Actelion erhält Zulassung der US-amerikanischen FDA für Opsumit (Macitentan)

Pulmonale arterielle Hypertonie: Actelion erhält Zulassung der US-amerikanischen FDA für Opsumit (Mac Pulmonale arterielle Hypertonie Actelion erhält Zulassung der US-amerikanischen FDA für Opsumit (Macitentan) Allschwil, Schweiz (18. Oktober 2013) - Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) die Zulassung des oral verfügbaren Endothelin-Rezeptor-Antagonisten OPSUMIT (Macitentan), 10 mg einmal täglich, für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verzögerung des Krankheitsfortschritts erteilt hat. Opsumit ist für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, WHO-Gruppe I) zur Verzögerung der Krankheitsprogression indiziert. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten Prostanoiden oder Verschlechterung der klinischen Befunde der PAH (Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der Symptome der PAH sowie Notwendigkeit einer zusätzlichen PAH-Therapie). Opsumit reduzierte auch die Spitaleinweisungen infolge PAH. 1 / 17

Die Wirksamkeit wurde in einer Langzeitstudie mit PAH-Patienten nachgewiesen, die überwiegend Symptome nach WHO-Funktionsklasse II-III aufwiesen und über einen Zeitraum von durchschnittlich zwei Jahren behandelt wurden. Die Patienten wurden entweder mit einer Opsumit -Monotherapie behandelt oder mit einer Kombinationstherapie mit Phosphodiesterase-5 Inhibitoren oder inhalierten Prostanoiden. Die Patienten litten an idiopathischer oder erblich bedingter PAH (57%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (31%) sowie PAH aufgrund angeborener Herzkrankheiten mit Shunts-Korrektur (8%). Dr. Vallerie McLaughlin, Leiterin des Programms für pulmonale Hypertonie der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin an der Universität von Michigan, kommentierte: "In den letzten zwanzig Jahren konnten bei der Behandlung von PAH-Patienten grosse Fortschritte gemacht werden. Allerdings hat ein medizinischer Bedarf an innovativen Ansätzen zur Verbesserung der langfristigen Ergebnisse bestanden. Opsumit ist die erste klinisch nachgewiesene und zugelassene Behandlungsoption, die für die Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung und die Verringerung der Spitaleinweisungen im Zusammenhang mit PAH indiziert ist." 2 / 17

McLaughlin schloss: "Diese Effekte wurden in SERAPHIN gezeigt, der bis heute ersten und grössten PAH-Outcome-Studie, in der Opsumit über durchschnittlich zwei Jahre verabreicht wurde, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5 Inhibitoren oder inhalierten Prostanoiden Ich freue mich sehr, dass Patienten diese neue Therapieoption haben werden." Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "Die heutige Zulassung von Opsumit durch die FDA gibt der Gemeinschaft der von PAH Betroffenen eine einzigartige Behandlungsoption, das einzige oral zu verabreichende PAH-Medikament, das nachweislich die Krankheitsprogression verzögert. In den letzten 14 Jahren hat Actelion unermüdlich daran gearbeitet, Opsumit zu erforschen und dann in der bisher umfangreichsten, längsten und weltweit ersten PAH-Outcome-Studie zu entwickeln. Ich möchte allen Beteiligten in der PAH-Gemeinschaft meinen Dank aussprechen. Ohne ihren Beitrag wäre Opsumit nicht Wirklichkeit geworden. Wir werden nun unsere bestehende Erfahrung auf dem Gebiet der PAH und unsere Infrastruktur nutzen, um Opsumit in den kommenden Wochen den Patienten zugänglich zu machen." 3 / 17

Die Produktinformation für Opsumit in den USA enthält einen Warnhinweis für Patienten und medizinische Fachkräfte, dass dieses Medikament nicht bei Schwangeren angewendet werden sollte, da es den Fötus in der Entwicklung schädigen kann. Patientinnen können das Medikament ausschliesslich im Rahmen des Opsumit -REMS-Programms erhalten. Alle Patientinnen müssen in diesem Programm erfasst werden, den Anforderungen hinsichtlich Schwangerschaftstests nachkommen und im Hinblick Verhütungsmassnahmen beraten werden. Die häufigsten bei den mit Opsumit behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen (Häufigkeit 3% oder mehr gegenüber Plazebo) waren Anämie, Nasopharyngitis/Pharyngitis (Entzündungen des Nasen-Rachenraums), Bronchitis, Kopfschmerzen, Influenza und Harnröhreninfektionen. Ärzte werden darauf hingewiesen, vor Beginn einer Behandlung mit Opsumit die Hämoglobin- und Leberenzymwerte zu erheben und diese während der Therapie zu beobachten, soweit dies klinisch indiziert sein sollte. 4 / 17

Actelion geht davon aus, dass Opsumit den Patienten in den Vereinigten Staaten im November zur Verfügung stehen wird. Ausserhalb der USA arbeitet Actelion weiterhin mit den Gesundheitsbehörden zusammen, um die Zulassung für Opsumit zu erhalten. Die FDA-Zulassung beruhte zum Teil auf Daten der bahnbrechenden Phase-III-Studie SERAPHIN. Die im August 2013 im New England Journal of Medicine veröffentlichte SERAPHIN-Studie zeigte, dass Macitentan 10 mg gegenüber Plazebo das Risiko für das erste Auftreten eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses - dem primären Endpunkt der Studie - um 45% (p<0,0001) verringerte.diese Wirkung liess sich unabhängig davon beobachten, ob die Patienten bereits mit anderen PAH-Therapien behandelt wurden. Zudem zeigte sich bei SERAPHIN gegenüber Plazebo eine Verringerung des Hospitalisierungs- oder Morbiditätsrisikos infolge PAH um 50% (p<0,0001).[1] Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und 5 / 17

reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer. --- ÜBER OPSUMIT (MACITENTAN) Opsumit (Macitentan) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen auf 6 / 17

Wirksamkeit und Sicherheit ausgerichteten ERA zu entwickeln [3]. ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIE SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve clinical outcome - Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse) war die bisher grösste randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt.[2] Die zulassungsentscheidende Phase-III-Studie war darauf ausgelegt, die Wirksamkeits- und Anwendungssicherheit von Macitentan (Opsumit ), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt. 7 / 17

Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3mg, bzw. 10mg einmal täglich) oder Plazebo. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Grundmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die ereignisgetriebene (event-driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein der Erkrankung zuzuordnendes klinisches Ereignis auf. Dr. McLaughlin ist als Consultant für Actelion tätig und war Prüfärztin im Rahmen der SERAPHIN-Studie. ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIENDATEN 8 / 17

Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Plazebo (n=250), Macitentan 3mg (n=250) oder Macitentan 10mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für Macitentan 3mg gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108), das Hazard Ratio für Macitentan 10mg gegenüber Plazebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte.[1] ÜBER DAS SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL Opsumit ist kontrainidiziert bei Schwangerschaft, da es den Fötus in der Entwicklung schädigen kann. Frauen, die schwanger werden können, sollten über die Verwendung zuverlässiger Verhütungsmittel informiert werden und vor dem Beginn einer Therapie sowie nachfolgend in 9 / 17

monatlichen Abständen Schwangerschaftstests durchführen, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Andere ERAs wurden mit erhöhten Aminotransferase-Werten, Leberschädigungen und Leberversagen in Zusammenhang gebracht. Vor dem Beginn einer Therapie mit Opsumit sollten die Leberenzymwerte erhoben und für die Dauer der Behandlung kontrolliert werden, soweit dies klinisch indiziert sein sollte. Für den Fall, dass es zu einem klinisch relevanten Anstieg der Aminotransferase-Werte kommen oder dieser Anstieg mit den klinischen Symptomen einer Leberschädigung einhergehen sollte, ist die Behandlung mit Opsumit abzubrechen. Ein Absinken von Hämoglobinkonzentration und Hämokritwert, wie es nach Verabreichen anderer ERAs beobachtet worden war, trat auch bei klinischen Studien mit Opsumit auf. Der Rückgang erfolgte zu Beginn der Behandlung und stabilisierte sich danach. Eine Verminderung von Hämoglobin erfordert in seltenen Fällen Transfusionen. Die Aufnahme einer Behandlung mit Opsumit wird nicht bei Patienten mit schwerwiegender Anämie empfohlen. Vor Therapiebeginn sollten die Hämoglobin-Werte erhoben und, falls dies klinisch angezeigt ist, während der Behandlung kontrolliert werden. 10 / 17

Sollten Anzeichen eines Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten pulmonalen Venenverschlusskrankheit (PVOD, pulmonary veno-occlusive disease) in Betracht zu ziehen. Bestätigt sich dieser Verdacht, ist die Behandlung mit Opsumit abzubrechen. Andere ERAs wurden mit Nebenwirkungen auf die Spermatogenese in Verbindung gebracht. Männliche Patienten sollten über die möglichen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit hingewiesen werden. Der Einsatz von Opsumit in Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sollte vermieden werden. Zu den am häufigsten bei mit Opsumit behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen (Häufigkeit 3% oder mehr gegenüber Plazebo) zählten Anämie, Nasopharyngitis/Pharyngitis (Entzündungen des Nasen-Rachenraums), Bronchitis, Kopfschmerzen, Influenza sowie Harnröhreninfektionen. 11 / 17

ÜBER DIE ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR OPSUMIT (MACITENTAN) BEI DEN GESUNDHEITSBEHÖRDEN Der positive Entscheid der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA über den eingereichten Zulassungsantrag (New Drug Application) für Opsumit (Macitentan) erfolgte am 18. Oktober 2013 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, WHO-Gruppe I) zur Verzögerung der Krankheitsprogression. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen Befunde der PAH (Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der Symptome der PAH sowie Notwendigkeit zusätzlicher Therapie der PAH). Darüber hinaus waren weniger Spitaleinweisungen infolge PAH erforderlich. 12 / 17

Behördliche Prüfungen der Zulassungsanträge laufen in Europa, Kanada, der Schweiz, Australien, Taiwan, Korea und Mexiko. ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE [9, 10] Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit, und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer. PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH) Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH 13 / 17

infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit. In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtete sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe. Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar. 14 / 17

Literaturhinweise 1. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18. 2. Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am CollCardiol 2009;54(1 Suppl). 3. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimi dinyl]-n'-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61. 4. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662 5. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J PharmacolExpTher. 2008;327(3):736-45. 6. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J ClinPharmacol. 2011;67(10):977-84 7. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10 8. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78. 9. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al; ESC Committee for 15 / 17

Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537 10. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142:448-56. Actelion Ltd Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer (Bosentan), ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.300 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion drauf, innovative 16 / 17

Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI ) gehandelt (Symbol: ATLN). Quelle: Actelion Ltd, 18.10.2013 (tb). 17 / 17