Reinigung & Reinigungsvalidierung

Transkript

1 Testo Industrial Services GmbH Reinigung & Reinigungsvalidierung Dipl.-Ing. (FH) Stefan Erens 1/27

2 Themenübersicht Reinigung und Reinigungsoptimierung Grundlagen der Reinigungsvalidierung Akzeptanzkriterien Probenahme Planung der RV 2/27

3 Reinigung & Reinigungsoptimierung 3/27

4 Reinigung - Überwindung von Adhäsionskräften Oberfläche Anhaftender Schmutzstoff Erklärung mechanische Adhäsion: Verklammerungen eines Stoffes in die mikroskopisch kleinen Poren und Vertiefungen eines festen Körpers 4/27

5 Entwicklung und Optimierung von Reinigungsverfahren Optimierungsstrategien Der erste Optimierungsschritt sollte immer eine Ergebnisoptimierung sein. D.h. die Anlage ist durch Wahl der richtigen Parameter (Sinner scher Kreis) in einen sauberen Zustand zu bringen. Erst dann kann eine zeitliche Optimierung des Reinigungsverfahrens durchgeführt werden. Dabei nicht die Robustheit des Verfahrens vergessen. 5/27

6 Sinner scher Kreis: Parameter zur Optimierung einer Reinigung Der Sinner sche Kreis beschreibt die 4 Parameter, die als Einflusssfaktoren einer Reinigung wirken: Quelle: Wikipedia 6/27

7 Grundlagen der Reinigungsvalidierung 7/27

8 Sprühbildtest (Spray Pattern Test) Einsprühen des Equipments Alle erreichbaren kritischen Bereiche des Produktraumes werden mit der Riboflavinlösung (Abb. ) eingesprüht. Dabei kann eine handelsübliche Zerstäuberspritze (Blumenspritze) verwendet werden. Bei großen Flächen ist eine Gartenspritze von Vorteil. Kritische Bereiche können sein: Mannloch Rührer Sicherheitsventile Rohrleitungen Schauglas Behälterflansche MSR-Elemente Behälterwandungen 8/27

9 Bracketing- Arbeitsminimierung über Produkte Zielsetzung Reduzierung des Validierungsumfangs Als Ansatzpunkt gilt die produktbezogene Durchführung Definition von Leitsubstanzen Ähnliche Produkte/Prozesse müssen nicht einzeln validiert werden. Es reicht ein repräsentatives Spektrum (BEGRÜNDEN! ) welches die kritischen (worst-case) Kriterien abdeckt. PIC/S PI 006 Definition des oder der Worst-Case Vorprodukte(s) Salopp: Das Produkt, das in der Folgecharge den meisten Schaden anrichtet. 9/27

10 Bracketing- Arbeitsminimierung über Produkte Erster Schritt: Risikobewertung über Stoffeigenschaften Risikokriterium Löslichkeit - Das Produkt enthält einen schwer löslichen Wirkstoff. Risikokriterium Pharmakologie - Es ist ein hoch wirksamer Wirkstoff enthalten (Antibiotika, Zytostatika etc.). Risikokriterium Galenik (Formulierung) - In der Formulierung ist ein Bestandteil, der schwer zu entfernen ist (Fette, Farbstoffe, Aromen, Talkum). 10/27

11 Akzeptanzkriterien 11/27

12 Übersicht der einzelnen Kriterien Grenzwerte für Reinigungsverfahren Produktreste Reinigungsmittel Mikrobiologie Dosiskriterium (pharmaz.) 1/1000 x Dosis Maximal tolerierbare Verschleppung (MACO) Keimzahl pro Fläche (KBE/25cm²) Mengenkriterium (analyt.)10 ppm Visuelles Kriterium (GMP) Optisch sauber (VC) 12/27

13 Dosis-Kriterium Definition: Es darf nicht mehr als 1/1000 der therapeutischen Einzeltagesdosis des Vorproduktes als Rückstand in der maximalen therapeutischen Tagesdosis des Folgeproduktes zu finden sein. Erklärung: Das Dosiskriterium ist das pharmazeutisch relevante Kriterium. Es trägt den unterschiedlichen pharmazeutischen Wirksamkeiten Rechnung. 13/27

14 ppm-kriterium Definition: Es dürfen nicht mehr als 10 ppm (Parts per milion) des Wirkstoffes des Vorproduktes im Folgeprodukt enthalten sein. Erklärung: Das ppm-kriterium ist das analytisch relevante Kriterium. Es geht von absoluten Mengen aus und trägt den analytischen Gegebenheiten Rechnung. 14/27

