Mythen der Reinraum-(Lüftungs) Technik

Mythen der Reinraum-(Lüftungs) Technik Ing. Harald Flechl ÖRRG Tagung 23.06.2017 flechlh@gmx.at

Der große Feind der Wahrheit ist sehr häufig nicht die Lüge - wohl bedacht, erfunden und unehrlich, sondern der Mythos - hartnäckig, überzeugend und unrealistisch. (John F. Kennedy) Mythos 1: Luftwechselzahl als Vorgabe für die Reinraumklasse Mythos 2: Raumüberdruck verhindert Kontamination Mythos 3: Laminar Flow mit Vorgabe der Strömungsgeschwindigkeit 0.45m/s als Reinraumklasse A Mythos 4: Temperatur und Feuchte als Reinraumvorgabe und es gibt noch Andere 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 2

Definition der Reinheitsklassen - Pharmaproduktion Festlegung von Partikel- und Keimlimits in der Luft Gesetze (z.b.: AMBO, CFR) sagen: ausreichende Reinheit für den Prozess Empfehlungen z.b. aus: EU-GMP Annex 1 PIC/S US: FDA Aseptic Guide WHO ISPE BPOG GMP-Berater Alle verweisen auf ISO 14644 Erforderlich für eine eindeutige Spezifikation: Klassifizierungszahl z.b. ISO 8, Klasse C, Class 100000 Zustand des Raumes Bereitstellung (as built) Leerlauf (at rest) Fertigung (in operation) Partikelgröße(n) Limit für Mikroorganismen ( lebende Partikel ) aber keine Luftwechselzahl 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 3

Klassifizierung nach den Guidelines Vergleich Klasse US Aseptic Guide Klassen: critical area 100 supporting area 1000, 10000,100000 EU Annex 1 Klassen: A (A) B, C; D (nur at rest) ISO 14644-1 Klassen tbd: (1, 2, 3, 4), (4.8), 5, (6), 7, 8, 9 (nur in operation) Zustand Raumzustand: in operation Raumzustand: at rest, in operation Raumzustand tbd: as built, at rest, in operation Partikel Partikelgröße: 0.5µm Partikelgröße: 0.5µm, 5.0µm Partikelgröße tbd: 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1.0, 5.0µm, MIBI MIBI: airborne, settling plates MIBI: airborne, settling plates contact plates, glove prints MIBI: Verweis auf ISO 14698 biocontamination control Angabe der ISO Klasse alleine keine Pharma-Klassifizierung! Unterschiedliches Verständnis US / EU! 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 4

Mythos 1: Luftwechselzahl als Vorgabe für die Reinraumklasse Mythos 2: Raumüberdruck verhindert Kontamination Mythos 3: Laminar Flow mit Vorgabe der Strömungsgeschwindigkeit 0.45m/s als Reinraumklasse A Mythos 4: Temperatur und Feuchte als Reinraumvorgabe und noch einige Andere 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 5

Mythos 1: (historisch) etablierte Luftwechselzahl als Basis der spezifizierten Reinraumklasse Mythos als aktuelle Praxis Verwendung von Luftwechselzahlen zur Reinraumspezifikation: Reinraumklasse B - ISO 7 -> Lw 60 Steht das so in der SOP ist die Einhaltung verpflichtend! Reinraumklasse C - ISO 8 -> Lw 30 Reinraum C Mindestluftwechsel 30/h Reinraumklasse D (ISO 9) -> Lw 20 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 6

Was bedeutet Luftwechsel(zahl)? Normen Reinraum ISO 14644-3 Bauphysik EN 15251 DIN 1946-2 Definition Luftaustausch, beschrieben durch die Anzahl der Luftwechsel je Zeiteinheit und berechnet durch Division des je Zeiteinheit zugeführten Luftvolumenstroms durch das Volumen des Raums Luftwechselrate β = Außenluftvolumenstrom [m3/h] / Raumvolumen [m3] Lüftungsrate: Außenluftstrom in einen Raum oder Gebäude Luftwechsel, Luftrate: Außenluftmenge die in Räumen je Stunde zur Verfügung gestellt wird 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 7

