Anhalt, Lactobacillus-haltige Produkte im Spannungsfeld Arzneimittel-Medizinprodukte AUFSÄTZE

Anhalt, Lactobacillus-haltige Produkte im Spannungsfeld Arzneimittel-Medizinprodukte AUFSÄTZE chen Verordnungen würde den Rahmen dieses Beitrags sprengen, so dass hier lediglich auf die Wesentlichen und vor allem praxisrelevanten Änderungen in gebotener Kürze hinzuweisen ist. Innerhalb der Medizinprodukteverordnung (MPV) ist als eine wichtige Änderung 4 MPV zu nennen. Dort wurden nunmehr explizit die für aus Eigenherstellung stammenden Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika geltenden regulatorischen Anforderungen klargestellt. Die Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) wurde insofern geändert, als das innerhalb der in 2 MPSV enthaltenden Begriffsbestimmungen, in Anpassung an die Richtlinie 2007/47/EG, die Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses aufgenommen wurde. Darüber hinaus wurde bezüglich dieser schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in 3 MPSV festgelegt, dass ein Auftreten dieser Ereignisse bei klinischen Prüfungen zentral an die zuständige Bundesoberbehörde zu melden ist. In der Medizinproduktebetreiber-Verordnung (MPBetreibV) wurde im Rahmen der MPG Novellierung ein neuer 4 a MPBetreibV eingeführt, der die Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien im Einzelnen festlegt. D. Zusammenfassung und Ausblick Die entscheidendsten Neuerungen im Rahmen der 4. MPG Novelle liegen neben der Regelungen zur Medizinproduktesoftware und der Einführung einer Konformitätsbewertungsstelle für Drittstaaten, im Bereich der klinischen Prüfung und dem dabei geänderten Genehmigungsverfahren. Im Hinblick auf die Änderungen im Bereich der Medizinproduktesoftware ist als Konsequenz eine nunmehr strengere Durchführung von Kontrollen durch die zuständigen Aufsichtsbehörden zu erwarten. Die Hersteller werden sich insoweit insbesondere auf Nachprüfungen des Vorhandenseins und der Richtigkeit von Konformitätserklärungen in Bezug auf die jeweilige Software einstellen müssen. Im Wege der Neuerungen des klinischen Prüfungsverfahrens muss sich die Herstellerseite vor allem durch das neu eingeführte doppelte Genehmigungsverfahren auf eine erhöhte Kosten- und Arbeitsbelastung einstellen 41. Auch die Ausweitung der Aufbewahrungsfristen für bestimmte Unterlagen wird für die Hersteller zu einem erhöhten Kostenaufwand führen. Die weiteren Änderungen der Novelle werden wohl keine einschneidenden Änderungen in der Praxis bringen. Vielmehr haben die meisten Änderungen, sofern es sich nicht um marginale Richtlinienangleichungen handelt, eher eine klarstellende Funktion. Positiv zu bewerten ist jedenfalls die Stärkung der Zusammenarbeit der Behörden auf internationaler Ebene durch die Möglichkeit der Benennung und Überwachung von Konformitätsbewertungsstellen für Drittstaaten. Zu begrüßen ist darüber hinaus die künftige bundeseinheitliche Auslegung des Medizinproduktegesetzes bezüglich der Klassifizierung von Produkten, die die bisher bestehenden unterschiedlichen länderspezifischen Bewertungen ersetzen soll. 41 BVMed Pressemitteilung 07/09, 26.01.2009; BVMed Pressemitteilung 41/09, 11.05.2009; BVMed Pressemitteilung 49/09, 27.05.2009. Anschrift der Verfasser: Rechtsanwalt Dr. Peter Dieners Rechtsanwalt Marc Oeben, LL. M. (Norwich) Clifford Chance Königsallee 59 40215 Düsseldorf peter.dieners@cliffordchance.com marc.oeben@cliffordchance.com