zwischen GV und IMD Matsuura K et al.: ADA 2010
SuP Langzeiteffektivität der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP = CSII + CGM + Blutzuckerselbstkontrolle) im Vergleich zur Intensivierten Insulintherapie (ICT + Blutzuckerselbstkontrolle) (STAR 3-Studie) * STAR 3 - Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Bergenstal RM. et al. One-year randomized controlled trial comparing sensor-augmented pump therapy and multiple daily injection therapy The sensor-augmented pump therapy for A1c reduction 3 (STAR 3) study. Symposium Late-Breaking Clinical Trials. 70th ADA Scientific Session 2010 Orlando 29.06.2010 und Bergenstal RM. et al: Effectiveness of Sensor-Augmented Insulin-Pump Therapy in Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2010;363:311-20
SuP Langzeiteffektivität der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) im Vergleich zur ICT (STAR 3) Methode: Randomisierte, kontrollierte Multicenterstudie (30 Zentren) über 52 Wochen: Vergleich der SuP mit der ICT bei Patienten ohne CSII-Erfahrung (in den vergangenen 3 Jahren) Untersuchung der Veränderung des HbA 1c (Primärziel) und der Inzidence von schweren Hypoglykämien (Werte < 50 mg/dl und/oder Fremdhilfe) Untersuchung von Parametern der glykämischen Variabilität (Standardabweichung, AUC und Zeit in Glukosebereichen > 180 mg/dl und < 70 mg/dl), der Lebensqualität und vonökonomischen Daten 495 Patienten im Alter von 7 bis 70 Jahren mit HbA 1c > 7,4% und < 9,5% Bergenstal RM et al. ADA 2010 und N Engl J Med 2010;363:311-20
SuP Langzeiteffektivität der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) im Vergleich zur ICT (STAR 3) Ergebnisse: Entwicklung des HbA 1c -Wertes über 52 Wochen: alle Patienten 9,0 Mittlerer HbA 1c -Wert (%) 8,5 8,0 7,5 7,0 8,3 ± 0,6% ICT SuP 8,1 % p < 0,001 7,5% 0,2 ± 0,6% 0,8 ± 0,8% 6,5 0 3 6 9 12 Monat Bergenstal RM et al. ADA 2010 und N Engl J Med 2010;363:311-20
SuP Langzeiteffektivität der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) im Vergleich zur ICT (STAR 3) Ergebnisse: Entwicklung des HbA 1c -Wertes über 52 Wochen: Erwachsene, Alter > 19 Jahre Kinder u. Jugendl., Alter 7-18 Jahre 9,0 Mittlerer HbA 1c -Wert (%) 8,5 8,0 7,5 7,0 8,3 ± 0,6% ICT SuP 8,5 % 0,2 ± 1,0% 7,9 % 0,4 ± 0,8% 7,9% 0,4 ± 0,9% 7,3% 1,0 ± 0,7% 6,5 0 3 6 9 12 Monat Bergenstal RM et al. ADA 2010 und N Engl J Med 2010;363:311-20
SuP Langzeiteffektivität der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) im Vergleich zur ICT (STAR 3) Ergebnisse: Änderung des HbA 1c -Wertes in Abhängigkeit von der Sensortragedauer (alle Patienten) Änderung des HbA 1c bzgl. Baseline Change in A1C at 1 Year vs Baseline 0-0,5-1 -1,5 Anwendung des Sensors (Zeitanteil (%) zur Studienzeit) Frequency of Sensor Use (% of Time) 21-40% 41-60% 61-80% 81-100% -0,19-0,64-0,79-1,21 n =27 n =46 n =108 n =56 Bergenstal RM et al. ADA 2010 und N Engl J Med 2010;363:311-20
