REACTION, Blutzucker kontinuierlich messen Dr. Thomas Klotzbücher Kontakt: thomas.klotzbuecher@imm.fraunhofer.de Fraunhofer ICT-IMM Mobile Health Forum 2015
Diabetes: Ein globales Gesundheitsproblem! 1 Die Behandlung von Diabetes und Folgeerkrankungen verursacht in Deutschland Kosten in Höhe von 21 Mrd. Euro (ca. 11% der Ausgaben der Krankenversicherungen)! 2 1 International Diabetes Federation, 2015: http://www.idf.org/diabetesatlas 2 Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2015-Seite 184: http://www.diabetesde.org/fileadmin/users/patientenseite/pdfs_und_texte/infomaterial/gesundheitsbericht_2015.pdf
, EU Integrated Project, 15 Partner REmote ACcessibility to Diabetes Management and Therapy In Operational Healthcare Networks
, Themenschwerpunkte Supportsysteme für Ärzte & Schwestern in Krankenhäusern Patientenmanagementsysteme Tragbare Sensoren für Glukose & Physiologische Parameter (auch Closed Loop) Fraunhofer ICT-IMM Mobile Health Forum 2015
ICT-IMM Realisierung eines optischen Glukosesensors Anforderungen: Hohe Genauigkeit, 5% über den gesamten, physiologisch relevanten Bereich (50-300 mg/dl) Kompakt, tragbar Integrierbar in e-patch Kommunikation mit Insulinpumpe (AGC) Minimalinvasiv Kostengünstig Vorteile: Keine Chemie erforderlich (im Gegensatz zu Glukoseoxidase-basierten Sensoren) theoretisch unbegrenzte Lebensdauer Potenzial zur Miniaturisierung Elektrooptische Standardkomponenten (LED s, Si-PD) verwendbar kostengünstige Herstellung, einfache Integration mit Elektronik
Grundlagen der optischen NIR-Spektroskopie Messprinzip: Differenz-Spektroskopie im 1. Obertonband des NIR Difference Absorbance [A.U] 0.002 0.001 0.000-0.001-0.002-0.003 25 mg/dl 50 mg/dl -0.004 100 mg/dl 200 mg/dl -0.005 350 mg/dl * 500 mg/dl -0.006 1200 1250 1300 1350 1400 1450 1500 1550 1600 1650 * * Wavelength [nm] * H 2 O -0.05-0.10-0.15-0.20-0.25-0.30-0.35-0.40 * Banden mit Glukosekonzentration korreliert Peak Area [1200:1650] 0.05 0.00 Mean of measurements Linear Fit (COD = 0.996) 0 100 200 300 400 500 Glucose concentration [mg/dl] Konzentration ist proportional zu Fläche unter Differenzspektrum Wellenlängenbereich mit LED s adressierbar! Theoretisches LOD=18 mg/dl bei SNR von etwa 10000:1
Sensorkonzept (Evaluierungsphase) Deckel Optofluidischer Chip Tragbares System mit Elektronik und Optikkomponenten Optifluidischer Chip, angekoppelt an Mikrodialyse (Einwegteil) Elektronik mit LED s und PD s Gehäuse Transmissionszellen (Kanäle) Spiegel (totale interne Reflexion) Schnitt durch Elektronik und Chip mit optischen Lichtwegen (rot), LED und Photodioden (D1+D2) Multi-Emitter-LED 1300 nm 1450 nm 1550 nm
Anbindung an Körper über Mikrodialyse 3. Generation des NIR-CGM-Sensors: Microcontroller Bluetooth-Kommunikation Batteriebetrieb Vorteile: Dialysekatheter sind medizinisch zugelassen Technologisch geringerer Aufwand für Evaluierung
In-vitro Messungen 3. Generation des NIR-CGM-Sensors 0.050 0.045 0.040 400 mg/dl Difference signal [V] 0.035 0.030 0.025 0.020 0.015 100 mg/dl 200 mg/dl 300 mg/dl 0.010 0 mg/dl Optofluidischer Einwegchip (Polymer) 0.005 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Time [min] Gute Korrelation des Differenzsignals mit der Glukosekonzentration Keine Signaldrift, bei kontrollierter Temperatur Genauigkeit etwa 20 mg/dl, entspricht etwa theoretischer Erwartung Manchmal Probleme mit Bläschenbildung Blasenfallen
1. Klinische Studie, REACTbyALGO Medizinische Universität Graz, 10 Probanden, intravenöse Mikrodialyse
Ergebnisse der 1. Studie (2. Sensorgeneration) Retrospektive Datenkalibration patientenabhängig! MARE bgi cmi 100 : bg n i Limit of detection (LOD): Genauigkeit (LOD): Theoretisch 18 mg/dl In-vitro 20 mg/dl In-vivo 48 mg/dl (LOD=3* [MARE]) Patient Nr. Sensor Nr. MARE [%] 01 1 14.8 02 1 16.3 03 1 12.3 04 2 12.7 05 1 11.9 06 2 25.8 07 2 4.9 08 1 14.5 09 NA NA 10 2 13.1 Mean 13.8
2. Klinische Studie, REACTbySENSORS Medizinische Universität Graz, 8 Probanden, subkutane Mikrodialyse
Ergebnisse der 2. Studie (3. Sensorgeneration) Retrospektive Datenkalibration patientenabhängig! MARE bgi cmi 100 : bg n i Genauigkeit (LOD): Theoretisch 18 mg/dl In-vitro 20 mg/dl In-vivo 36 mg/dl (LOD=3* [MARE]) Patient Nr. Sensor Nr. MARE [%] 02 2 6 03 1 NA 04 1 5.4 06 1 9 07 1 10 07 2 9.4 08 2 11.5 mean 8.5
Ausblick Was ist noch zu tun? Verkürzung der Verzögerungszeit: Integration der optischen Zellen in den Katheter (Patent eingereicht) kein fluidischer Transport von Messlösung zu Messzelle, optische Anbindung über Glasfasern Implementierung von geeigneten Kalibrierroutinen, falls Drift auftritt, mindestens 3-Punkt-Kalibrierung Sichere Datenübertragung zu Mobilgeräten Miniaturisierung der Elektronik ASIC Ggf. weiter Erhöhung der Genauigkeit durch Verwendung weiterer Wellenlängen & Chemometrie Finanzierung: weitere öffentliche Projekte oder direkte Industriemittel. Aber: zwischenzeitlich auch Weiterentwicklungen im Bereich der glukoseoxidasebasierten Sensoren (z.b. Dexcom G4platinum) mit hoher Genauigkeit!
Weitere Infos: www.reaction-project.eu Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! The European commission is gratefully acknowledged for funding the REACTION project under grant number FP7 248590.