Praxistag Study Nurse Prüfer- und Prüfstellenqualifikation - Theorie und Praxis - Gregor Benedikt Ottawa KKS Heidelberg
Was erwartet Sie? Einführung Prüfer Stellvertreter Prüfgruppe und Prüfzentrum Verantwortlichkeiten und Organisation 2
Studie Organisationsstruktur LKP/ Prüfzentrum 1 Sponsor Wiss. Studienleitung (SL) Biometrie/ Datenmanagement Monitoring Apotheke... Prüfzentrum PZ 2 Prüfzentrum PZ n 3
Prüfzentren 40 % der Zentren rekrutieren effektiv und routiniert und tragen so zum Erfolg einer Studie bei 30 % rekrutieren keinen Patienten sind aber voll geschult und regulativ vorbereitet (Ek Votum, Prüfware etc.) 30 % rekrutieren nur einen oder zwei Patienten machen aber alle Anfänger -Fehler (untere Lernkurve) benötigen den vollständigen Support bzgl. Qualitätssicherung, Archivierung etc. 4
Verantwortlichkeiten Sponsor: (nach AMG und MPG) natürliche oder juristische Person Verantwortung für Veranlassung, Organisation und Finanzierung Leiter der klinischen Prüfung (LKP) National Coordinating Investigator (nach AMG & MPG) national verantwortlicher Prüfer bei multizentrischen Studien vom Sponsor ernannt Prüfer Principal Investigator (PI), Stellvertreter verantwortlicher Leiter eines Studienteams an einer Prüfstelle Ärztliches Teammitglied Arzt, der mit zuständig ist für die Durchführung an einer Prüfstelle Teammitglied Studienassistenz Study Nurse kann vieles unterstützen, oft der Schlüssel zum Erfolg 5
Medizinprodukte (MPG) & non-mpg Studien 6
Zentrenorganisation MPG & non-amg Studien Studie Sponsor Prüfzentrum 1 Koord. Prüfer/ LKP Prüfzentrum 2 Hauptprüfer Prüfzentrum 3 Hauptprüfer Prüfer Prüfer Prüfer Prüfer Prüfer Prüfer Studienassistenz Prüfer Prüfer Prüfer Studienassistenz Studienassistenz 7
Qualifikationsnachweis Prüfzentrum MPG & non AMG Hauptprüfer Prüfer Prüfer Prüfer Studienassistenz/ Study Nurse Lokale EK genehmigt Zentrum Hauptprüfer einzelne Prüfer* *Hinweis der EK Heidelberg: Bei non-amg (Sonstigen) Studien wird nur der Studienleiter bewertet. Für andere Orte wäre dies zu prüfen. Keine Prüfung durch EK 8
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Arzneimittelstudien (AMG) 10
Arzneimittelgesetz (zuletzt geändert 10/2012) Abschnitte Thema 1 1-4b Zweck, Begriffsbestimmung, Anwendungsbereich 2 5-12 Anforderungen an die Arzneimittel 3 13-20d Herstellung von Arzneimitteln 4 21-37 Zulassung von Arzneimitteln 5 38-39d Registrierung homöopathischer Arzneimittel 6 40-42b Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung 7 43-53 Abgabe von Arzneimitteln 8 54-55a Sicherung und Kontrolle der Qualität 9 56-61 Sondervorschriften für Tierarzneimittel 11
Arzneimittelgesetz (zuletzt geändert 10/2012) Abschnitte Thema 10 62-63j Beobachtung, Sammlung, Auswertung von Arzneimittelrisiken 11 64-69b Überwachung 12 70-71 Sondervorschriften 13 72-74 Einfuhr und Ausfuhr 14 74a-76 Informationsbeauftragter, Pharmaberater 15 77-83a Bestimmung der BOB und sonstige Bestimmungen 16 84-94a Haftung für Arzneimittelschäden 17 95-98a Straf- und Bußgeldvorschriften 18 99-146 Überleitungs- & Übergangsvorschriften 12
Wovon sprechen wir überhaupt? 16. AMG-Novelle (Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften) 13
