Wirkstoffgehalt Bestimmung in der Produktion

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1 Wirkstoffgehalt Bestimmung in der Produktion Nadja Doll Anwendung des Fette NIR-CheckMasters Dipl. Ingenieur Pharmatechnik (FH) a Novartis company

2 Agenda Einleitung Aufgabenstellung / Fragestellung Verwendete Geräte Verwendete Produkte Kalibrationserstellung / Kalibrationsbewertung Kalibrationsübertragung auf den NIR - Checkmaster Ergebnisse Zusammenfassung Ausblick 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

3 Einleitung Salutas Pharma GmbH in Barleben Seit Februar 2005 in die Generikasparte der Novartis Pharma AG, die Sandoz AG, eingegliedert 300 verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe Produktion verschiedener Fertigprodukte 2 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

4 Aufgabenstellung Arzneimittelherstellung Arzneimittel- gesetz GMP- Richtlinien SOP s GMP: Good Manufacturing Process SOP: Standard Operation Procedure 3 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

5 Aufgabenstellung FDA- Richtlinien fordern Erhöhung des Prozessverständnisses für die Herstellungsverfahren PAT Process Analysing Technology Für Realisierung von PAT : Einsatz von Analysenverfahren, die Prozess- und Produktionsparameter online zeitnah erfassen und anzeigen FDA: Food and Drug Administration 4 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

6 Aufgabenstellung Entscheidender Produktparameter: Wirkstoffgehalt (API) Ermittlung von Abweichungen des Wirkstoffgehaltes einer Charge während einer IPK Verhinderung der Entstehung möglicher Fehlchargen! IPK: Inprozess Kontrolle 5 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

7 Fragestellung Ist der Einsatz der NIR-Spektroskopie zur genauen Ermittlung des Wirkstoffgehaltes einer Tablette im Rahmen einer IPK geeignet? 6 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

8 Verwendete Geräte Laborgerät: NIRFlex N-500 Solid Transmittance Firma BÜCHI Labortechnik AG, Schweiz 7 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

9 Verwendete Geräte Tablettencheckmaster mit NIRFlex Solid Transmittance (NIR CM) Entwickelt in Zusammenarbeit folgender Firmen: BÜCHI Labortechnik AG FETTE Compacting GmbH Kraemer GmbH ELEKTRONIK 8 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

10 Verwendete Geräte 9 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

11 Verwendete Geräte Probenpositionierung am CM mittels spezifischer Greifer mit Haltespange 10 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

12 Verwendete Produkte Captopril 25mg (Kleeblattform) Wirkstoffgehalt je Tablette ( 160 mg Tablettengewicht ) => 15,6% Zusatzstoffe: Tablettose 70 Microcrytalline Cellulose 200 µm Corn starch C* Pharm Stearic Acid Diameter 8 mm Thickness mm 11 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

13 Kalibrationserstellung Kalibrationsbereich % Wirkstoffgehalt - Captopril mg / Tablette 2 kg Pressmasse von jeder Kalibrationsstufe Herstellung der Muster unter Produktionsbedingung Produktionschargen von 100% Wirkstoffgehalt zusätzlich verwendet Spektren aufzeichnen (jede Messung 3-fach) alle Parameter berücksichtigen - Tablettenorientierung - Unterschiedliches Equipment (z.b. versch.tablettenpressen) - Wirkstoff unterschiedliche Hersteller 12 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

14 Kalibrationserstellung 13 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

15 Kalibrationserstellung jede einzelne Tablette nach Spektrenaufzeichnung zur Gehaltsbestimmung mittels HPLC Gehalt aus HPLC den entsprechenden Spektren als Eigenschaft zuordnen Spektren mit den Eigenschaften in NIRCal 5 importieren NIRCal 5 => Chemometrie-Software für Kalibrationserstellung und Optimierung 14 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

16 Kalibrationserstellung (NIRCal 5) => Chemometrie-Software Spektren werden in NIRCal 5 importiert Teilung der Spektren in 2 Gruppen Kalibrations- Set (C-Set) Validierungs- Set (V-Set) 2/3 aller Spektren 1/3 aller Spektren 15 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

17 Kalibrationserstellung (NIRCal 5) Spektren mit höchsten und niedriegsten Eigenschaftswerten => C-Set Spektren die V-Set angehören => gleichmäßig über den Kalibrationsbereich verteilen beide Sets müssen voneinander unabhängig sein Spektren mit Datapretreatments modifizieren Optimale Anzahl der Principal Components wählen Spektrum V-Set Spektrum C-Set 16 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