www.cliffordchance.com Lactobacillus-haltige Produkte im Spannungsfeld Arzneimittel-Medizinprodukte Erläuterung von Metabolismus bzw. metabolischen Reaktionen aus biochemischer Sicht Dr. rer. nat. Ehrhard Anhalt* Medizinprodukte dürfen ihre intendierte Hauptwirkung weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch metabolisch erreichen (vgl. 3 Nr. 1 MPG und Artikel 1 Abs. 2 Buchstabe a) Richtlinie 93/42/ EWG). In der Vergangenheit war bei Streitfragen z. B. mit Behörden oder vor Gericht im Zusammenhang mit der Zuordnung von stofflichen Produkten mit medizinischen Zweckbestimmungen zu entweder dem Arzneimittel- oder dem Medizinprodukteregime diesbezüglich das Augenmerk hauptsächlich auf die Klärung gerichtet, ob bzw. inwieweit pharmakologische Reaktionen bei der Wirkung des Produkts eine Rolle spielen. Zunehmend ist festzustellen, dass insbesondere die zuständigen Behörden verschiedenster Mitgliedstaaten auch das Kriterium der metabolischen Wirkweise bei Zuordnungsfragen heranziehen, z.b. bezüglich Lactobacilli (Milchsäurebakterien). Dieser Aufsatz will versuchen, das Gebiet der metabolischen Reaktionen bzw. des Metabolismus aus Sicht der Biochemie, eine Wissenschaft, die sich insbesondere mit dem Stoffwechsel (Metabolismus) der belebten Natur beschäftigt, zu erläutern. Damit könnte die Abgrenzungsdiskussion diesbezüglich auf eine gemeinsame Plattform aller Beteiligten (Hersteller, Be- Der Autor ist beim BAH tätig und dort für die Abteilung pharmazeutische Technologie und Medizinprodukte zuständig. MPR 4/2009 127

AUFSÄTZE Anhalt, Lactobacillus-haltige Produkte im Spannungsfeld Arzneimittel-Medizinprodukte nannte Stellen, Behörden, Judikative) geführt werden. Die Hauptfunktionen der Lactobacilli (das ist die sterische Verdrängung von pathogenen Keimen sowie die Bildung von Milchsäure) werden nicht mittels metabolischer Wirkweisen erreicht, weder aus biochemischer Sicht noch im Sinne der Definition für metabolisch in der Leitlinie über die Abgrenzung von Medizinprodukten zu anderen Produkten. Es sind aber Produkte mit Lactobacillus-Stämmen denkbar, die schwerpunktmäßig mikrobiozid und damit pharmakologisch wirken. Bei Einordnungsfragen sind deshalb Einzelfallbetrachtungen notwendig. I. Einleitung, Problemstellung 1. Die für Abgrenzungsfragen erstellte sogenannte Demarcation Guideline MEDDEV 2.1/3 rev. 3 1 steht den beteiligten Parteien mit ihren ersten Entwurfsfassungen (working documents) schon seit den frühen 1990er Jahren zur Verfügung. Zusätzlich gewinnt das erstmals im April 2008 auf der Website der Europäischen Kommission bereitgestellte Manual on Borderline and Classification 2 immer mehr an Bedeutung. Dieser Leitfaden wird von der Working Group on Borderline and Classification, eine Arbeitsgruppe innerhalb der Medical Devices Expert Group, erarbeitet und soll zusätzlich zu den in der Demarcation Guideline MEDDEV 2.1/3 gegebenen Beispielen für Arzneimittel und Medizinprodukte, die dort nicht weiter erläutert bzw. begründet werden, schwierig einzuklassifizierende und einzuordnende Produkte über die Beschreibung ihrer Zweckbestimmung und Wirkweise einem Regelungsbereich zuordnen. Den Vorsitz der Working Group hat die Europäische Kommission inne, die Gruppe selbst besteht aus Behördenvertretern und anderen Repräsentanten der Mitgliedstaaten der EU und der EFTA (also auch der Schweiz) sowie anderen Beteiligten, z. B. europäische Verbände der Benannten Stellen oder der Medizinprodukte-Hersteller. 