SuP Langzeiteffektivität der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) im Vergleich zur ICT (STAR 3) Schlussfolgerung: Die sensorunterstützten Pumpentherapie verbessert den HbA 1c -Wert, ohne dass die Gefahr für schwere Hypoglykämien oder Ketaazidosen wächst. Erwachsene, welche die SuP durchführen können mit einer HbA 1c - Verbesserung um 1% rechnen. Bergenstal RM et al. ADA 2010 und N Engl J Med 2010;363:311-20
SuP Stoffwechselverbesserung und Abnahme von Hypoglykämien unter SuT / SuP Battelino T et. al.: The impact of CGM on hypoglycemia. 4th ATTD Meeting, London 2011. und: Effect of continuous glucosemonitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 1-6
SuP Stoffwechselverbesserung und Abnahme von Hypoglykämien unter SuT / SuP Methode / Klientel: randomisierte, kontrollierte Multicenterstudie über 26 Wochen zum Einsatz von CGM vs. BZM bei gut eingestellten Patienten mit Typ-1-Diabetes die Patienten der Kontrollgruppe trugen alle 2 Wochen ein verblindetes CGM Parameter: verbrachte Zeit im hypoglykämischen Glukosebereich (< 63 mg/dl), HbA 1c und GV Parameter Patienten CGM-Gruppe Kontrollgruppe Anzahl (Anteil weibl.) Anzahl päd. Patienten 62 (42% w) 27 (44%) 58 (33% w) 26 (45%) Alter 25,7 ± 14,1 Jahre 26,0 ± 14,6 Jahre Diabetesdauer 11,6 ± 11,3 Jahre 11,4 ± 11,4 Jahre CSII / ICT 47 / 15 34 / 24 HbA 1c 6,92 ± 0,56% 6,91 ± 0,67% Battelino T. et. al.: ATTD 2011 und Diabetes Care 2011
SuP Stoffwechselverbesserung und Abnahme von Hypoglykämien unter SuT / SuP Ergebnisse: verbrachte Zeiten im Glukosebereich < 63 mg/dl (3,5 mmol/l): Mittlere Zeit im Bereich < 63 mg/dl (h/tag) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 BZK CGM p = 0,03 1 2 3 4 5 6 Monat Battelino T. et. al.: ATTD 2011 und Diabetes Care 2011
SuP Stoffwechselverbesserung und Abnahme von Hypoglykämien unter SuT / SuP Ergebnisse: Entwicklung des HbA 1c -Wertes 7,1 Adjustierter *HbA 1c -Wert (%) 7,0 6,9 6,8 6,7 6,6 BZK CGM p < 0,05 6,5 Basis 3 6 Monat * Adjustierung bzgl. Altersgruppe und Ausgangs-HbA1c Battelino T. et. al.: ATTD 2011 und Diabetes Care 2011
SuP Stoffwechselverbesserung und Abnahme von Hypoglykämien unter SuT / SuP Ergebnisse: Sensortragedauer über den Untersuchungszeitraum 7 Tragedauer pro Woche (Tage) 6 5 4 3 2 1 alle nur Kinder (10-17 Jahre) * 0 * Kurven gegeneinander verschoben 1 2 3 4 5 6 Monat Battelino T. et. al.: ATTD 2011 und Diabetes Care 2011
SuP Stoffwechselverbesserung und Abnahme von Hypoglykämien unter SuT / SuP Schlussfolgerung: Die Studie zeigt eine signifikant kürzere Zeit im hypoglykämischen Bereich und die Verbesserung des HbA 1c -Wertes unter der Anwendung von CGM bei Kindern und Erwachsenen mit vorbestehender guter Diabeteseinstellung. Ursache für diese positiven Resultate ist die kontinuierliche Anwendung des Glukosesensors. Bemerkung: Diese randomisierte, kontrollierte Studie zeigt beides, die Abnahme von Hypoglykämien und die gleichzeitige Verbesserung des HbA 1c -Wertes, sowohl bei Erwachsenen, als auch bei Kindern mit guter Ausgangssituation. Battelino T. et. al.: ATTD 2011 und Diabetes Care 2011 Zurück
