Reinraum-Qualifizierungsmessungen im Sterilbereich

Transkript

1 Stefan Erens Testo industrial services GmbH Reinraum-Qualifizierungsmessungen im Sterilbereich Testo Industrial Services Mehr Service, mehr Sicherheit. 1/25

2 Themenübersicht Ableitung der Messungen und Intervalle (Erst-) Qualifizierungsmessungen in Reinräumen und RLT-Anlagen in Sterilbereichen Risk-based-approach zur Definition von Qualifizierungsumfängen 2/25

3 Regulatorische Ableitungen von Qualifizierungsmessungen 4 zentrale Rahmendokumente Annex 1 (EU GMP-Leitfaden) Manufacture of Sterile Medicinal Products, 25. November PIC/S Dokument PI Interpretation of most important changes for the Manufacture of Sterile Medicinal Products, /25

4 Regulatorische Ableitungen von Qualifizierungsmessungen 4 zentrale Rahmendokumente DIN EN ISO Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche, Teil 2: Festlegungen zur Prüfung und Überwachung zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO (ISO :2000); Aseptic Guide Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, Sept /25

5 (Erst-) Qualifizierungsmessungen in Reinräumen und RLT-Anlagen Neben der partikulären Klassifizierung zählen folgende zu den wichtigsten Qualifizierungsmessungen Bestimmung des Zuluftvolumenstroms und Berechnung der Luftwechselrate Lecktest der endständigen HEPA Filter (inkl. Dichtsitzprüfung) Bestimmung der partikulären Reinraumklasse Nachweis der Differenzdruckkaskade über Differenzdruckmessung Strömungsvisualisierung Bestimmung der Strömungsgeschwindigkeit von TAV- Strömungen Erholzeitmessung (Recovery, 1:100 Erholzeit) Dichtheit des Containments Bestimmung der Raumtemperatur Bestimmung der relativen Raumluftfeuchte Nicht aufgezählt sind Messungen im Rahmen von mikrobiologischen Bestimmungen. 5/25

6 Welche regulatorischen Anforderungen sind zu beachten EU GMP-Leitfaden, Annex 1 Europäische Gesetzgebung Verbindlich für alle Hersteller von sterilen medizinischen Produkten 7. In operation classification may be demonstrated during normal operations, simulated operations or during media fills as worst-case simulation is required for this. EN ISO provides information on testing to demonstrate continued compliance with the assigned cleanliness classifications. 6/25

7 Welche regulatorischen Anforderungen sind zu beachten Requalifizierungsmessungen nach DIN EN ISO Festlegung zur Prüfung und Überwachung zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO Messung Verbindlich Zusätzlich Fakultativ Bestimmung der part. RR-Klasse ( ISO 5) 6 Monate - - Bestimmung der part. RR-Klasse (> ISO 5) 12 Monate - - Luftvolumenstrom oder Luftgeschwindigkeit - 12 Monate - Differenzdruck - 12 Monate - Lecktest eingebauter Filter Monate Strömungsvisualisierung Monate Erholzeitmessung Monate Dichtheit des Containtments Monate 7/25

8 Welche regulatorischen Anforderungen sind zu beachten Dokument der PIC/S: PI GMP Annex 1 Revision 2008, Interpretation of most important changes for the manufacture of sterile medicinal products Interpretationen der wichtigsten Neuerungen im Annex 1 8/25

9 Welche regulatorischen Anforderungen sind zu beachten Requalifizierungsmessungen nach PI Kommentierung zu den Anforderungen Annex 1 9/25