Wie kam es zur aktuellen Änderung des Arzneimittelrechts?!? Anlass Umsetzung von EU-Recht zur Verbesserung der Pharmakovigilanz zur Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen Bürokratieabbau/ Verfahrensvereinfachung Dopingbekämpfung Genese Dezember 2011 Referentenentwurf Februar 2012 Regierungsentwurf September 2012 Verabschiedung In Kraft getreten am 26.10.2012 14
Was ist neu? Änderungen im AMG: Pharmakovigilanz: Umsetzung von Änderungen in der Richtlinie 2001/83/EG (aus 2010) gefälschte Arzneimittel Umsetzung der Richtlinie 2011/62/EU sonstige Anpassungen aufgrund von Praxiserfahrungen Folgeänderungen in GCP-V, AMG-AV, AMWHV, DIMDI-AMV Änderungen in anderen Vorschriften: Heilmittelwerbegesetz (Liberalisierung) Apothekengesetz BtMG MPG 15
Was ist neu? Änderungen im AMG: Pharmakovigilanz: Umsetzung von Änderungen in der Richtlinie 2001/83/EG (aus 2010) gefälschte Arzneimittel Umsetzung der Richtlinie 2011/62/EU sonstige Anpassungen aufgrund von Praxiserfahrungen Folgeänderungen Klinische in Prüfung: GCP-V, AMG-AV, AMWHV, DIMDI-AMV Änderungen bei Prüfer und Prüfstelle, 40 Abs. 1a Änderungen in anderen Vorschriften: Ausnahme von der Versicherungspflicht, 40 Abs. 1b Heilmittelwerbegesetz (Liberalisierung) Apothekengesetz BtMG MPG 16
Änderungen für Prüfer und Prüfstellen?!? Im Überblick: Der Begriff des Prüfers ersetzt den des Hauptprüfers Der Prüfer erhält neue Aufgaben und Verantwortlichkeiten Ethikmeldung und Anzeige bei der zuständigen Behörde werden auf den Prüfer und seinen Stellvertreter beschränkt 17
Änderungen für Prüfer und Prüfstellen?!? UNVERÄNDERT: Die klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn und solange sie in einer geeigneten Einrichtung von einem angemessen qualifizierten Prüfer verantwortlich durchgeführt wird [ ]. ( 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG) Die beteiligten Ethik-Kommissionen prüfen die Qualifikation der Prüfer und die Geeignetheit der Prüfstellen in ihrem Zuständigkeitsbereich. ( 8 Abs. 5 Satz 2 GCP-V) 18
Neue Prüferdefinition Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. AMG 4 Abs. 25 19
Neue Prüferdefinition Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer, einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt. AMG 4 Abs. 25 20
Es heißt, die neue Prüferdefinition wäre näher an der ICH-GCP E6? 21
Das stimmt, denn AMG - alte Fassung - Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) Hauptprüfer AMG - neue Fassung - Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) Prüfer ICH-GCP E6 Coordinating Investigator (Principal) Investigator Prüfer Zur Durchführung der Klinischen Prüfung zur Verfügung stehendes Personal (Ärztliches) Mitglied der Prüfgruppe Mitglieder der Prüfgruppe Subinvestigator 22
ICH-GCP E6 1.34 Investigator A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator. 23
ICH-GCP E6 1.56 Subinvestigator Any individual member of the clinical trial team designated and supervised by the investigator at a trial site to perform critical trial-related procedures and/or to make important trial related decisions (e. g., associates, residents, research fellows). 24
Wer übernimmt die Position des verantwortlichen Prüfers? - medizinisch-fachlich für die klinische Prüfung qualifiziert? (prüfplanabhängig!) - in GCP geschult / erfahren? - weisungsbefugt gegenüber dem Rest des Teams? - tatsächlich in der klinischen Prüfung tätig? - ansprechbar für Monitoring, Audit, Behörden-Inspektion? - erfahren im Team-Management, Anleitung, Überwachung? 25