Mythos 1: (historisch) etablierte Luftwechselzahl als Basis der Reinraumklassifizierung ABER: Warum gleiche Luftwechselzahlen für unterschiedliche Bedingungen? Lw < X Lw > X at rest oder keine/wenige Personen in operation oder mehr Personen 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 8

Fazit: Luftwechselzahl ist kein Reinraumkriterium! Faktoren zur Luftvolumenstromermittlung (Luftwechselzahl): o o o o o o o o o o Ausgleich der thermischen Last Kontrollierte Luftfeuchte Konfiguration des Raumes mit Lage der Zuluft- und Abluftdurchlässe = Luftdurchströmung Welcher Reinheitsgrad/Schutzlevel wird benötigt Qualität und Filterung der Zuluft Verdünnung und/oder Abfuhr von luftgetragener Verunreinigung (MAK, TRK) Partikel die vom Prozess generiert werden Partikel die vom Personal generiert werden für 70-80% der Kontamination verantwortlich! Absaugungen Exfiltration/Infiltration (= Überdruck / Unterdruck) o... Tatsache ist: die etablierten Luftwechselzahlen mit Sicherheits- und Angstzuschlägen sind viel zu hoch! 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 9

Mythos 2: Raumüberdruck verhindert Kontamination Fakten: Ein Reinraum ist ein in sich geschlossenes, statisches, nicht dichtes System, versorgt mit Zuluft (SUP) und Abluft (ETA). Sind SUP und ETA gleich und wirken keine anderen Strömungen ist der Raumdruck 0 Pa Bei 0 Pa gibt es keinen Luftaustausch Raumdruck verhindert keine Kreuzkontamination durch Personal-/Produktfluss durch Türen, Schleusen usw. 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 11

Mythos 2: Raumüberdruck verhindert Kontamination Drosseln der Abluft verschiebt den Nullpunkt des Lüftungssystems außerhalb des Raumes. Es entsteht ein Überdruck im Raum Exfiltrationsluft (EXF) entweicht durch Öffnungen und Lecks in den Umschließungsflächen Die Physik sagt: das funktioniert ab einem Druck >0Pa! Reinraumdichtheit heute: n 50 = 0,2 0,5 (nach Passivhaus-Standard) Und wie dicht ist die Fassade? Wird der Raumdruck aktiv geregelt erkennt man diese Störung nicht! LEE PS: Der Richtwert wurde 1955 mit 0.05 Zoll Wassersäule (=12,5 Pa) festgelegt es steht keine wissenschaftliche Begründung dahinter! Winddruck bei Außenwänden 200-700Pa! 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 12 LUV

Mythos 2: Raumüberdruck verhindert Kontamination Raum mit 1000m³ und Druckumkehr auf -12,5Pa hat ca. 370m³/h Infiltrationsluft (INF) das sind ca. 3,7% der Gesamtluftmenge bei 10-fachem Lw! Welche Auswirkungen hat das im Produktionsbereich? Auch Sicherheitslabors mit Unterdruck haben RR-Status Aber: SOP s und Auditoren sagen, der Raumdruck ist lebenswichtig!? Richtwert 10-15Pa 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 13

Mythos 3: LF mit 0,45 m/s laminare Strömung, Klasse A? CFD-Simulation RABS Abfüllung Luftgeschwindigkeitssensor ca. 30cm unter dem Auslass: 0,45m/s Welche Bedeutung hat die Luftgeschwindigkeit an dieser Stelle? Ist hier die kritische Zone? Partikel-Monitoring nach Empfehlung der Guidelines: Im Abstand von 30cm (1 ft) mit einer isokinetischen Sonde für 0,45m/s mit Ansaugung in der Strömungsrichtung! Sedimentationsplatten Was soll sich bei dieser Querströmung hier absetzen? 0,45m/s? Laminar? 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 15

Mythos 3: LF ( Laminar Flow ) mit 0,45m/s Laminar Flow Luftströmung ist nicht laminar! Bedingung für laminare Strömung: Reynoldszahl <2300 Reynoldszahl unter einem Laminarisator ( CG-Verteiler ) ca. 8500 LF-Vorgabe : Luftgeschwindigkeit 0.45m/s Ist automatisch Klasse A (ISO 5) Laminar Flow ist keine Reinheitsklassendefinition! 0,45 m/s ±20% oder 0.36 0.54 m/s unter dem Filter sind Richtwerte aus den Guidelines! 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 16