10 Qualifizierungsmatrix aus Annex 1 und ISO (Qualifizierungs-) Messung wichtiger Parameter Zone gemäß Annex 1 D C B A Bestimmung des Zuluftvolumenstroms und Berechnung der Luftwechselrate X X X - Lecktest der endständigen HEPA Filter (inkl. Dichtsitzprüfung) (X) 1 X X X Bestimmung der partikulären Reinraumklasse X X X X Nachweis der Differenzdruckkaskade über Differenzdruckmessung X X X - Strömungsvisualisierung (Überströmung) X X X X Strömungsvisualisierung (TAV Visualisierung) X Bestimmung der Strömungsgeschwindigkeit von TAV-Strömungen (X) 2 (X) 2 (X) 2 X Erholzeitmessung (Recovery, 1:100 Erholzeit) (X) 3 X X - Dichtheit des Containments (X) 4 (X) 4 (X) 4 (X) 4 Bestimmung der Raumtemperatur (X) 5 (X) 5 (X) 5 (X) 5 Bestimmung der relativen Raumluftfeuchte (X) 6 (X) 6 (X) 6 (X) 6 X Messung obligatorisch (X) Messung je nach Anforderung notwendig/möglich - Messung nicht vorgesehen oder nicht möglich 1 Zur Erreichung von ISO 8 sind nicht zwingend HEPA Filter notwendig. 2 Nachweis von TAV Strömungen reinluft-technischer Anlagen, z.b. Wiegeboxen oder Sicherheitswerkbänke 3 Gemäß DIN EN ISO wird empfohlen keine Erholzeitmessung in Räumen der Klasse ISO durchzuführen. Nach Annex 1 soll diese für alle klassifizierten Räume erfolgen. 4 Nur wenn Anlagen mit Containmentfunktionen vorhanden 5+6 Nur bei definierten Anforderungen. Eine separate Messung kann entfallen, wenn ein (kalibriertes) Monitoringsystem die Daten GMPkonform aufzeichnet. 10/25

11 Riskbased approach zur Definition von Qualifizierungsumfängen 11/25

12 Was ist überhaupt ein Risiko? Weder die Auftretenswahrscheinlichkeit noch die Ereignisschwere können realistisch geschätzt werden, sondern beruhen auf Erfahrungen, Statistiken und Bauchgefühl. Risiko ist das Produkt aus der Auftretenswahrscheinlichkeit eines Ereignisses und der Ereignisschwere. Ereignisschwere S Risiko = S x A Durch die Produktbildung (vgl. auch FMEA) wird eine Objektivierung von nicht objektivierbaren Einheiten vermittelt. Auftretenswahrscheinlichkeit A 12/25

13 Was ist überhaupt ein Risiko? 2-dimensionales Produkt des Risikos 3-dimensionales Produkt des Risikos Ereignisschwere S Ereignisschwere S Risiko = S x A Risiko = S x A x E Auftretenswahrscheinlichkeit A Entdeckungswahrscheinlichkeit E Auftretenswahrscheinlichkeit A 13/25

14 Was kann man machen um das Risiko zu minimieren? Maßnahmen, die die Entdeckungswahrscheinlichkeit heraufsetzen z.b. Messungen, Qualifizierung, Monitoring 14/25

15 Was kann man machen um das Risiko zu minimieren? Maßnahmen, die die Auftretenswahrscheinlichkeit herabsetzen. z.b. technische Maßnahmen, Barrieren, gerichtete Strömungen. 15/25

16 Wie kann ich das Risiko einschätzen? Über die Entscheidung: Direkte oder indirekte Beeinflussung der Produkt- /Prozessqualität. (Neudeutsch: Direct/Indirect Impact) Partikelpenetration durch Leck Direkte Kontamination des offenen Vials möglich HEPA- Filter Beispiel Filterlecktest: Im TAV Bereich (z.b. Klasse A) ist eine direkte Beeinflussung des Produktes durch Partikel aus einem Leck möglich. 16/25

17 Welche Einflussfaktoren beeinflussen den Qualifizierungsumfang? Produkt Prozess Prozess Person Regulatorischer Hintergrund Regulatorischer Hintergrund Umfang der RR- Qualifizierung Produkt + Risikobasierende Einschätzung Person 17/25

18 Welche Einflussfaktoren beeinflussen den Qualifizierungsumfang? Prozess Hat der Prozess oder Teile der Prozessführung bestimmte Anforderungen an die Umgebung zur Folge? Produkt Welche Einflussfaktoren der Umgebung beeinträchtigen die Qualität des hergestellten Produktes negativ. Person Gibt es für das Produkt oder dessen Ausgangsstoffe/Zerfallsprodukte besondere Schutzmaßnahmen hinsichtlich des Mitarbeiterschutzes zu beachten? Regulatorischer Hintergrund Gibt es für die Prozessführung regulative Vorgaben, entweder aus pharmazeutischen oder technischen Regelwerken? 18/25

