Impfungen bei Patienten mit Chemotherapie 27.2.2016 Philipp Kaiser
S. aureus HSV-1/2, VZV Schimmelpilze Enterobakterien Streptokokken u.a. Gram-neg. Candida spp Pneumokokken Pseudomonaden Salmonellen, Campylobacter Influenza CMV P. jirovecii C. difficile 2
Varicellen S. aureus HSV-1/2, VZV Schimmelpilze Enterobakterien Streptokokken u.a. Gram-neg. Candida spp Masern Pneumokokken Pseudomonaden Salmonellen, Campylobacter Influenza CMV P. jirovecii C. difficile 3
overall 15.4% HCV HPV HHV-8 H. pylori Opistorchis, Clonorchis HTLV-1 HBV EBV Schistosomen 4 Plummer, Lancet 2016
was ich vorhabe Übersicht impfbare Infektionen und CH Impfplan Impfungen vor Immunsuppression und Chemotherapien Impfungen nach Stammzelltransplantation Impftiterkontrollen: aussagekräftig? wann sinnvoll? Impfungen nach Chemotherapien Impfungen und targeted Therapien / check-point Inhibitoren 5
Warum ist impfen so schwierig? Lebendimpfstoffe Adjuvantien Vektorsysteme Memory T-cell DAMPs CD20+ PAMPs CD20- breit neutralisierende Antikörper inspiriert 6 aus
Gegen was haben wir Impfungen? «NATUERLICHE IMMUNITAET» Pocken, Polio, MMR, Hep A, (HBV, VZV) auf Menschen spezialisierte Viren natürliche sterilisierende Immunität nach Infektion Herdenimmunität Ausrottung (theoret.) denkbar «ARBOVIREN» Jap. Encephalitis, Gelbfieber, FSME, (Tollwut) Arbovirosen mit silvatischem Zyklus relative Immunität nach Infektion ggf Herdenimmunität für urbanen Zyklus «TOXINE» Tetanus, Diphtherie, (Anthrax, Pertussis) +/- ubiquitäre Pathogene Immunität gegen Toxinwirkung «BEKAPSELTE BAKTERIEN» H. influenza b, gewisse Pneumonokken, Meningokokken ACYW, (Typhus) auf Menschen spezialisierte Bakterien relativer Schutz gegen Kolonisation Herdenimmunität Problem: Serotypenverschiebung Übrige: HPV, Influenza A & B u.v.m. 7
Typ Beispiele Funktionsweise Lebend Inaktiviert Subunit rekombinant Toxoid Polysaccharid Konjugat Masern Mumps Röteln Varizellen / Zoster Gelbfieber Rotavirus BCG Polio (OPV - Sabin) Pocken (Vaccinia) Typhus (Influenza) Poliomyelitis (IPV Salk) Influenza Hepatitis A Tollwut FSME Jap. Encephalitis Cholera (Pertussis zellulär) Pertussis azellulär Anthrax Hepatitis B HPV (virus-like particle) Meningokokken B Diphtherie Tetanus Pneumokokken Meningokokken C/ACWY Typhus H. Influenzae b Pneumokokken Meningokokken C/ACWY Replikationsfähige Pathogene (, Restpathogenizität, Rückmutationen) systemische Infektion systemische humorale und zelluläre Antwort gute Memory-Induktion Inaktivierung durch Formalin oder Irradiation nur lokale Reaktion im Lymphknoten meist adjuvantiert, weniger wirksam «gefiltertes Bakterienextrakt» adjuvantiert rekombinante Oberflächenproteine Formalin-inaktivierte Toxine (natürlich) Kapselpolysaccharid (natürlich) Antwort T-Zell unabhängig Polysaccharid-Toxoid-Konjugat starke T-Zell-Hilfe induziert durch Toxin 8
Impfplan ganz kurz 3x Tetanus Diphtherie Pertussis Polio H. influenzae Pneumokokken Booster (& Meningokokken) Booster dt(ap) 0 1 2 5 15 65 Jahre MMR Pneumokokken Booster & HPV & HBV & VZV Influenza Wichtig: Impfintervalle sind Mindestabstände! 9
Impfungen bei immunsupprimierten Patienten Extrakte für den praktischen Alltag 10
1. Was ist «schwere Immunsuppression»? 1. «Schwere Impf-Response-Suppression» aplasierende Chemotherapien anti-b-zell-substanzen Hochdosis-Steroide Induktions-Immunsuppression nach Organ-TPL Abatacept St. n. Purin-Nukleosid-Analoga? 2. «Mässige Impf-Response-Suppression» klassische Immunsuppressiva 3. weniger schwerwiegend TNFa-Hemmer Tocilizumab niedrig dosierte Steroide u.a. 11