2. Von der Arbeitsgruppe wurden und werden auch zahlreiche Produkte behandelt, die Substanzen oder Mischungen aus Substanzen sind und die nicht zum Portfolio der klassischen Medizinprodukte-Hersteller gehören. Insofern können nur selten ausreichende Produktinformationen von den Herstellern dieser Präparate in die Diskussionen der Arbeitsgruppe eingebracht werden und die Zuordnungen werden praktisch nur zwischen den Behördenvertretern entschieden. 3. Nicht selten spielen bei den Diskussionen zur Entscheidungsfindung festgelegte Denkmuster eine Rolle. Ein solches ist beispielsweise, dass die Sicherheit von Produkten mit medizinischen Zweckbestimmungen, die a) im Körper und b) als Substanzen (und nicht als Gegenstände) zur Anwendung gelangen, am besten durch ein Zulassungsverfahren als Arzneimittel gewährleistet sei. Dann werden Argumente, die für ein Arzneimittel sprechen, stärker gewichtet als diejenigen für ein Medizinprodukt. Als Beispiel dafür seien Produkte, die Milchsäurebakterien zur vaginalen Anwendung enthalten genannt. Diese werden derzeit im Rahmen einer Erweiterung des o. g. Manuals 3 kontrovers diskutiert. II. Lactobacillus-haltige Produkte zur vaginalen Anwendung 1. Die Vaginalflora gesunder Frauen besteht zu rund 70 % aus verschiedenen Lactobacillus Arten, die das vaginale Ökosystem signifikant prägen. Diese Bakterien üben insbesondere eine protektive Rolle gegenüber pathogenen Keimen innerhalb der vaginalen Mikroflora sowohl durch sterischen Ausschluss (Hinderung, dass sich andere Mikroorganismen an die vaginale Schleimhaut anhaften können), als auch durch Bildung inhibitorischer Substanzen aus 4. Ersteres wird insbesondere durch die Bildung von natürlichen Biofilmen erreicht. Solche Biofilme schützen durch ihren Blockadeeffekt (Kolonisierungswiderstand) die Vagina vor der Besiedlung durch pathogene Keime, die z. B. eine Harnwegsinfektion (die weibliche Harnröhre mündet unmittelbar vor bzw. über dem Scheideneingang) oder sexuell übertragbare Krankheiten hervorrufen können. 5 Zu den inhibitorischen Substanzen zählen vornehmlich H 2 O 2 (Wasserstoffperoxid) und Milchsäure, die durch ihr Oxidationspontial (H 2 O 2 ) bzw. schwach sauren Eigenschaften (Milchsäure) wachstumshemmend und somit mikrobiozid wirken, wobei unterschiedliche Lactobacillus Stämme unterschiedliche Mengen der beiden Substanzen bilden. 6 Auch wurden Stämme isoliert, die zwar H 2 O 2 bildeten, bei denen aber kein inhibitorischer Effekt gefunden werden konnte und solche, die viel Lactat aber kein H 2 O 2 produzierten (z.b. L. gasseri R4, R5, R7 oder L. acidophilus R1) 7. 2. Aus gesunden Frauen isolierte Lactobacilli (lebende Milchsäurebakterien) gelangen in entsprechenden Trägermaterialien (z. B. Ovula, Tampons) zur Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung einer gesunden Vaginalflora zum Einsatz, z. B. wenn das normale Scheidenmilieu durch verschiedene Einflüsse wie Intimduschen, Geschlechtsverkehr, Menstruation, Hormonveränderungen (z.b. in der Schwangerschaft, den Wechseljahren) oder nach Antibiotikabehandlung aus dem Gleichgewicht geraten ist. Die von den Lactobacilli produzierte und ins vaginale Milieu freigesetzte Milchsäure stabilisiert den vaginalen ph bei 4-5 1 Einseh- und herunterladbar unter: http://ec.europa.eu/enterprise/medical devices/meddev/meddev en.htm. 2 http://ec.europa.eu/enterprise/medical devices/ borderline classification en.htm oder http://ec.europa.eu/enterprise/medical devices/ wg minutes member lists/version1 4 manual072009.pdf. 3 Siehe Fn. 2. 