Wer übernimmt die Position des Stellvertreters? - vergleichbar qualifiziert wie der Prüfer? - im Vertretungsfall jederzeit verfügbar? - intern oder extern? 26
Kann der Stellvertreter auch aus einer anderen Einrichtung (z. B. einer anderen Praxis) kommen? Ja, das ist möglich. Es muss aber sichergestellt sein, dass der Stellvertreter seine Aufgaben auch wahrnehmen kann. 27
Stellvertreter in anderer Prüfstelle Stellvertreter kann aus anderer Prüfstelle kommen, aber Problem der Weisungsbefugnis gegenüber Mitgliedern der Prüfgruppe Gebot der Datensparsamkeit Erhöhter Organisationsaufwand Prüfstelle des Stellvertreters muss gemeldet und zustimmend bewertet worden sein, wenn Studienpatienten dort behandelt werden. resultierend aus 40 Abs. 1 AMG 28
Prüferbewertung durch EK? Prüfer und Stellvertreter werden durch die Ethik-Kommission bewertet übliche Qualifikationsunterlagen (auch für Stellvertreter), aber: Nachweis der Kenntnis der neuen gesetzlichen Aufgaben als Prüfer / Stellvertreter und seine Verantwortung für die Prüfgruppe (Organisationsverantwortung und Leitungsbefugnis, Überwachung, Anleitung, Dokumentation) ggf. Nachweis der Erfahrung in der Leitung eines Studienteams oder einer klinischen Prüfung 4 Abs. 25 S. 2 AMG 7 Abs. 3 Nr. 6 +7, Abs. 3a GCP-V 40 Abs. 1a AMG 29
Müssen wie bisher Prüfer und subinvestigator bei der Ethikkommission gemeldet und bei der zuständigen Behörde angezeigt werden? Nein! Namentlich gemeldet und angezeigt werden künftig nur der Prüfer und sein Stellvertreter. Für Mitglieder der Prüfgruppe entfällt diese Auflage. 30
Bewertung der Prüfgruppe durch die EK? Vorzulegen: Angaben zur Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sowie über ihre Erfahrungen mit der Durchführung klinischer Prüfungen. Keine personenbezogenen Angaben/Unterlagen erforderlich Aber: klare Angaben zu den aufgabenspezifischen Anforderungen und im Prüfzentrum nachzuweisen 7 Abs. 3 Nr. 6a GCP-V
Zentrenorganisation AMG Studie Sponsor Prüfzentrum 2 Prüfer Prüfzentrum 1 LKP/ Prüfer Stellvertreter Prüfzentrum 3 Prüfer Stellvertreter STUDIENTEAM Ärzte, Studienassistenz, etc. STUDIENTEAM Ärzte, Studienassistenz, etc. Stellvertreter STUDIENTEAM Ärzte, Studienassistenz, etc. 32
Qualifikationsnachweis Prüfzentrum AMG Prüfzentrum LKP/ Prüfer Stellvertreter Beteiligte EK prüft persönliche Nachweise zu Erfahrung (1 a AMG Studien) Eignung (Facharzt, ) Beschreibung des Zentrums der Teamqualifik. & -führung STUDIENTEAM Ärzte, Studienassistenz, etc. Keine Prüfung durch EK, Prüfer stellt sicher, dass die o.g. Angaben zu Teamquali. & Führung auch eingehalten werden 33
Hat der Prüfer auch neue Aufgaben bekommen? Ja. 40 AMG wurde diesbezüglich ergänzt. 34
Prüferaufgaben im Team ( 40 Abs. 1a AMG): Der Prüfer bestimmt angemessen qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe. Er hat sie anzuleiten und zu überwachen sowie ihnen die für ihre Tätigkeit im Rahmen der Durchführung der klinischen Prüfung erforderlichen Informationen, insbesondere den Prüfplan und die Prüferinformation, zur Verfügung zu stellen. Der Prüfer hat mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation zu benennen. 35
