Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Pharmazeutische Unternehmer - siehe Verteiler - nachrichtlich Stufenplanbeteiligte Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn http://www.bfarm.de Telefon: (0228) 207-30 (01888) 307-0 Telefax: (0228) 207-5207 (01888) 307-5207 e-mail: poststelle@bfarm.de Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (01888) 307- Bonn, 75.01-3822-V8213-227408/07 5535 01.10.2007 Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel; Stufe II hier: Umsetzung der Kommissionsentscheidung betreffend Piroxicam-haltige Arzneimittel Umsetzung verschiedener Beschlüsse der PhVWP des CHMP Arzneimittel siehe Anlage 1 Bezug: 1. Stufenplanschreiben, Stufe I (75.01-3822-V8213-195122/06) vom 23.10.2006 2. Kommissionsentscheidung vom 07.09.2007 (K(2007) 4240) 3. Schreiben an die pharmazeutischen Verbände vom 15.03.2007 zu systemisch angewendete nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) mit Anhängen Sehr geehrte Damen und Herren, hiermit ergeht folgender Bescheid Die Texte zur Fach- und Gebrauchsinformation sind in der Form, wie in der Kommissionsentscheidung (Anhang III) unter Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Gebrauchsinformation abgedruckt, wörtlich zu übernehmen. Die angeordneten Textänderungen sollen bis 3 Monate nach Erhalt dieses Schreibens übernommen worden sein. Begründung: Die Anordnung beruht auf den Bestimmungen des 30 Absatz 1a in Verbindung mit Absatz 2a des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Art. 2 des Gesetzes über Qualität und Sicherheit von menschlichen Geweben und Zellen (Gewebegesetz) vom 20.07.2007 (BGBl. I S. 1574). In dem Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83 EG betreffend Piroxicam-haltige Arzneimittel, hat die EU- Kommission auf Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) und des Ständigen Ausschusses am 07.09.2007 eine Entscheidung erlassen (siehe Anlage 2), die nunmehr gemäß Artikel 34 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG der Europäischen Gemeinschaft in Deutschland innerhalb von 30 Tagen umzusetzen ist..
- 2 - In dem der Entscheidung der EU-Kommission zu Grunde liegenden Gutachten des CHMP wird das Nutzen-Schaden-Verhältnis von Piroxicam-haltigen Arzneimitteln in den beschlossenen eingeschränkten Indikationen als insgesamt günstig bewertet. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten kam der CHMP zu dem Schluss, dass systemische Darreichungsformen von Piroxicam mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen im Vergleich zu anderen NSAR als Arzneimittelklasse verbunden sind. Der CHMP betrachtete das Nutzen-Schaden-Verhältnis für systemische Darreichungsformen von Piroxicam bei der symptomatischen Behandlung der Arthrose (Osteoarthritis), rheumatoiden Arthritis oder Spondylitis ankylosans als günstig, war jedoch der Ansicht, dass das Nutzen-Schaden-Verhältnis von Piroxicam bei der Behandlung von akuten Erkrankungen ungünstig ist und dass diese Indikationen widerrufen werden sollten. Eine Reihe von Anwendungsbeschränkungen, verschärften Warnhinweisen und Kontraindikationen betreffend die gastrointestinale Risiken und die schweren Hautreaktionen wurden in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage aufgenommen. Rechtsbehelfsbelehrung: Gegen diesen Bescheid des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Klage bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, D-50667 Köln, schriftlich oder zur Niederschrift des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, erhoben werden. Die Klage muss den Kläger, den Beklagten und den Streitgegenstand bezeichnen. Sie soll einen bestimmten Antrag enthalten, die zur Begründung dienenden Tatsachen und Beweismittel sollten angegeben werden. Der Klage nebst Anlagen sollen so viele Abschriften beigefügt werden, dass alle Beteiligten eine Ausfertigung erhalten." Weitere von der PhVWP beschlossene Änderungen Am 15.03.2007 wurde vom BfArM über die pharmazeutischen Verbände und über die Homepage des BfArM ein Schreiben veröffentlicht, mit welchem die Zulassungsinhaber sämtlicher systemisch angewendeter nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR) aufgefordert wurden, Mustertextänderungen für ihre informativen Texte zu übernehmen (Anlage 3). Diese Textänderungen galten auch für NSAR, für die kein Mustertext existiert und basierten auf mehreren Beschlüssen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP. Piroxicamhaltige Arzneimittel wurden wegen des laufenden Art. 31-Verfahrens nicht in diese Maßnahmen einbezogen. Einige Aspekte der für alle NSAR beschlossenen Textänderung sind nicht im Art. 31- Verfahren behandelt worden und sollten daher zusätzlich zu den in der Kommissionsentscheidung festgelegten Textänderungen zeitgleich umgesetzt werden. Der Mustertext zu Piroxicam ist in der Überarbeitung und z.z. gesperrt. Die Änderungen lauten wie folgt: I. Aussagen für nicht-selektive NSAR, angenommen durch den CHMP im Oktober 2005 (Anlage 4) Die Anwendung von [Handelsname] in Kombination mit anderen NSAR einschließlich selektiver Cyclooxigenase-2 Hemmer sollte vermieden werden. (NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika) Ältere Patienten: Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (s. Abschnitt 4.2). -3-