19 Beispiel für eine risikobasierende Umfangsdefinition Fehler Fehlerursache Fehlerfolge Maßnahme Intervall Luftmenge nicht ausreichend Zu gering eingestellt. Filter verstopft. Luftwechselzahlen werden nicht erreicht. Luftwechsel zu gering. Starker Gegendruck. Luftmengenmessung Differenzdruckmessung am Filter 1 x jährlich 1 x jährlich Partikelbelastung der Zuluft zu hoch. Zu hohe Partikellasten. Einsatz höherklassiger Filterstufe. Verbesserung der Vorfiltration. - Partikuläre Verunreinigung des Reinraumes Partikelemmission des Prozesses zu hoch. Leck im endständigen Filter oder Dichtsitz nicht gegeben Zu hohe Partikellasten in operation. A-Bereiche: Kontamination Produkt. turbulente Bereiche (B-D) erhöhte Partikelzahlen Erhöhung der LW-Zahl oder dezentrale Eliminierung der Partikelemmission. Lecktest endständiger Filter incl. Dichtsitzprüfung. - 1 x halbjährlich B + C- Bereich: 1 x jährlich, D- Bereich alle 2 Jahre Raum-Differenzdruck stimmt nicht. Falsche Parametrierung. Luftklappe verstellt. Negatives Differenzdruckgefälle. Differenzdruckmessung. Nachweis der Differenzdruckkaskade. 1 x jährlich Luftströmung (TAV) zu gering. Falsche Parametrierung. Nachlassende Luftleistung der Anlage. Produkt- oder Mitarbeiterschutz nicht mehr gegeben. Bestimmung der Luftgeschwindigkeit. A-Bereiche: 1 x halbjährlich, alle anderen: nach Risikoeinstufung max. Intervall 2 Jahre Luftströmung (TAV) zu gering/zu hoch. Falsche Parametrierung. Strömungsvisualisierung Nach Risikoeinstufung max. Intervall 2 Jahre 19/25

20 Vorschlag zur Festlegung von Re(Qualifizierungsmessungen) RR-Klasse nach Annex 1: A Intervall (Monate) Rationale/Herleitung/Bemerkung Klassifizierungsmessungen nach ISO Lecktest endständiger HEPA Filter 6 Luftgeschwindigkeit 6 6 Regulatorisch aus PI 32-2 und ISO ; risikobasierend kritisch durch direct Impact bei Partikelbelastung Regulatorisch aus PI 32-2 und Aseptic Guide; risikobasierend kritisch durch direct Impact bei Lecks Regulatorisch aus PI 32-2 und ISO ; risikobasierend kritisch da die TAV Strömung das wesentliche A-Schutzkonzept darstellt (Filter) Differenzdruck 6 Regulatorisch aus PI 32-2, risikobasierend weniger kritisch Strömungsvisualisierung 24 Regulatorisch aus ISO ; bei kritischer Betrachtungsweise kann auch eine jährliche Wiederholung notwendig sein 20/25

21 Vorschlag zur Festlegung von Re(Qualifizierungsmessungen) RR-Klasse nach Annex 1: B Klassifizierungsmesungen nach ISO Intervall (Monate) 6 Rationale/Herleitung/Bemerkung Regulatorisch aus PI 32-2 und ISO ; risikobasierend kritisch durch direct Impact bei Partikelbelastung Lecktest endständiger HEPA Filter 12 Luftvolumenstrom und Raumluftwechsel 12 Regulatorisch aus PI 32-2; risikobasierend weniger kritisch da kein direct Impact bei Lecks, allerdings direkte Umgebung zu A Regulatorisch aus ISO ; risikobasierend kritisch da ein hoher Raumluftwechsel in unmittelbarer Umgebung zu A ein wichtiges Kriterium zur Abreicherung der Partikel aus der Luft darstellt (Filter) Differenzdruck 12 Regulatorisch aus PI 32-2; risikobasierend weniger kritisch (Raum) Differenzdruck 12 Erholzeitmessungen 24 Strömungsvisualisierung 24 Regulatorisch aus PI 32-2 und ISO ; risikobasierend kritischer zu betrachten, Differenzdruck ist die Steuergröße zur Einhaltung einer gerichteten Überströmung Regulatorisch aus ISO ; bei kritischer Betrachtungsweise kann auch eine jährliche Wiederholung notwendig sein Regulatorisch aus ISO ; bei kritischer Betrachtungsweise kann auch eine jährliche Wiederholung notwendig sein 21/25