4 V. Redondo-López, R.L. Cook, J.D. Sobel: Emerging role of lactobacilli in the control and maintenance of the vaginal bacterial microflora; Rev Infect Dis 12:856 872 (1990). Diese Review-Arbeit konzentriert sich auf die antagonistischen Eigenschaften von Laktobazillen und enthält zahlreiche weitere entsprechende Literaturstellen. B. Aslim, E. Kilic: Some probiotic properties of vaginal Lactobacilli isolated from healthy woman, Jpn. J. Infect. Dis., 59, 249 253 (2006). J. Kaewsrichan, K. Peeyanaanjarassi, J. Kongprasertkit: Selection and identification of anaerobic lactobacilli producing compounds against vaginal pathogens, FEMS Immunol Med Microbiol 48, 75 83 (2006); mit weiteren Literaturstellen. 5 J. Osset, R.M. Bartolomé, E. Garcia, A. Andreu: Assessment of the capacity of Lactobacillus to inhibit the growth of uropathogens and block their adhesion to vaginal epithelial cells; J. Infect. Dis. 183:485 491 (2001). 6 B. Aslim, E. Kilic; J. Kaewsrichan, K. Peeyanaanjarassi, J. Kongprasertkit. 7 B. Aslim, E. Kilic. 128 MPR 4/2009

Anhalt, Lactobacillus-haltige Produkte im Spannungsfeld Arzneimittel-Medizinprodukte AUFSÄTZE und erzeugt so eine für die meisten pathogenen Bakterien unwirtliche Umgebung. 8 Das ist eine vergleichbare Wirkung wie bei der vaginalen Verabreichung von Milchsäure als chemische Substanz. Solche Produkte werden als Medizinprodukte von den Behörden unbeanstandet in den Verkehr gebracht. 3. Auch die andere Wirkung der Milchsäurebakterien, die sterische Kompetition, d. h. die Verdrängung bzw. Hinderung, dass sich pathogene Keime an der vaginalen Mukosa binden, führen zu keiner anderen Einstufung. Denn hervorgerufen wird dieser Wirkmechanismus durch bestimmte Biomoleküle (z.b. Proteine, Glykoproteine), die sich in und auf der Zellwand jedes einzelnen Lactobacillus im Biofilm befinden und die mit entsprechenden Biomolekülen (Adhäsionsmolekül) der Epithelzellen der Vaginalmukosa chemische oder physiko-chemische Bindungen eingehen (z.b. über Van der Waals-Kräfte, Wasserstoffbrücken-Bindung, kovalente Bindung) 9. Damit stellen auch diese Mechanismen keine pharmakologische 10 oder metabolische Wirkungsweise dar. 4. Gleichwohl ordnet die große Mehrzahl der Behördenvertreter in oben genannter Working Group diese Produkte den Arzneimitteln zu. Begründet wird dies mit folgenden Argumenten: Lactobacilli seien lebende Mikroorganismen, Mikroorganismen fallen unter den Stoffbegriff des europäischen Arzneimittelrechts (das so auch in deutsches Recht überführt ist); die Wiederherstellung des natürlichen vaginalen ph Gleichgewichts und der Bakterienflora werde durch metabolische Wirkweisen erreicht als Ergebnis der metabolischen Aktivitäten der Milchsäurebakterien in den in Frage stehenden Produkten; die Literatur zeige, dass solche Produkte eine immunologische Wirkung auf die vaginale mikrobiologische Flora ausübten. III. Mikroorganismen und Medizinprodukterecht 1. Lebende tierische Zellen sind grundsätzlich vom Medizinprodukte-Recht ausgenommen (siehe 2 Abs. 4 MPG, Artikel 1 Abs. 5 Richtlinie 93/42/EWG). Bakterien zählen aber weder zu den Tieren noch zu den Pflanzen. Daher stellen (auch lebende) Milchsäurebakterien diesbezüglich keinen Ausschlussgrund für eine Zuordnung als Medizinprodukte dar. 2. Laut Definition für Medizinprodukt in der englischen Fassung