Wie setzt man die Prüferaufgaben in der Praxis um? Nach welchen Kriterien wählt der Prüfer angemessen qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe aus? - medizinisch-fachlich für die klinische Prüfung qualifiziert? (prüfplanabhängig!) - in GCP geschult / erfahren? Wie werden Teammitglieder angeleitet? - Einarbeitung in Prüfplan und Prüferinformation - SOP und WI Wie sind Aufgaben / Zuständigkeiten in der Prüfgruppe verteilt? - Wer macht was? z.b. Delegationsliste Wie erfolgt die Überwachung der Teammitglieder durch den Prüfer? - z.b. Begleitung, Arbeitsproben, Besprechungen, 36
Auswahl qualifizierter Teammitglieder Der Prüfer bestimmt angemessen qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe. Das Auswahlkonzept ist mit den Anforderungen an die notwendige Qualifikation und den Erwerb der Qualifikation dem Antrag auf zustimmende Bewertung der Ethik-Kommissionen beizufügen. (Begründung zum Regierungsentwurf, BT-Drs. 17/9341, S. 56) Die Qualifikationsanforderungen für die an der klinischen Prüfung teilnehmenden Ärztinnen und Ärzte werden nicht herabgesetzt. (Begründung zum Regierungsentwurf, BT-Drs. 17/9341, S. 47) Auswahl passender Teammitglieder allein durch den Prüfer keine Auswahl durch den Sponsor, keine Prüfung durch die EK 37
Umgang mit personellen Änderungen? Änderungen bei nachgeordneten Mitgliedern der Prüfgruppe kann der Prüfer jederzeit in eigener Verantwortung vornehmen. - Keine An- und Abmeldungen bei der EK erforderlich. - Keine Änderungsanzeigen bei der Landesbehörde erforderlich. - Personalauswahl muss dem Auswahlkonzept entsprechen. Nur Änderungen beim verantwortlichen Prüfer und bei seinem Stellvertreter sind nach wie vor anzeige- und bewertungspflichtig 38
Konsequenzen für Prüfzentren? Nachweis der Erfüllung der (neuen) Prüfer Aufgaben Auswahl des Teams Überwachung Information Anleitung Transparente und dokumentierte Delegation von Aufgaben (Signature Log / Delegation Form)! Dokumentation!!! Vorhalten der Qualifikationsnachweise der Mitglieder der Prüfgruppe/ des Prüfzentrums 39
Angaben zur Qualifikation des Prüfers, des/der Stellvertreter/s und der Prüfgruppe sowie zur Eignung der Prüfstelle? Wie kann so ein Dokument aussehen? 40
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Kann der Sponsor dem Prüfzentrum Auflagen zur Qualifikation des Personals machen? Ja. Er wird es sogar müssen, denn er trägt die Gesamtverantwortung der Klinischen Prüfung. Die Vorgaben können auch zentrumsspezifisch gemacht werden. 43
Verträge? 6. [ ] 8. Personal Das 8. Prüfzentrum Personal stellt sicher, dass nur geeignetes Personal (einschließlich des Prüfarztes) Dienstleistungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie erbringt. [ ] Wenn nichts anderes vereinbart ist, haftet der Schuldner für Vorsatz und jede Form der Fahrlässigkeit. Haben Sie Handlungsbedarf bei Ihren Verträgen? 44
Konsequenzen für den Sponsor Prüfung der Qualifikation der Prüfgruppe (und damit der Prüferaufgaben) z. B. im Rahmen des Monitorings z. B. im Rahmen von Audits (und behördlichen Inspektionen!) Vorteil: Formloses Nachmelden von Prüfgruppenmitgliedern spart Zeit und Kosten, vorausgesetzt Prüfgruppenmitglieder erfüllen Qualifikation, Dokumentation im Signature Log 45