Insulinpumpensystem Paradigm REAL-Time / Paradigm VEO mit der Option zur SuP erster abkoppelbarer Infusionsset 1994 2005 2005: Insulinpumpe MiniMed Paradigm 5XX/7XX 2009 Paradigm VEO: Insulinpumpe mit CGM unterstützter automatischer Hypoglykämieabschaltung 1998: verlängerter Bolus 1999: weitere Bolusoptionen, 3 BR Profile 2003: BolusExpert Fernbedienung für die Insulinpumpe 1999 2003 /2008 Verbindung zum BZ-Messgerät: aktuell Bayer ContourLink Glukosesensor Sof-sensor 2005 / 2007 MiniLink Transmitter Software CareLink Personal & PRO Telemedizin 2007 /2008
SuP Glukosewert erreicht eingestellte Grenze für Hypo-Abschaltung Alarm UNTERBRECHEN NIEDRIG Sirenenton +Unterbrechung Insulinabgabe 00:00 KEINE Reaktion auf Alarm (innerhalb von 2 Minuten) Basalrate weiterhin gestoppt + Anzeige im Display: Ich habe Diabetes. Bitte rufen Sie den Rettungsdienst 00:02 Bestätigen des Alarms (ESC, ACT) und BZ-Messung Auswahl: - Unterbrechung Basalrate fortführen - Basal-Abgabe wieder starten Basalrate für 2 Stunden gestoppt Bei Auswahl Unterbrechen: Basalrate für 2 Stunden gestoppt Basalrate startet wieder 02:00 Basalrate startet wieder Ist Glukose nach 4 Stunden weiterhin unter Grenzwert: erneuter Stopp der Basalrate für 2 Std 06:00 Ist Glukose nach 4 Stunden weiterhin unter Grenzwert: erneuter Stopp der Basalrate für 2 Std. Anwender kann Unterbrechung der Basalabgabe jederzeit abbrechen. ffffffffffffffff ffff
Design der Paradigm VEO TM Studie Visite 1 Visite 2 Visite 3 Visite 4 Woche 1* Schulung der Patienten auf das System PVEO Woche 3* Folgeschulung zum LGS Programmierung der PVEO Woche 5* telefonische Visite Ende Woche 8* Ende der AWB 24 Patienten mit Typ-1-Dm Erfahrung mit der CSII Alter: 1-21 Jahre Anwendung PVEO ohne LGS, nur mit Hauptalarmen Anwendung PVEO mit LGS und mit vollständigem Alarmsystem Setting: Hypo-Alarm: 75 mg/dl LGS-Alarm: 70 mg/dl Woche 1 Anamnese Woche 3 Herunterladen der Daten in CareLink Clinical Ende Woche 8 Herunterladen der Daten in CareLink Clinical Befragung der Patienten/Eltern Danne T et. al.: Diabetes Technology & THerapeutics 2011
Ergebnisse der VEO-Studie Phase 1 (ohne LGS) Phase 2 (mit LGS) p (t-test) Mittelwert (mg/dl) 145,29 ± 22,99 148,43 ± 19,44 ns (0,30) Standardabweichung (mg/dl 54,67 ± 10,03 55,62 ± 10,75 ns (0,48) AUC > 140 mg/dl (mg/dl x d) 25,51 ± 14,38 28,20 ± 13,99 ns (0,15) Zeit > 140 mg/dl / Tag (min) 651 ± 240 639 ± 182 ns (0,50) AUC < 70 mg/dl (mg/dl x d) 0,76 ± 0,61 0,53 ± 0,37 0,05 Zeit < 70 mg/dl / Tag (min) 101 ± 68 58 ± 33 0,002 Exkursionen < 70 mg/dl / Tag 0-24 1,27 ± 