der Medical Device Directive (in dieser Sprache wurde das Medizinprodukterecht von der Kommission erarbeitet) zählen auch materials bei Erfüllung der übrigen Anforderungen zu den Medizinprodukten (Article 1 No. 2 (a) Directive 93/42/EEC). Die deutsche Sprachfassung der Richtlinie hat diesen Begriff mit Stoffe übersetzt, was eigentlich unzutreffend weil enger gefasst ist. Da gemäß Originalfassung der Richtlinie neben z. B. Instrumenten, Apparaten oder Vorrichtungen also auch Materialien unter den einschlägigen Voraussetzungen zu den Medizinprodukten zählen, können Bakterien durchaus Medizinprodukte sein, wenn sie mit einer medizinischen Zweckbestimmung in Verkehr gebracht werden. 3. Im Gegensatz zum AMG wird im MPG der Stoffbegriff nicht weiter definiert. Gemäß 3 Ziff. 4 AMG zählen auch Mikroorganismen einschließlich Viren sowie deren Bestandteile oder Stoffwechselprodukte zu den Stoffen. Und nach allgemeiner Auffassung kann auch für Medizinprodukte der Stoffbegriff des AMG herangezogen werden. 11 IV. Was sind <Metabolische Reaktionen>? 1. Im nachfolgenden Textfeld Metabolische Reaktionen aus biochemischer Sicht ist erläutert, was die Biochemie, die sich schwerpunktmäßig mit den Stoffwechselvorgängen der belebten Natur, d. h. den menschlichen, tierischen und pflanzlichen Stoffwechselvorgängen sowie den der Mikroorganismen beschäftigt, unter metabolischen Reaktionen versteht. Diese zusammenfassende Beschreibung zu metabolischen Reaktionen bzw. Metabolismus könnte eine Plattform bilden, auf der alle Beteiligten diesbezüglich auf einer Ebene diskutieren. Metabolische Reaktionen aus biochemischer Sicht Alle (chemischen) Reaktionen, die an den normalen ( natürlichen) Stoffwechselvorgängen beteiligt sind. Das sind insbesondere die (bio-)chemischen Reaktionen zum Abbau der Nahrungsbestandteile in ihre Zwischen- und Grundbausteine (Metabolite) und die chemischen Reaktionen zum Aufbau von neuen (bio-)chemischen Molekülen aus diesen Metaboliten bis hin zu größeren Körperbestandteilen (Zellen, Gewebe, Organe etc.). Die dazu benötigte chemische Energie wird aus dem Abbau gewonnen. Wesentlich für die Stoffwechselreaktionen sind Enzyme, die diese biochemischen Reaktionen katalysieren, indem sie die Reaktionspartner so binden, dass diese miteinander zu neuen Stoffen reagieren oder in zwei oder mehrere Bestandteile dissoziieren können. Mit anderen Worten ist der Grundmechanismus beim Metabolismus entweder i) ein Stoff bindet an ein Enzym und zerfällt dann dadurch in ein oder mehrere Bestandteile, oder ii) die Reaktion von Substanz a mit Substanz b (und ggf. noch mit Substanz c oder weiteren Substanzen) am oder im entsprechenden Enzymmolekül zu einem neuen Stoff x oder den Stoffen x und y (ggf. weitere Stoffe). Dieser Grundmechanismus wiederholt sich unter Beteiligung der jeweils zuständigen Enzyme so oft, bis bei i) die zugeführte Nahrung zu den Metaboliten abgebaut ist (Katabolismus) bzw. bei ii) die neuen Körpersubstanzen aufgebaut sind (Anabolismus). 8 J. Kaewsrichan, K. Peeyanaanjarassi, J. Kongprasertkit. 9 J. Osset, R.M. Bartolomé, E. Garcia, A. 10 E. Anhalt, V. Lücker: Wie wird sich der EuGH in Zukunft zur Abgrenzungsproblematik stellen?, MPJ 14 (4), 189 195 (2007). 11 G. Schorn: Medizinprodukterecht. Medizinproduktegesetz Kommentar, M2 3 Rdnr. 8; Stuttgart (Stand: 24. Lieferung Jan. 2009). MPR 4/2009 129