22 Vorschlag zur Festlegung von Re(Qualifizierungsmessungen) RR-Klasse nach Annex 1: C Klassifizierungsmessungen nach ISO Intervall (Monate) Lecktest endständiger HEPA Filter Rationale/Herleitung/Bemerkung Regulatorisch aus PI 32-2 und ISO ; risikobasierend weniger kritisch, da kein direct Impact bei Partikelbelastung Regulatorisch aus PI 32-2; risikobasierend weniger kritisch, da kein direct Impact bei Lecks, Luftvolumenstrom und Raumluftwechsel 12 Regulatorisch aus ISO ; risikobasierend weniger kritisch (Filter) Differenzdruck 12 Regulatorisch aus PI 32-2, risikobasierend weniger kritisch (Raum) Differenzdruck 12 Erholzeitmessungen 24 Strömungsvisualisierung 24 Regulatorisch aus PI 32-2; risikobasierend kritischer zu betrachten, Differenzdruck ist die Steuergröße zur Einhaltung einer gerichteten Überströmung Regulatorisch aus ISO ; bei sehr kritischer Betrachtungsweise kann auch eine jährliche Wiederholung notwendig sein Regulatorisch aus ISO ; bei sehr kritischer Betrachtungsweise kann auch eine jährliche Wiederholung notwendig sein 22/25

23 Vorschlag zur Festlegung von Re(Qualifizierungsmessungen) RR-Klasse nach Annex 1: D Klassifizierungsmessungen nach ISO Intervall (Monate) 12 Rationale/Herleitung/Bemerkung Regulatorisch aus PI 32-2 und ISO ; risikobasierend kritisch, da kein direct Impact bei Partikelbelastung Lecktest endständiger HEPA Filter 24 Regulatorisch aus ISO ; risikobasierend weniger kritisch, da kein direct Impact bei Lecks, Einfluss von Lecks auf die Raumluftqualität sehr gering Luftvolumenstrom und Raumluftwechsel 12 Regulatorisch aus ISO ; risikobasierend weniger kritisch (Filter) Differenzdruck 12 Regulatorisch aus PI 32-2; risikobasierend weniger kritisch (Raum) Differenzdruck 12 Erholzeitmessungen 24 Regulatorisch aus PI 32-2; risikobasierend kritischer zu betrachten, Differenzdruck ist die Steuergröße zur Einhaltung einer gerichteten Überströmung (zu Außenbereichen) Regulatorisch aus ISO ; die ISO empfiehlt keine Erholzeitmessungen in ISO 8 Reinräumen Strömungsvisualisierung 24 Regulatorisch aus ISO /25

24 Zum Weiterlesen Artikelreihe in der TechnoPharm Reinraum- Qualifizierungsmessungen im Sterilbereich Teil 1 TechnoPharm, Nr. 03, Seite 122 (2014) >Auf ISUU lesen Reinraum- Qualifizierungsmessungen im Sterilbereich Teil 2 TechnoPharm, Nr. 04, Seite 198 (2014) >Auf ISUU lesen 24/25

25 Ihre Fragen beantworte ich gerne auch an unserem Stand F5.8 (gegenüber der Hauptbar) Dipl.-Ing. (FH) Stefan Erens Geschäftsbereichsleiter Vertrieb GMP-Compliance & GxP-Services Mail: Testo Industrial Services GmbH 25/25