Zusammenfassung Die Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bedeutet hohe Verantwortung für... das Prüfzentrum die eigene Person (Rolle?) die sachgerechte Verwendung des Produkts die Begleitung von Patienten gemäß Prüfplan die lückenlose Dokumentation nach Prüfplan die aufmerksame und vorausschauende Bewertung von Problemen. Das (ver-)braucht viel Zeit und qualifiziertes Personal! 46 46
Seien Sie erfolgreich, vermeiden Sie Frust! Suchen Sie die richtigen Studien für Ihr Zentrum aus!!! 47
Herzlichen Dank! 48
Lust auf mehr??? Universitätsklinikum Heidelberg Koordinierungszentrum für klinische Studien (KKS) Abteilung Fort und Weiterbildung Voßstraße 2/ Gebäude 4410 69115 Heidelberg Tel.: 06221/56-34515 E-Mail: fortbildung@kks-hd.de Internet: www.kks-hd.de 49
Was darf die Study Nurse? + (Ja) -(Nein) Abläufe, Schnittstellen & Visiten organisieren Patienten suchen Dokumentieren (CRF) Zwischenfälle (SUE*) vorbereitend dokumentieren Drug Accountability Log führen Prüfarztordner (ISF) inkl. diverser Listen pflegen Monitoring vorbereiten und begleiten... aufklären und Einwilligung einholen (unterschreiben) ärztliche Untersuchungen und Befunde bewerten Dokumentation (CRF) freigeben, d.h. unterschreiben Zwischenfälle (SUE*) bewerten Verträge schließen *SUE Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis 50
Verantwortliche und sonstiges Aufgaben des Prüfers/ ärztlichen Mitglieds der Prüfgruppe ICH E6, 4.1 4.13 Qualifikationen, Vereinbarungen Ressourcen Medizinische Versorgung der Studienteilnehmer Kommunikation mit der Ethikkommission Einhaltung des Prüfplans Prüfpräparat(e) Randomisierung und Entblindung Einwilligungserklärung der Studienteilnehmer Aufzeichnungen, Berichte, Archivierung Statusberichte Sicherheitsberichte (AEs, SAEs) Studienabbruch, Studienaussetzung Abschlussbericht 51
Qualifikationen und Vereinbarungen Prüfer/ Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe Medizinische Qualifikation Erfahrung im Fachgebiet Studienerfahrung Kenntnis von GCP und Regularien Vertraulichkeitserklärung und Prüfervertrag auch zu Monitoring, Auditierung, Inspektionen Prüfplan und änderungen mit Unterschrift Liste des Studienpersonals Unterschriftenliste Delegation von Aufgaben 52
Qualifikationen -- Curriculum Fortbildung 53
Ressourcen ausreichende Zahl an Studienteilnehmern ausreichend Zeit ausreichend und qualifiziertes Personal Schulung und Information zu Prüfplan, Medikation und studienbezogenen Aufgaben adäquate Räumlichkeiten und Ausstattung wenige parallele, nichtkonkurrierende Studien 54
Medizinische Versorgung Prüfer/ Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe verantwortet medizinische Versorgung Prüfplaneinhaltung Neben- und Wechselwirkungen Beurteilung Laborbefunde Erkrankungen während der Studie Informationen über Studienteilnahme an Hausarzt Cave: Einverständnis des Teilnehmers 55
Einhaltung des Prüfplans macht die Daten vergleichbar / poolbar Vertragscharakter (Unterschrift) Ein- / Ausschlusskriterien beachten alle vorgesehenen Visiten und Untersuchungen vornehmen vollständig, korrekt, zeitnah dokumentieren (Akte und CRF) Änderungen / Abweichungen nur mit genehmigtem Amendment (Sponsor, CRO, EK,...) 56