AUFSÄTZE Anhalt, Lactobacillus-haltige Produkte im Spannungsfeld Arzneimittel-Medizinprodukte Eine Besonderheit liegt in den Elektrolytkonzentrationen im Intra- und Extrazellulärraum (Kalzium 2 -, Natrium -, Chlorid - oder andere Ionen). Viele Stoffwechselreaktionen hängen davon ab, dass bestimmte Elektrolytkonzentrationen vorherrschen. Hinweis: Auch wenn bei einigen pharmakologischen Reaktionen Enzyme als Rezeptoren dienen, spielen sie bei den metabolischen Reaktionen eine andere Rolle, da es sich bei den Stoffwechselreaktionen nicht um unmittelbare Primär- Sekundär-Reaktionskaskaden handelt. Eine nähere Beschreibung von pharmakologischen Reaktionen siehe unter 12. 2. Mit diesen aus biochemischer Sicht gegebenen Erläuterungen metabolischer Reaktionen ist auch besser zu verstehen, was sich genau hinter den Worten normalen chemischen Prozessen, die an normalen Körperfunktionen teilnehmen verbirgt, die sich in der, in der oben genannten Demarcation Guideline MEDDEV 2.1/3 rev. 3 13 enthaltenen, Definition für Metabolisch wiederfinden. Die Definition lautet: Metabolic means is understood as an action which involves an alteration, including stopping, starting or changing the speed of the normal chemical processes participating in, and available for, normal body function. Note: The fact that a product is, or is not, itself metabolised does not imply that it achieves, or does not achieve, its principal intended action by metabolic means. (Deutsche Übersetzung durch den Autor: Metabolisch wird als eine Reaktion gesehen, die eine Änderung der normalen chemischen Prozesse beinhaltet, die an normalen Körperfunktionen teilnehmen oder dafür zur Verfügung stehen. Diese Änderungen schließen die Beendigung, den Beginn oder den Wechsel der Geschwindigkeit der normalen chemischen Prozesse ein. Anmerkung: Die Tatsache, dass ein Produkt selbst verstoffwechselt wird, oder nicht verstoffwechselt wird, bedeutet nicht, dass es seine grundlegende Wirkung auf metabolische Art und Weise erreicht oder nicht erreicht.) Mit anderen Worten liegt nur dann eine metabolische Reaktionsweise im Sinne der obigen Erläuterung aus der Demarcation Guideline 2.1/3 vor, wenn von den im Textfeld geschilderten normalen Stoffwechselvorgängen (katabole, anabole oder die Elektrolytkonzentrationen) eine oder mehrere intendiert von einem Produkt/einer Substanz beeinflusst (z. B. beschleunigt oder gestoppt) werden. Treten bei der Anwendung des Produkt Änderungen auf, die nicht beabsichtigt sind, wären dies unerwünschte Begleitreaktionen, die man hinsichtlich des Nutzen-Risiko- Verhältnisses für das Produkt bewerten und ggf. Abhilfemaßnahmen schaffen müsste. V. Welche Schlussfolgerungen können gezogen werden? 1. Milchsäurebakterien schützen die Mukosa (Schleimhaut) über zwei Mechanismen vor der Besiedlung durch unerwünschte Mikroorganismen i) sterische Hinderung, insbesondere durch Bildung eines Biofilms, der die Oberfläche der Epithelzellen maskiert 14 sowie ii) Wachstumshemmung durch Bildung von Milchsäure aus dem enzymatischen Abbau von Zuckern, besonders Glukose 15. zu i): Die in die Vagina eingebrachten Milchsäurebakterien formen Biofilme aus (s. II. 1). Das erfolgt durch chemische oder physiko-chemische Bindungen bestimmter Biomoleküle (z. B. Proteine, Glykoproteine) auf oder in der Zellwand der Laktobazillen mit Biomolekülen auf den Epithelzellen der Vaginalmukosa (s. II. 3). Die Epithelzellen sind nun für andere Mikroorganismen blockiert. Es besteht in der Vorgehensweise kein Unterschied zwischen