Mythos 3: LF -Geschwindigkeit Es war einmal. 1962 Patent von Willis J. Whitfield Ultra-Clean Room mit horizontalem LF Geschwindigkeit: 1 mph (~0,45m/s) Entspricht der Nennluftmenge der HEPA-Filter 0,45m/s 0,45m/s Für die Revision des Annex 1 geplant:. es ist notwendig die Bezeichnung laminar aus den Standards zu streichen.... Luftgeschwindigkeit im Arbeitsbereich definiert nichts Wesentliches, ist kaum einzuhalten und messtechnisch nicht korrekt zu erfassen.. 0.45m/s +/-20% bei 150-300mm vom Filter ist keine wissenschaftliche Definition. 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 17

Mythos 4: Temperatur und Luftfeuchte als Vorgabe Temperaturbereiche der Pharmakopöen als Vorgabe: wenn keine andere Temperatur spezifiziert und durch Stabilitätsstudien nachgewiesen ist! Temperaturbereiche US-Ph Ph.-EU WHO (Tiefkühlen) Einfrieren -25.. -10 C < -15 C tbd 4) Kühlschrank 1) (Refrigerator) +2.. +8 C +2.. +8 C tbd 4) Kalt (Cold) < +8 C tbd +8.. +15 C 4) Kühl (Cool) +8.. +15 C tbd 4) (kontrollierte) Raum-Temperatur Beurteilung von Temperatur-Überschreitungen (Rating of Exceeding Temperatures) +20.. +25 C +15.. +25 C +15.. +25 C (+15.. +30 C) 2) MKT 3) <+25 C (MKT) 4) (MKT) 4) 1) Temperaturbereich aus dem Lebensmittelsektor übernommen (geringeres Keimwachstum) 2) Abhängig von den klimatischen Bedingungen 3) Mean Kinetic Temperature arithmetischer Mittelwert eines zeitlichen Temperaturverlaufes (berechneter Wert) 4) Übereinstimmend mit den Einreichdaten für Langzeitlagerung 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 19

Temperatur und Luftfeuchte kein Reinraumkriterium! Temperatur und Feuchte sind nach den Prozessanforderungen festzulegen Bestimmend ist der Einfluss auf die Produktqualität oder Prozessparameter relative Feuchte >65% - erhöhtes Keim- und Schimmelwachstum relative Feuchte <30% - elektrostatische Aufladungen Erst danach sind die Komfortbedingungen für das Personal zu definieren abhängig von der Reinraum-Bekleidung abhängig von Tätigkeit / Aktivitätsgrad Konstante Bedingungen im Sommer und Winter keine Komfortklimatisierung mit gleitenden Temperaturen! 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 20

Ist die Pharmabranche durch Über -Regulierungen Innovationsresistent? Telefonieren Sie noch mit der Technik von 1956?.. In der Pharma- Reinraumtechnik sind noch Erkenntnisse aus den 1950/60er Jahren als Standard etabliert. In anderen Industrien (z.b. Mikroelektronik) werden neue Erkenntnisse rascher umgesetzt. Ericsson Autotelefon (mobil) aus 1956 40 kg A-Netz Mobiltelefon aktuell: ein kleiner Computer 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 21

und noch andere Mythen Der Außenluftanteil muss mindestens 20% betragen Was sagt eine Reinraumqualifikation at rest aus Welche Aussagekraft haben Sedimentationsplatten für die Luftreinheit WFI muss mit 80 C im Kreis gepumpt werden Druckluftsysteme müssen mit 8 bara betrieben werden.. Warum werden in SOP s die Empfehlungen als Vorgaben beschrieben ohne den Verstand zu benützen?.. 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 22

Habe Mut, Dich deines eigenen Verstandes zu bedienen. Immanuel Kant, 1785 Sie haben Fragen dazu? Sie möchten mehr Details? Kontakt: Ing. Harald Flechl M +43 678 1226293 flechlh@gmx.at 23.06.2017 ÖRRG Tagung - Riegersburg 23