2. Immunsuppression und Totimpfstoffe Niemals kontraindiziert, aber oft wirkungsarm: Grundregel: 2 Wochen vor bis 3 Monate nach 6 Monate nach anti-b-zell-substanzen Wenn immer möglich vor Chemotherapie Kinder können «weitergeimpft» werden Allerdings «zählen» Impfungen unter schwerer Suppression nicht Grundimmunisierung mehr beeinträchtigt als Booster 12
3. Immunsuppression und Lebendimpfungen Grundregel: keine Lebendimpfung 1 Monat vor bis 3 Monate nach Immunsuppressiva Ausnahmen keine Kontraindikation: Prednison < 20mg und < 14d; ggf niedrig dosiertes MTX, AZA und 6-MCP Steroide, Etanercept: 1 Monat Anti-B-Zell: 2 Jahre Leflunomid: 2 Jahre Purin Nucleosid Analoga? zwei Wochen bis 4 Wochen nach IVIG reduzierte Wirksamkeit Komplikationsgefahr: Gelbfieber > MMR > VZV > Typhus Parameter für «Lebendimpftauglichkeit» Antikörperresponse auf Totimpfstoff & CD4 Zellen > 200/ul 13
4. Ergänzende Impfungen bei Diagnosestellung Impfstatus erheben 1. Impfbüchlein konsultieren 2. ggf Serologien VZV, Masern, Hepatitis B (& meist CMV, HIV, HCV, Tbc) Impfung (meine Prioritäten): 1. 1x Pneumokokken Konjugat (Prevenar 13) 2. Influenza 3. Auffrischimpfungen: dt(ap) wenn > 10 Jahre 4. wenn nötig u. möglich: VZV, MMR: 0, 1 Mo 5. ggf 1-2x Meningokokken Konjugat (Asplenie) 6. Hepatitis B: 0, 1, 6 Mo 14
Exkurs 1: Pneumokokken-Impfung Polysaccharidimpfstoff (PPV, Pneumovax) Antikörperpersistenz Hyporesponsiveness Konjugierter Impfstoff (PCV, Prevenar 13) IgA Antikörperpersistenz B-Zell Gedächtnis / Booster-Effekt Herdenimmunität Pollard et al 2009 15
Pneumokokken-Impfung: Empfehlungen CDC / IDSA: 1xPCV, 8 Wochen später 1xPPV Schweiz (BAG u.a.): nur (1x) PCV mind. 1 Jahr Abstand zu allfälliger PPV-Dosis Booster-Impfung? Zeitpunkt: BAG: «während der Erhaltungstherapie» IDSA: «to newly diagnosed adults with hemat. or solid malignancies» NHS: «before or during chemotherapy» 16
Exkurs 2: Influenza-Impfung generell empfohlen, ggf auch unter Therapie Serokonversionsraten tief (20-70%) keine Evidenz für 2x Impfen pro Saison 0% Serokonversion unter Rituximab < 6 Monate (Yri, Blood 2011) 1225 Patienten mit kolorektalem CA: Mortalität HR 0.88 (Earle, J Clin Oncol 2003) 17
5. Impfung des Umfeldes (Cocooning) macht unbedingt Sinn gemäss Schweiz. Impfplan Lebendimpfungen dürfen und sollen gegeben werden (MMR, VZV) jährliche Grippeimpfung Prevenar13 Umfeld = Familie &? Problem Krankenkassen 18
30-jähriger Patient aus Sri Lanka, CD20+ DLBCL laut Impfbüchlein vor 15 Jahren geimpft gegen Tetanus, Diphtherie, Polio, HBV hat Frau und ein Baby Serologien: Masern-IgG-pos VZV-IgG-neg HBs-Ag neg, anti-hbs-neg, anti-hbc-pos Was würden Sie tun? Prevenar13, Influenza, Boostrix, Varizellen für Frau und Kind wenn > 1 Jahr Lamivudin oder Tenofovir? Chemotherapie abgeschlossen: was nun? 19
Was ist Memory? 20 Gray et al 2002
Memory Eraser Therapies 1. Allogene Stammzelltransplantation 2. Hochdosis Chemotherapie & autologe Stammzelltransplantation? 3. Anti-B-Zell-Substanzen (+/- intensive Chemo)? 4. andere? 21
Impfen nach Stammzelltransplantation 22
Immunkompetenz Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation Impfen von Spendern? Impf-Response auf: bekanntes Ag unbekanntes Ag B-Zellen T-Zellen Antikörpertiter «adoptierte» effector / memory TPL 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo Anti-B-Zell-Substanzen, GvHD 23 gemäss Ljungman et al BMT 2009