den über das Produkt zugeführten Laktobazillen und solchen in der gesunden Vagina. Die physiko-chemischen Bindungen sind ursächlich für den Verdrängungsmechanismus verantwortlich, und keine pharmakologischen noch immunologischen oder metabolischen Weisen. Auch die Vermehrung der eingebrachten Bakterien geschieht nicht anders als im gesunden Vaginalmilieu mit Hilfe der bei oben genanntem Glykogen- bzw. Glucoseabbau gewonnenen Metabolite und chemischen Energie. Je mehr Laktobazillen für die Biofilmbildung zur Verfügung stehen, je größer ist der Verdrängungseffekt. zu ii): Die in die Vagina eingebrachten Laktobazillen ernähren sich ebenso wie die ansonsten dort vorhandenen Milchsäurebakterien insbesondere über den biochemischen (enzymatischen) Abbau von Zuckern (Glykogen), die in ausreichender Menge im Vaginalepithel gespeichert sind, zu Milchsäure, die aus der Bakterienzelle in den Vaginalraum abgegeben wird 16. Dadurch wird das gesunde Vaginalmilieu mit dem schon erwähnten ph-wert von 4 ± 0,5 gewährleistet, und dieses leicht saure Milieu wirkt auf sexuell übertragene und viele andere pathogene Keime mikrobiozid (wachstumshemmend). 2. Die Bildung von Milchsäure stellt ebenfalls keine pharmakologische oder immunologische oder metabolische Wirkweise dar. Letzteres nicht, weil die Milchsäure zwar durch den Stoffwechsel der Lactobacillen generiert wird, der dazu aber nicht beeinflusst zu werden braucht und auch nicht beeinflusst wird. Das so erzeugte leicht saure Milieu beeinflusst dann nur die unerwünschten Keime, aber keinerlei Zellen der Vaginalschleimhaut, die als Teil des vaginalen Ökosystems an eine solche leicht saure Umgebung adaptiert sind. 3. Auch die Bildung anderer mikrobiozid wirkender Substanzen erfolgt, ohne dass der normale Stoffwechselprozess 12 E. Anhalt, V. Lücker: Wie wird sich der EuGH in Zukunft zur Abgrenzungsproblematik stellen?, MPJ 14 (4), 189 195 (2007). 13 Siehe Fn. 1 14 J. Osset, R.M. Bartolomé, E. Garcia, A. 15 R. Martin, N. Soberon, M. Vaneechoutte, A.B. Florez, F. Vasquez, J.E. Suarez: Characterization of indigenous vaginal lactobacilli from healthy women as probiotic candidates; Int. Microbiol. 11:261 266 (2008). E.R. Boskey, R.A. Cone, K.J. Whaley, T.R. Moech: Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source; Hum. Reprod. 16:1809 1813 (2001). 16 Siehe Fn. 14. 130 MPR 4/2009

RECHTSPRECHUNG des Lactobacillus intendiert geändert wird. Und die Lactobacilli selbst üben auch keinen Einfluss auf den Metabolismus der anderen Mikroorganismen aus. Als Ausnahme davon könnte man allenfalls die antimikrobiellen Stoffe zählen. Und so bleibt die Frage, ob den Mikrobioziden (z.b. H 2 O 2 ) mit Blick auf die Beeinflussung der pathogenen Keime eine pharmakologische oder metabolische Wirkweise zugewiesen werden könnte. VI. Inhibitorische/mikrobiozide Wirkung 1. Für sich allein betrachtet greifen Wasserstoffperoxid oder andere bakterizid bzw. mikrobiozid wirkende Substanzen in die Stoffwechselvorgänge von Bakterien oder anderen Mikroorganismen ein, was dann zur Wachstumshemmung (inhibitorischer, bakteriostatischer Effekt) oder gar zum Tod der Zelle/des Mikroorganismus (bakterizider, mikrobiozider Effekt) führt. Bei Produkten, die allein mittels solcher Substanzen ihre medizinische Zweckbestimmung erreichen, entspräche das einer pharmakologischen oder metabolischen Wirkweise. 