0,75 0,95 ± 0,49 0,01 Exkursionen < 70 mg/dl / Tag 06-22 0,82 ± 0,41 0,61 ± 0,39 0,01 Exkursionen < 70 mg/dl / Tag 22-06 0,45 ± 0,34 0,34 ± 0,22 0,01 Exkursionen 40 mg/dl / Tag 0-24 0,28 ± 0,18 0,13 ± 0,14 0,005 Exkursionen < 40 mg/dl / Tag 06-22 0,17 ± 0,15 0,06 ± 0,10 0,01 Exkursionen < 40 mg/dl / Tag 22-06 0,11 ± 0,13 0,07 ± 0,10 0,002 Die Hypoglykämieabschaltung verringert signifikant Zeit, AUC und Exkursionen in den hypoglykämischen Bereich Danne T et. al.: Diabetes Technology & Therapeutics 2011
Ergebnisse der VEO-Studie Anzahl der Hypoglykämieabschaltalarme (LGS)/Patient x Tag alle Alarme 3 2,56+1,86 Anteil Alarme nach der Tageszeit LGS Alarme/Tag 2 1 1,93+1,45 tags 76% 0,62+0,52 24% 0 alle nachts: 22-06 Uhr tags: 06-22 Uhr nachts Danne T et. al.: Diabetes Technology & THerapeutics 2011
Anzahl der Hypoglykämieabschaltalarme über 120 min (nachfolgend automatische Wiederzuschaltung) Anzahl LGS über 120 min /Patient/Tag 0,3 0,2 0,1 0,206 Ergebnisse der VEO-Studie 0,175 0,032 Anteil 120 min Alarme nach der Tageszeit tags 84% 16% 0 alle n = 108 nachts: 22-06 Uhr n = 92 tags: 06-22 Uhr n = 17 nachts Danne T et. al.: Diabetes Technology & THerapeutics 2011
Beispiel zur Hypoglykämie-Abschaltung: die Hypoglykämie wird verhindert Hypoabschaltung nachts Patient wacht nach 18 40 auf, ggf. durch starken Anstieg der Glukose und schaltet LGS ab Hypo-Abschaltung über 2 Stunden, Patient schläft und weckt mit 130 mg/dl gegen 6.00 Uhr auf Patient adaptiert die Hypo-Abschaltung bei senkenden Werten in sein Management!
7% 8% 9% Zusammenfassung: Klinische Effizienz von CGM/SuP ΔHbA 1c -1,23% -1,0% -0,5% -0,8% -0,7% -1,23% -0,5% -0,27% hoch HbA 1c niedrig ~ ΔHypoglykämien + - ~ ~ ~ ~ hoch HbA 1c ~ ~ ~ -50% -43% niedrig GuardControl 3 mo, 2006, 46% CSII, n=50 STAR 1 6 mo, 2008, 100% SuP, n=66 JDRF 6 mo, 2008, 80% CSII, n=88 JDRF <7% 6 mo, 2009, 80% CSII, n=91 ASAPS 3 mo, 2009, 100% SuP, n=11 REAL Trend 6 mo, 2009, 100% SuP, n=32 STAR 3 12 mo, 2010, 100% SuP, n=247 EURYTHMICS 6 mo, 2011, 100% SuP, n=44 Battelino 6 mo, 2011, 100% SuP, n=47
Closed-Loop (artifizielles Pankreas)
Glukosesensor Messung der Gewebsglukose Die wahrscheinlichste Konfiguration eines Closed-Loop-Systems Insulinpumpe Abgabe des Insulins (so kurzwirksam wie möglich) Kontrollsystem aktuelle Glukosekonzentration Kohlenhydrate Insulin Glukosesensor mit Datentransmitter Handheld-Computer mit mathematischen Algorithmen zur Ermittlung der Insulindosierung und vorausschauend des Glukosespiegels basaler Insulinbedarf prospektive Glukosekonzentration Insulindosis Glukosegradient