Prüfpräparat(e) / Drug bzw. Device Accountability vollständige Dokumentation / Verbleib: Eingang am Prüfzentrum Ausgabe nur an Teilnehmer Rückgabe durch Teilnehmer Rücksendung, Vernichtung Was? Wieviel? Wann? Von wem? An wen? Verluste? Chargen-Nr., Geräte-Nr., Patienten-ID, Haltbarkeit Lagerung (Umgebung, kontrolliert, separat) Unterweisung Prüfer/ Prüfungsteilnehmer 57
Randomisierung und Entblindung Randomisierung nach Prüfplan Entblindungscodes: vollständig, verschlossen, wirklich blind, sicher verwahrt, immer zugänglich und verfügbar, Studienpersonal informiert Entblindung: nur in Notfällen, nur einzelne Codes, durch Prüfer, vorab Info an Sponsor, Begründung und Datum in CRF und auf Code, need to know Prinzip 58
Informed Consent / Einwilligungserklärung Aufklärung (shared decision): vollständig (20 Elemente) korrekte Version der schriftlichen Aufklärung laienverständliche Sprache mündlich und schriftlich kein Druck oder unangemessene Beeinflussung ausreichend Zeit zur Entscheidung Einwilligung (informed consent): freiwillig schriftlich eigenhändig signiert und datiert (Aufklärender Arzt, Teilnehmer) Kopien an Teilnehmer 59
Aufzeichnungen Originaldaten (Patientenakte) und Studiendaten (CRF, Studienakte): chronologisch, modular vollständig korrekt lesbar zeitnah übereinstimmend Monitoring, Source Data Verification Prüfarztordner (ISF): essentielle Dokumente (Prüfplan, IMPD, Verträge, SOPs, Einverständnisse, etc.) 60
Sicherheitsberichte Erfassung und Meldung unerwünschter Ereignisse Unerwünschte Ereignisse (UEs, AEs) Meldung regelmäßig Schwerwiegende UEs (SUEs, SAEs) Meldung ggf. unverzüglich an Sponsor, EK, Behörde / Report Beurteilung Ist das Ereignis schwerwiegend? Serious? Besteht ein Zusammenhang zum Prüfpräparat? Wurde ein solches Ereignis bereits dokumentiert (IMPD, Fachinfo,...) Related? Expected? Quelle Patientenbericht, Laborbefund, Untersuchung,... 61
Pharmakovigilanz 62
Studienabbruch Mögliche Gründe ( Prüfplan): neue Erkenntnisse aus weiterlaufenden Tierversuchen oder parallel laufenden Studien Häufung von SUEs oder unerwarteten UEs, SUEs schlechte Rekrutierung mangelnde Compliance Ausmaß: einzelner Studienteilnehmer ein Prüfzentrum alle Prüfzentren (national, international) 63
Archivierung Quelldaten Laborberichte Zentrumsordner, Prüfarztordner (ISF) Identifizierungsliste der Teilnehmer Einwilligungserklärungen (Originale) ausgefüllte CRFs und Queries (Kopien) Dauer: Gemäß AMG/ GCP: 10 Jahre nach Studienende, andere Fristen möglich (StrlSchV, RöV: 30 Jahre) 64
Gesetz / Richtlinie ICH-GCP Abschnitt 4.9.5 Arzneimit telprüfrichtlinie nach AMG 26 Gültigkeit International (USA/ Japan/ Europa) national Zulassungsstudien Aufbewahrungszeitraum GCP-V national mind. 10 Jahre Nicht speziell für klinische Prüfungen: RöV StrSchV MBO-Ä BGB national national national mind. zwei Jahre über die letzte Zulassung in einer ICH-Region hinaus mind. zwei Jahre nach dem Abbruch der klin. Entwicklung Krankenblätter und Originaldaten: längstmöglicher Zeitraum, den KHS/ Praxis zulässt ID-Liste: 15 Jahre nach Studienabschluss TMF, SOPs: während Zulassungszeit Abschlussbericht: während Zulassungszeit + 5 Jahre Dokumente s. 28c bzw. 87: mind. 30 Jahre mind. 10 Jahre 30 Jahre für Originaldokumente (Empfehlung!) Gültig für Sponsor u. Prüfer Prüfer Sponsor Sponsor / Prüfer Arzt Arzt Arzt