2. Wie schon oben beschrieben, erreichen Laktobazillen ihre medizinische Zweckbestimmung sowohl über die sterischen Hinderungen (pathogene) Keime können sich nicht ansiedeln als auch über die Bildung und Bereitstellung von Milchsäure (letzteres wiederum hemmt als Sekundärreaktion das Wachstum vieler pathogener Keime). In beiden Fällen handelt es sich, wie oben schon näher ausgeführt, um Wirkweisen, die weder auf pharmakologische noch metabolische Art und Weise erreicht werden. Solche Wirkweisen können nur den wachstumshemmenden Eigenschaften zugewiesen werden. 3. Bei den derzeit im Markt befindlichen Produkten ist die H 2 O 2 -Produktion bzw. deren antimikrobielle Wirkung im Vergleich zu den intendierten Wirkweisen sterische Verdrängung und Milchsäureproduktion allenfalls von untergeordneter Bedeutung. Und ein ansonsten dem Medizinprodukterecht zuordenbares Produkt wird noch kein Arzneimittel, wenn zwar eine arzneiliche Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann, diese aber nur eine untergeordnete Rolle spielt. So urteilte auch der EuGH in zwei kürzlichen Entscheidungen. Die betrafen zwar Abgren- zungsfragen zum Bereich Lebensmittel-Arzneimittel, aber der vom EuGH aufgestellte Grundsatz, eine bloß potentielle physiologische Wirkung mache noch kein Arzneimittel aus, das müsse vielmehr einzelfallbezogen festgestellt werden, ist für beide Spannungsfelder, Lebensmittel-Arzneimittel und Medizinprodukt-Arzneimittel, gültig. Konkret handelt es sich zum einen um das Urteil des Europäischen Gerichtshofs (Erste Kammer) vom 15. Jan. 2009 in der Rechtssache C-140/07 Hecht-Pharma (red rice). Darin führt er u. a. aus, dass das Kriterium der Eignung, physiologische Funktionen zu beeinflussen, nicht dazu führen darf, dass Produkte als Funktionsarzneimittel eingestuft werden, die zwar auf den menschlichen Körper einwirken, aber keine nennenswerten physiologischen Auswirkungen haben und seine Funktionsbedingungen somit nicht wirklich beeinflussen (Absatz Nr. 41) 17. Zum zweiten hat dies der EuGH (Fünfte Kammer) in seinem Urteil vom 30.4.2009 in der Rechtssache C-27/08 Bios Naturprodukte (Weihrauchtabletten Indian incense extract) noch einmal bekräftigt (Absatz 21) 18. VII. Fazit In der Konklusion wird es nach Auffassung des Autors notwendig sein, Lactobacillus-haltige Produkte in jedem Einzelfall zu prüfen, welches die intendierten und belegten Hauptwirkungen sind. Danach wird sich zu ergeben haben, welchem Rechtsregime sich das konkrete Produkt zu unterwerfen hat. Die vom Autor gegebenen Erläuterungen zu den metabolischen und in einem früheren Aufsatz zu pharmakologischen Reaktionen 19, mögen dieses eher komplexe Geschehen allen Beteiligten transparenter machen. 17 http://curia.europa.eu 18 http://curia.europa.eu 19 E. Anhalt, V. Lücker. Anschrift des Verfassers: Dr. rer. nat. Ehrhard Anhalt Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Ubierstraße 71 73 53173 Bonn anhalt@bah-bonn.de RECHTSPRECHUNG Vorabentscheidungsverfahren zur Auftraggebereigenschaft der gesetzlichen Krankenkassen Art. 1, Art. 21 ff. der Richtlinie 2004/18/EG, 1, 4, SGB V Leitsätze (amtlich) 1. Art. 1 Abs. 9 Unterabs. 2 Buchst. c erster Fall der Richtlinie 2004/18 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 über die Koordinierung der Verfahren zur Vergabe öffentlicher Bauaufträge, Lieferaufträge und Dienstleistungsaufträge ist dahin auszulegen, dass eine überwiegende Finanzierung durch den Staat vorliegt, wenn die Tätigkeiten der gesetzlichen Krankenkassen MPR 4/2009 131