- 3 - Eine gleichzeitige Anwendung von [Handelsname] mit anderen NSAR, einschließlich so genannten COX-2-Hemmern (Cyclooxigenase-2-Hemmern), sollte vermieden werden. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten treten häufiger Nebenwirkungen nach Anwendung von NSAR auf, insbesondere Blutungen und Durchbrüche im Magen- und Darmbereich, die unter Umständen lebensbedrohlich sein können. Daher ist bei älteren Patienten eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Fachinformation Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen : Gastrointestinal: Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet. Gebrauchsinformation Nebenwirkungen : Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Magen/Zwölffingerdarm-Geschwüre (peptische Ulzera), Perforationen (Durchbrüche) oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt Besondere Vorsicht bei der Einnahme/ Anwendung von [Handelsname] ist erforderlich ) Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Bluterbrechen, ulcerative Stomatitis, Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von [Handelsname] ist erforderlich ) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Magenschleimhautentzündung beobachtet. II. Beschluss der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom Dezember 2006, geändert im Januar 2007 (Korrektur kleinerer Diskrepanzen) (Anlagen 5) Fachinformation Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung : Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4). Fachinformation Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen : schwere Herzinsuffizienz Gebrauchsinformation [Handelsname] darf nicht eingenommen werden, : [Handelsname] darf nicht eingenommen/angewendet werden bei schwerer Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz). Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden. -4-
- 4 - Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es gibt zu wenig Daten um ein solches Risiko für Piroxicam auszuschließen. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Piroxicam nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.b. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden. Arzneimittel wie [Handelsname] sind möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Herzanfälle ( Herzinfarkt ) oder Schlaganfälle verbunden. Jedwedes Risiko ist wahrscheinlicher mit hohen Dosen und länger dauernder Behandlung. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis oder Behandlungsdauer! Wenn Sie Herzprobleme oder einen vorangegangenen Schlaganfall haben oder denken, dass Sie ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen könnten (z.b. wenn Sie hohen Blutdruck, Diabetes oder hohe Cholesterinwerte haben oder Raucher sind), sollten Sie Ihre Behandlung mit Ihrem Arzt oder Apotheker besprechen. Fachinformation Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen : Kardiovaskulär: Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4). Hautreaktionen: Sehr selten: bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Gebrauchsinformation Nebenwirkungen Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet. Arzneimittel wie [Handelsname] sind möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Herzanfälle ( Herzinfarkt ) oder Schlaganfälle verbunden. Sehr selten: Schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Rötung und Blasenbildung (z.b. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse/Lyell-Syndrom). III. Beschluss der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) zum Medikamenten-induzierten Kopfschmerz -5-
- 5 - Bei längerem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen. Bei längerem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie trotz der Einnahme von [Handelsname] häufig unter Kopfschmerzen leiden! IV. Beschlüsse der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) zu NSAR zur Fetotoxizität und zur Störung der weiblichen Fertilität. Die einzufügenden Texte befinden sich in im englischen Original und deutscher Übersetzung in den Anlagen 6 und 7. Wir bitten Sie, die in I. bis IV. genannten Textänderungen zusammen mit der Änderungsanzeige zur Umsetzung der Kommissionsentscheidung umzusetzen. Sämtliche in I. bis IV. genannten Textänderungen sollen additiv aufgenommen werden. Wir weisen darauf hin, dass die Inhaber von Arzneimittelzulassungen aufgrund der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes verpflichtet sind, unabhängig von einschränkenden Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte nach dem jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand herzustellen und mit diesem Standard in den Verkehr zu bringen sowie eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Dr. U. Hagemann Direktor und Professor Anlage: 2. Kommissionsentscheidung vom 07.09.2007 einschl. der Anhänge II und III 3. Schreiben an die pharmazeutischen Verbände vom 15.03.2007 4. Key elements for non-selective NSAIDs adopted by the CHMP during its plenary in October 2005 5. NON-SELECTIVE NSAIDS FOR SYSTEMIC ADMINISTRATION, PRESCRIPTION ONLY MEDICINES (POM), Final wording for SPC and package leaflet (PL) as agreed by the PhVWP in December 2006, revised in January 2007 (minor discrepancies corrected) 6. Wording of the Summaries of Product Characteristics of Acetylsalicylic acid and Non- Steroidal Anti-inflammatory Drugs with regard to Use during Pregnancy and Risk of Miscarriage and Congenital Malformations as agreed by the PhVWP in April 2004 7. SPC and PL Wording for Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) with regard to disturbances of female fertility as agreed by the PhVWP in September 2001 and revised by the PhVWP for ibuprofen non-prescription in January and March 2003 and revised by the PhVWP for ketoprofen and naproxen non-prescription in May 2004 and for acetyl-salicylic acid > 500mg / day and equipotent derivates as agreed by PhVWP in May 2004