18 Kalibrationsbewertung Captopril B Predicted Property Gehalt Captopril Predicted Property vs. Original Property All Spectra Calibration Spectra f(x)=0.9846x r= r2= Sdev(x-y)= BIAS(x-y)= 0 range(x)= n=309 Validation Spectra f(x)=1.0110x r= r2= Sdev(x-y)= BIAS(x-y)= range(x)= n= Original Property Gehalt Captopril NIRCal : Captopril-Master :25:47 dollna1 Parameter SOLL C-Set V-Set Präzision (< 0,5) SEC SEP 0,47 0,46 Genauigkeit (BIAS) etwa 0 0 0,005 Regressionskoeffizient r etwa 1, mind. 0,9 0,992 0,992 Q-Wert etwa 1, mind. 0,7 0,849 Konsistenz etwa 100 (80-110) 101,5 17 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

19 Kalibrationsübertragung auf den NIR- CM Kalibration auf NIRFlex- LG entwickelt Übertragung auf den NIR- CM Bestimmung des Gehaltes an WS der gleichen Tabletten auf NIRFlex- LG sowie NIR- CM Laborgerät Checkmaster Probe Gehalt [mg] Gehalt [mg] Abweichung [%] 1 25,726 25,691 0, ,090 26,053 0, ,426 25,263 0, ,263 25,130 0, ,276 25,142 0, ,191 24,958 0, ,728 25,555 0, ,130 25,742 1, ,702 24,607 0, ,190 25,210 0,06 Mittelwert Abweichung der gesamten 0,35 60 Messwerte [%] Wirkstoffgehalt [mg] 26,500 26,000 25,500 25,000 Vergleich Laborgerät-Checkmaster (Test der Kalibrationsübertragung) 24, Tabletten Laborgerät Checkmaster 19 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

20 Ergebnisse Content Uniformity Test: CUT 20 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

21 Ergebnisse zum genauen Vergleich => Messung des WS-Gehaltes mittels validierter HPLC- Methode 21 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

22 Ergebnisse: Captopril Laborgerät Checkmaster HPLC Abweichung Tablette [mg] [mg] [mg] [%] 1 25,605 25,427 25,523 0, ,061 25,943 25,739 0, ,095 26,035 25,959 0, ,987 25,986 25,805 0, ,084 26,044 26,278 0, ,543 25,328 25,432 0,43 Mittelwert Abweichung[%] 0,44 Diese geringen Abweichungen sind vernachlässigbar! Vergleich Laborgerät-Checkmaster-HPLC Wirkstoffgehalt [mg] 26,25 25,75 25, Laborgerät 8 Tablette Checkmaster HPLC 22 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

23 Unabhängige Vorhersage (mg) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

24 Tabletten Transmission - Model 23% of signal 62% of area 77% of signal 38% of area 90% des Signals stammen aus einen Bereich von 7 mm Durchmesser (sehr gute Übereinstimmung mit Untersuchungen von J.K. Drennen (cut-off area of 7mm diameter (J. Near Infrared Spectrosc. 10, (2002)) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

25 Unabhängige Vorhersage (%, normalisiert) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

26 Unabhängige Vorhersage (% mass) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

27 Zusammenfassung der NIR- CM stellt eine eindeutige Alternative zur zeitaufwendigen HPLC- Methode - HPLC- Methode = 13 Minuten (ohne Probenvorbereitung) -NIR-CM = 20 Sekunden (keine Probenvorbereitung nötig) Probleme im Gehalt während des Prozesses erkennen und evt. beheben => Verminderung und evt. Verhinderung von Fehlchargen 24 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

28 Zusammenfassung Abweichung der Analysenergebnisse der HPLC-Methode und der NIR- Spektroskopie für gleiche Proben sehr gering Durch Auswahl des großen Kalibrationsbereiches (75-125%) große Genauigkeit der Kalibration Abweichung der validierten HPLC-Methode < 1%, Abweichung der erhaltenen Werte der NIR-Methode < 1% Stabile und reproduzierbare NIR- Resultate für den API- Gehalt in real- time => PAT 25 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

29 Ausblick Ein wichtiger Parameter, der noch nicht getestet wurde: Test der Produktivität und Messgenauigkeit des NIR- CM in der täglichen Produktion von Tabletten - Staubbelastung - Vibrationen - Klimatisierung 26 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie

30 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 27 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie