Der Internist, Heft 4/2009:
Maßnahmen zur Risikominimierung Arzneimitteltherapie bei Schwangeren und Stillenden Symposium der AKDÄ 115. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Wiesbaden 20.4.2009 Christof Schaefer, Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Berlin
(Keine) Informationsquellen zum tatsächlichen Risiko in der Schwangerschaft Beipackzettel Rote/Gelbe Liste Fach-Information (Abschnitte 4.3, 4.6, 5.3)
Off-label Use Behandeln trotz: Gegenanzeige Schwangerschaft
Aufgaben des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum (PVZ) für Embryonaltoxikologie ZIEL: Prävention äußerlich verursachter Fehlbildungen Vermeidung von Abbrüchen gewünschter und intakter Schwangerschaften wegen Risikoüberschätzung Vermeidung von Therapieverweigerung (Compliance!) VORGEHEN: Kopplung von Beratungsangebot und wissenschaftlicher Auswertung von Schwangerschaftsverlaufsdaten zu Medikamentenwirkungen auf die vorgeburtliche Entwicklung
Anfragen pro Jahr an das Berlin 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Die 25 häufigsten Gründe für eine Anfrage an das 2008 (insgesamt 13.835) 1. Psychiatrische Erkrankungen 2.412 2. Atemwegserkrankungen (außer Asthma und Allergien) 1.243 3. Hauterkrankungen 900 4. Schmerzen einschl. Migräne 719 5. Allergische Erkrankungen 673 6. Magen/Darmerkrankungen ohne CED 570 7. Herz/Kreislauferkrankungen 422 8. Zahnerkrankungen 405 9. bakterielle Infektionen (Antibiotika) 379 10. Nieren- und Harnwegserkrankungen 377 11. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) 367 12. Epilepsie 349 13. Vaginosen 340 14. Gyn. und hormonelle Erkrankungen außer Vaginosen 321 15. Impfungen 298 16. Röntgen und andere Diagnostik 290 17. chronische Arthritiden und Autoimmunerkrankungen 270 18. Asthma 258 19. Chemikalien Arbeitsplatz/Umwelt 235 20. Schilddrüsenerkrankungen 235 21. Augenerkrankungen 227 22. Operationen/Narkose 185 23. Drogen 181 24. Multiple Sklerose 125 25. Gerinnungsstörungen 111
Von der Beratung zur Datenerhebung 2008 13.835 Beratungen Daraus entstehen im Rahmen der Follow-up-Dokumentation: 3.500 vorwiegend prospektiv erhobene Fallberichte mit 12.500 relevanten Expositionen (ca. 3,5 pro Schwangere) und 300 UAW-Berichte
Herkunft der Schwangerschaftsverlaufsdaten 2008 nach Bundesländern im Vergleich zur Bevölkerung (in %) 3.489 Falldokumentationen, davon 3.388 aus einem deutschen Bundesland; Bevölkerungsangaben nach Statistisches Bundesamt 2006 25 20 Follow-ups Bevölkerung 15 10 5 0
Im erhobene Daten Anamnestische Daten einschl. Medikationsdetails, vorangehende Schwangerschaften, Familienanamnese, Drogen, berufliche Exposition, Sozialstatus etc. Krankheitsverlauf während der Schwangerschft (z.b. Krampfanfälle bei Epilepsie) Pränataldiagnostik Schwangerschaftsausgang, u.a. - Spontanabort (wann, Bezug zu Therapieende) - Schwangerschaftsabbruch (warum) - Fetopathologie - Details zum Neugeborenen Kindsdaten mindestens bis U3 (4-6 Wochen)
Vorteile der Datenerhebung Einzigartige Quelle für Humandaten zur Medikamentenwirkung auf das Ungeborene Nutzung bestehender Infrastruktur, motivierte Responder Fokus auf unzureichend untersuchte und suspekte Arzneimittel durch Kopplung mit Risikoberatung Zeitnahe Dokumentation der Expositionsdaten eigene Kontrollgruppe (zeitnah) Fetopathologie wird berücksichtigt (in Zähler und Nenner) Spontanaborte und Abbrüche können erfasst werden Konsistenzprüfung der Daten durch aktives Nachfragen Nur 15% Non-Responder in Berlin
Signaldetektion im Auffälliger Schwangerschaftsausgang: biologische Plausibilität? Zeitfenster Anomalie-Muster UAW-Bericht
Hypothesenprüfung/Risikoquantifizierung im PVZ Embryonaltoxikologie Prospektive Beobachtungsstudien: Relatives Risiko gegenüber Kontrollgruppe zu Fehlgeburten Fehlbildungen Unreife Geburtsmaße
Pharmakovigilanz in der Praxis Präzisierung eines bekannten Risikos: Vitamin K-Antagonisten Generierung und Prüfung von Signalen: AT-II-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolatmofetil Auswertung des Versagens von Warnstrategien: Isotretinoin Prüfung von Verdachtsmomenten: SSRI
Major birth defects and VKA exposure (excluding genetic & chromosomal syndromes; *exposure to phenprocoumon plus acenocoumarol) 2 Cumarin-Embryopathien auf 354 Lebendgeborene (0,6%) Birth defects Exposure, weeks pm Acenocoumarol VSD 0 6 and 22 30 Large diaphragmatic hernia* 6 10.4 Neurogenic bladder dysfunction 16-36 Coronary artery abnormality 0 8 Hip dislocation 0 5.4 Fluindione Dextrocardia, Hypoplasia of left thorax 0 4 Phenprocoumon Choledochus cyst 0 6.2 Lipoma at lumbar vertebra 0 4 Large diaphragmatic hernia* 0 6 Coumarin embryopathy 0 16.2 Hexadactyly both feet, urethral stenosis, ETOP 0 7 VSD 0 5.1 ASD II 0 4.4 Coumarin embryopathy 8 11.4 Warfarin Multi-cystic renal dysplasia 0 4.4 Pyloric stenosis and torticollis 0 4 Cerebral ventriculomegaly, ETOP Beginning of pregnancy Diaphragmatic hernia 16 20 Club foot right side 0-5
Medikamentenrisiko in der 2. Schwangerschaftshälfte: z.b. ACE-Hemmer und AT-II-Rezeptor-Antagonisten In den vergangenen Jahren 9 Kinder mit fetotoxischen Schäden durch Sartane in der 2. Schwangerschaftshälfte im PVZ Embryonaltoxikologie: Oligo/Anhydramnion Kontrakturen großer Gelenke Schädelkalottenhypoplasie Lungenhypoplasie Anurie nach der Geburt, z.b. ein Kind mit 2 Jahren noch dialysepflichtig
Veröffentlichte Studien des PVZ Embryonaltoxikologie 2008 Weber-Schoendorfer C, Hannemann D, Meister R, Eléfant E, Cuppers-Maarschalkerweerd B, Arnon J, Vial T, Rodriguez-Pinilla E, Clementi M, Robert-Gnansia E, De Santis M, Malm H, Dolivo A, Schaefer C. Pregnancy outcome after exposure to calcium channel blockers during the first trimester. A prospective multicentre observational study. Reprod Toxicol 2008; 26: 24-30. Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study. Reprod Toxicol 2008; 26: 19-23. Meister R, Schaefer C. Statistical methods for estimating the probability of spontaneous abortion in observational studies. Analyzing pregnancies exposed to coumarin derivatives. Reprod Toxicol 2008; 26: 31-35. Schaefer C, Ornoy A, Clementi M, Meister R, Weber-Schöndorfer C. Using observational cohort data for studying drug effects on pregnancy outcome - Methodological considerations. Reprod Toxicol 2008; 26: 36-41. Padberg S, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Lamotrigine during lactation (Abstract). Reprod Toxicol 2008; 26: 70-1 Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Monoclonal antibody therapy during pregnancy Experience of the Berlin Teratology Information Service (Abstract). Reprod Toxicol 2008; 26: 75. Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Multiple sclerosis effects of immunomodulatory therapy on pregnancy outcome: An observational study of the Teratology Information Service Berlin, Germany (Abstract). Birth Def Res A 2008; 82: 298. Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, v. Stackelberg L, Schaefer C. Paternal exposure to drugs Is there an increased risk for congenital abnormalities? Experience of the Berlin Institute for Clinical Teratology and Drug Risk Assessment during Pregnancy (Abstract). Reprod Toxicol 2008; 26: 64.
Quintessenz Auch 50 Jahre nach Contergan: Wirksame Medikamente sind potentiell riskant aber keines hat uns wieder so überrascht. Neue Medikamente sind nicht sicherer als bewährte - und oft auch nicht besser, daher sollten im reproduktionsfähigen Alter erprobte Mittel bevorzugt werden. Selbst nach suspekter Medikation ist das individuelle Risiko meist gering (Ausnahme z.b. Thalidomid, Retinoide
Internetprojekt www.embryotox.de eröffnet am 16.10.2008 - gefördert durch Forschungsmittel des BMG Verbesserung der Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit durch Internet gestützte Erfassung und Auswertung von Schwangerschaftsverläufen nach Medikamenteneinnahme im Rahmen einer frei zugänglichen Internet-Informationsdatenbank. Zielgruppe: Ärzteschaft und Apotheker
Hintergrund Exakte Daten und ausreichend große Fallzahlen liegen nur zu wenigen Medikamenten vor. Beobachtungsdaten aus Pharmakovigilanz- und Beratungseinrichtungen sind eine optimale Datenquelle. Allerdings ist vielen Ärzten und Apothekern die Wichtigkeit systematischer Erhebungen bzw. Meldung von exponierten Schwangeren nicht geläufig. Ein differenziertes und leicht zu benutzendes Kommunikationsmedium soll hierzu stimulieren.
Beratung zum Arzneirisiko, 3 Situationen unterscheiden: 1. Therapieempfehlung 2. Risikoabschätzung nach bereits erfolgter Behandlung in der Schwangerschaft 3. Differentialdiagnose einer angeborenen Fehlbildung
Lehrbücher aus dem zum Medikamentenrisiko in der Schwangerschaft 7. Aufl. 2006 2. Aufl. 2007
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufgaben (BBGes) +49-30-30308111 Mo-Fr 9-12:30 und (außer Mi) 13:30-16:00 mail@embryotox.de www.embryotox.de