15 Visual-Clean Kriterium VC Definition: Die Oberfläche der Anlage muss nach der Reinigung sichtbar sauber sein. Erklärung: Das VC-Kriterium ist das aus dem normalen GMP- Gedanken gefasste Kriterium einer optisch sauberen Prozessausrüstung. Dabei darf das VC Kriterium bei der Reinigungsvalidierung nicht mit dem VC-Kriterium bei der Freigabe von (manuell) gereinigten Anlagen verwechselt werden. 15/27

16 Grenzwerte für Reinigungsmittel Definition: In der größten Tagesdosis des Folgeproduktes darf die maximale zulässige Einnahmemenge (ADI) des Reinigungsmittels vorhanden sein. Erklärung: Das Kriterium für die Reinigungsmittel ähnelt dem pharmazeutischen Dosiskriterium. Es geht davon aus, dass eine bestimmter Anteil der LD 50 - Menge Reinigungsmittel nicht toxisch wirkt. 16/27

17 Grenzwerte für den mikrobiellen Status Werte aus dem Annex 1: Grenzwerte für den mikrobiologischen Status produktberührter Oberflächen Klasse Kontaktplatte (Ø 55 mm) KBE/Platte A (ISO 5) B (ISO 5) C (ISO 7) D (ISO 8) < /27

18 Probenahme 18/27

19 Übersicht der einzelnen Verfahren Probenahmeverfahren Direkte Bemusterung Indirekte Bemusterung Placebo(Folge)-Charge Swab-Verfahren Rinse-Verfahren Final-Rinse Methoden der Wahl!! Solvent-Rinse Dampfkondensatmethode 19/27

20 Swab-Test (Wischtest) Definition: Direkte Probenahme: Die Probenahme erfolgt bei dieser Methode an ausgesuchten Stellen definierter Größe mit Hilfe eines Tupfers (swab) direkt auf der Oberfläche der Produktionsausrüstung. 20/27

21 Swab-Test (Wischtest) Vorteile des Verfahrens Lösungsmittel kann spezifisch auf die Eigenschaften des Rückstandes optimiert werden. Durch die mechanische Wirkung des Swabs werden auch unlösliche, angetrocknete oder festgebackene Rückstände erfasst. Nachteile des Verfahrens Probenahme erfolgt nur an einem kleinen Teil der Anlage Dadurch sind falsch positive (sauber obwohl schmutzig) Aussagen möglich. Reproduzierbarkeit ist in hohem Maße von manuellen Tätigkeiten abhängig. 21/27

22 Rinse-Test (Spültest) Definition: Indirekte Probenahme Die Probenahme erfolgt bei dieser Methode an der gesamten (produktberührten) Oberfläche der Produktionsausrüstung durch Spülen der Anlage mit einem geeignetem Solvens. 22/27

23 Rinse-Test (Spültest) VERFAHRENSVARIATIONEN 1. Final Rinse - Das letzte Spülwasser des Reinigungszyklus wird als Probe verwendet. 2. Solvent Rinse - Nach vollständiger Reinigung wird die Oberfläche der Anlage mit einem zusätzlichem Volumen Spülflüssigkeit gespült. 3. Dampfkondensatmethode - Die Anlage wird mit Dampf beaufschlagt. Aus dem gesammelten Kondensat wird die Probe genommen. 23/27

24 Planung 24/27

25 Planung Erster Schritt: Sammeln der prozess- und produktrelevanten Daten Produktmatrix (incl. alle pharmazeutischen/galenischen Inormationen) Herstellanweisungen bzw. Prozessmatrix Reinigunganweisungen, -prozesse (incl. Informationen Reinigungsmittel) Produktberührende Oberflächen 25/27

26 Planung Zweiter Schritt: Festlegung der kritischen Einflussgrößen Definition des Worst Case Vorproduktes (Bracketing) Definition der Worst Case Folgeproduktes Definition des Worst Case Equipments (Matrixing) Standzeiten Auswahl Reinigungsmittel Entwicklung und Optimierung Reinigungsverfahren Festlegung der Rationalen Strukturierung der Probenahme Definition der Swab Probenahme Definition der Rinse Probenahme Definition der Visual Clean Prüfstellen Grenzwertberechnung MZR Produktrückstände Grenzwertberechnung MZR Reinigungsmittelrückstände Analytische Verfahren 26/27

27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Ihre Fragen beantworte ich gerne auch persönlich an unserem Stand auf den Lounges (Q 4.1) Dipl.-Ing. (FH) Stefan Erens Geschäftsbereichsleiter Vertrieb GMP-Compliance & GxP-Services Mail: Testo Industrial Services GmbH 27/27