Schritt für Schritt Mehrere Schritte zum Closed-Loop: Verbindung von Glukosesensor und Insulinpumpe im offenen System (PRT seit 2005) Beeinflussung der Insulininfusion der Insulinpumpe durch den Glukosesensor in kritischen Stoffwechselsituationen (Hypoglykämie) (PRVEO seit 2009) Beeinflussung der Insulininfusion der Insulinpumpe durch den Glukosesensor bei erhöhten Glukosewerten (Korrekturbolus bei Hyperglykämie) Partielles Closed-Loop (Steuerung in der Nacht) Semi-Closed-Loop (Zuhilfenahme von Eingaben der Patienten zu Mahlzeiten und bei körperlicher Aktivität Voll-Closed-Loop
Closed-loop Kontrolle Erste Ergebnisse 2004: Glukoseprofil und Insulinabgabe nach dem bei Medtronic entwickelten PID Algorithmus Glukose Glucose (mg/dl) 400 300 200 100 3 days Tage openloop loop 30 Stunden 30 hours closed-loop loop meter BZMG 0 1 2 3 4 Zeit TIME (Tage) (days) Beckman BZ (Labor) sensor Senso r meals Essen calibration Kalibrierung 6 12 18 24 6 12 Zeit TIME (Stunden) (hr) 8 12 Insulin (U/h) Insulin (IE/h) 4 0 8 4 0 Bolus (U) Bolus (IE) -4 nach: G. M. Steil u.a.: 64th ADA Scientific Session 2004 Orlando, 10-OR, in Diabetes 53 Suppl..2 (2004), A3 und K. Rebrin u.a. 39th EASD München 2004, Abstract 242, Diabetologia (2004) 47 Suppl.1, A93
Glykämische Kontrolle im Closed-Loop-Experiment Ergebnisse 2007: Glukosespiegel im Closed-loop Modus und im Hybrid -Modus: Glukose (mg/dl) 300 200 100 Mahlzeiten Closed-loop (n = 8) Hybrid Closed-loop (n = 9) Glukosesetzwert 0 06.00 12.00 18.00 24.00 06.00 12.00 18.00 Uhrzeit CL: Mittelwert 147+58 mg/dl, pp-wert: 219+54 mg/dl Hybrid-CL: Mittelwert 138+49 mg/dl, pp-wert: 196+52 mg/dl nach: Weinzimer SA: 2007
Closed-Loop with Insulin Feedback Ergebnisse 2008: Glukose- und Insulinspiegel im Closed-loop Modus: Kurtz N, et al. Diabetes Technology Meeting, San Francisco, CA, October, 2007. Palerm CC, et al. Diabetes Technology Meeting. 2008.
Closed-Loop - Entwicklung aktuell Hannoversche Allgemeine, 27.08.2011
Zusammenfassung: Studien zum Closed-Loop-System Blutglukose CGM subkutan CGM vaskulär Kontinuierliches Glukosemonitoring CGM JDRF Closed-Loopsubkutan Initiative 2006 AP@home 1976 Biostator 2001 Steil, Rebrin 2000-2006 PID Algorithmus Renard 2006 Steil 2008 Weinzimer 2009 Hovorka Kovatchev Russel Phillip ATTD 2011: 35 Beiträge (~ 11%). s.c. Ins.pumpe i.v. Ins.pumpe implant. Ins.pumpe s.c. Ins.pumpe Insulininfusion Ward Percival Weinzimer Buckingham
Technologische Lösungen in Vergangenheit und Zukunft: auf dem Weg zum Closed-Loop Glukosemessung Insulinzuführung Kommunikation Pumpe/BZ- Spritze Messgeräte scharfe, dünne Kanülen Pumpe Pens SuP: Kombination CSII und CGM (Open-loop) Hybrid-loop System RT-CGM Closed-loop System CGMS System mit integriertem Teststreifen Messgeräte und Blutzuckerststreifen Automatische Hypoglykämie- Urinteststreifen Abschaltung Thomas A: Das Diabetes-Forschungsbuch, 2. Auflage, Kirchheim-Verlag 2006 dort modifiziert nach L.. Heinemann 2011 Zeit
Für CGM und SuP liegt die dafür maximal mögliche klinische Evidenz prinzipiell vor. CSII ist bereits Standard of Care. Closed Loop technisch nicht mehr nur eine Vision. Vielen Dank