Impfstrategie nach Stammzelltransplantation 2 Jahre Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009 Beginn Revakzination Totimpfstoffe CDC 2000 Lebendimpfstoffe 24 gemäss Ljungman et al BMT 2009
Impfstrategie nach Stammzelltransplantation 2 Jahre Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009 (MMR) (VZV) Lebendimpfstoffe Empfehlungen BAG Weissbuch USB DTP-IPV-Hib (Infanrix): 0, 1, 8 PCV (Prevenar): 0, 1, 2, 12 Influenza 1-2 Dosen HBV 0, 1, 6 (MMR 0, 1) (VZV 0, 6) 25 gemäss Ljungman et al BMT 2009
Impfstrategie nach Stammzelltransplantation bei GvHD Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009 Empfehlungen Basel Influenza 1-2 Dosen DTP-IPV-Hib (Infanrix): 0, 1, 8 PCV (Prevenar): 0, 1, 2, 12 HBV 0, 1, 6 26 gemäss Ljungman et al BMT 2009
Impfstrategie nach Stammzelltransplantation bei GvHD Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009 Empfehlungen BAG DTP-IPV-Hib (Infanrix): 0, 1, 8 PCV (Prevenar): 0, 1, 2, 12 Influenza 1-2 Dosen HBV 0, 1, 6 27 gemäss Ljungman et al BMT 2009
Exkurs 3: Impftiterkontrollen 28
Indikationen für Impftiterkontrollen Impfung (noch) immunsupprimierter Personen Stammzelltransplantation VZV, Masern vor Impfung Erfolgskontrolle nach Revakzination ggf Nachkontrolle nach (2 bis) 4 Jahren Pneumokokkenerkrankung nach Splenektomie nach Chemotherapien? Abklärung & Therapie bei primären Immundefizienzen (z.b. CVID) bei beruflichem Expositionsrisiko (Hep B, FSME, Rabies) Schwangerschaft (Masern, Röteln, VZV) ev. bei unbekanntem Impfstatus 29
Was ist ein Schutzkorrelat (correlate of protection)? Marker Impfung ~ Schutz Schutz. vor Kolonisation, Infektion, Erkrankung, schwerem Verlauf? für junge Gesunde, alte Kranke, Immunsupprimierte? 30
Was ist ein Schutzkorrelat (correlate of protection)? Impfung ~ Schutz Keine Aussage über Memory, T-Zell-vermittelte Immunität 31
Beispiel PCV (Prevenar7) Schutz: für Kleinkinder in Kalifornien und Südafrika sowie Indian American Kleinkinder vor invasiven Pneumokokken-Infektionen Annahmen: Schutz wird durch IgG im Serum vermittelt Alle Serum-IgG sind neutralisierend IgG-Konz. 4 Wochen nach Impfung sind massgeblich für Langzeitschutz Alle Pneumokokken-Serotypen verhalten sich gleich 32 Siber, Vaccine 2007
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Exkurs 3: Impftiterkontrollen 35 BAG Stammzelltpl Dokument
Revakzination nach Chemotherapien IDSA äussert sich nur zu Kinder: Routine revaccination with a single dose of each vaccine antigen can be considered, but it is uncertain if this is necessary. Another management plan that can be considered for patients who have received intense chemotherapy is serologic testing for vaccine-preventable diseases with a recognized serologic correlate of protection. kaum bis keine Empfehlungen zu Erwachsenen uptodate: Revaccination after chemotherapy or radiation is generally unnecessary if the prior vaccination occurred before chemotherapy. allogene und autologe Stammzelltransplantation werden gleich behandelt 36
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Impfen und Oncology 20.1.7 Ipilimumab? Nivolumab? Pembrolizumab? Venetoclax? 38
take home messages Impfintervalle sind Mindestabstände Grundregel: 2 Wochen vor bis 3 Monate nach Lebendimpftauglichkeit: Impfresponse, 200 CD4 Prevenar13 so bald als möglich Revakzination whs sinnvoll aber wenig Evidenz Schutzkorrelate für die meisten Impfungen 39
Herzlichen Dank! 40