Basiswissen OPSUMIT. Langzeitbehandlung der PAH FUTURE. FORWARD.

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1 Basiswissen OPSUMIT Langzeitbehandlung der PAH FUTURE. FORWARD.

2 DYsPnoe - Hinweis Auf eine PulMonAl-ArTerielle HYPerTonie (PAH)? 1 Häufig Unspezifisch Unabhängiger Prognosefaktor für erhöhtes Sterblichkeitsrisiko 2 SYmPTOm DYSPNOE Subjektiv Basisdiagnostik (Thorax-Röntgen, Lungenfunktionstest, EKG, Labor) nur eingeschränkt geeignet DYsPnoe Als ein Hinweis Auf Viele erkrankungen KHK Hypertonie Herzinsuffizienz COPD Lungenembolien Kardiomyopathie Vitien Lungenfibrosen Dekonditionierung Adipositas Systemerkrankungen Schlafapnoe und Auf PAH Referenzen: 1. adaptiert nach Koczulla AR et al. Internist 2007; 48: Abidov A et al. New Engl J Med 2005; 353: adaptiert nach Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: adaptiert nach Rosenkranz S et al. DMW 2010; Suppl Nr. 3: * CTEPH: chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

3 MöglicHer DiAgnoseAlgoriTHMus für PAH 3,4 DYsPnoe Thorax-Röntgen Lungenfunktion Ergometrie EKG Ausschluss häufiger ursachen (z. B. COPD, Linksherzerkrankung, CTEPH*) Verdacht auf PAH Erweiterte Diagnostik Pneumologie: Spiroergometrie Kardiologie: Echokardiographie Rechtsherzkatheter in einem spezialisierten Zentrum

4 wo stehen wir HeuTe in Der BeHAnDlung Der PAH? PAH eine schwerwiegende, progressive Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität 1 JeDer 2. PATienT VersTirBT innerhalb Von 5 JAHren TroTz Der VerfügBArKeiT einer PAH-sPezifiscHen BeHAnDlung Registerdaten Überlebensrate (% Patienten) 75 84,7 % 67,8 % % 1 Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5

5 Der Bedarf an neuen PAH-Therapien ist weiterhin gross Trotz zahlreicher Fortschritte ist in Summe das Ergebnis noch nicht zufriedenstellend Hohe 5-Jahres- Mortalitätsrate Obwohl PAH-spezifische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind, beträgt die 5-Jahres-Mortalitätsrate 43 % 1 Fehlende Langzeitstudien Aktuelle Behandlungsmethoden erfolgen auf der Grundlage von Studien mit kurzfristiger Verbesserung der Leistungsfähigkeit 2 4 Zeit Bis zur klinischen Verschlechterung Der TTCW*-Wert als sekundärer Endpunkt hat nur eine schwache Aussagekraft hinsichtlich der Langzeitergebnisse 2,5,6,10,11 Kurzzeitergebnisse Langzeitergebnisse Verbesserung im 6-Minuten- Gehtest, NT-proBNP und Hämodynamik korrelieren nicht mit Langzeitergebnissen 5 9 Unzureichende Datenlage KOMBITHERAPIE Aussagekräftige Langzeitergebnisse zur Kombinationstherapie bei PAH fehlen 10 Unerreichte Behandlungsziele Ein wesentlicher Anteil der heutigen PAH-Patienten erreicht die Behandlungsziele nicht 12 Referenzen: 1. Benza RL et al. Chest 2012; 141(2): McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54: McLaughlin VV et al. Chest 2012; 142(6): Macchia A et al. Am Heart J 2007; 153: Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: Peacock AJ et al. Eur Respir J 2009; 34: Gabler NB et al. Circulation 2012; 126: Savarese G et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Fritz JS et al. Chest 2013; 143(2): Vachiéry J-L Eur Respir Rev 2012; 21(126): Galiè N et al. Lancet 2008; 371: Barst RJ et al. Chest 2013; doi: /chest * TTCW: time to clinical worsening

6 wirkprinzip und rezeptordissoziation Von opsumit Der langanhaltende endothelin-rezeptor- AnTAgonisMus ANHALTENDE WIRKSAMKEIT zeigt sich in einer 15-mal längeren Rezeptorbindung im Vergleich zu Bosentan (Halbwertszeit der Rezeptorbindung = 17 Min. versus 70 Sek.) 3 Der HocHwirKsAMe endothelin-rezeptor- AnTAgonisT DUALE REZEPTOR- BLOCKADE wirkt sowohl auf den ETA- als auch auf den ETB- Rezeptor und wirkt den pathologischen Endothelin-Effekten Vasokonstriktion, Proliferation, Entzündung und Fibrosierung entgegen

7 Die AnHAlTenDe PHArMA- KologiscHe wirksamkeit 10 mg EINMAL TÄGLICH und das optimierte pharmakokinetische Profil ermöglichen die einmal tägliche Gabe 2-5 Die VerBesserTen PHYsiKo-cHeMiscHen eigenschaften STÄRKERE GEWEBE- DURCHDRINGUNG ermöglichen ein stärkeres Eindringen ins Gewebe 6,7 Referenzen: 1. Galiè et al. Updated Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension. JACC Vol. 62, No. 25, Suppl D, veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 3. Gatfield J et al. PLoS ONE 2012; 7(10): Sidharta PN et al. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: Bruderer S et al. Xenobiotica 2012; 42(9): Iglarz M et al. J Pharm Exp Ther 2008; 327(3): Bolli MH et al. J Med Chem 2012; 55:

8 AnwenDungsgeBieTe Von opsumit 1 OPSUMIT, als Monotherapie oder in Kombination, ist indiziert für die Langzeitbehandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit funktioneller WHO-/NYHA-Klasse II bis III. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit PAH nachgewiesen einschließlich idiopathischer und erblicher PAH, PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Assoziation mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern.

9 seraphin-studie: erste ereignisgesteuerte Langzeitstudie bei PAH 1,2 Studienziel: Untersuchung der Wirksamkeit von Macitentan in Bezug auf Morbidität/Mortalität bei der Langzeittherapie von PAH-Patienten StudieNdesign: In eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Phase-III-Studie wurden 742 Patienten eingeschlossen. Die Patienten erhielten 1:1:1 Macitentan 10 mg (n = 242), 3 mg (n = 250) oder Placebo (n = 250) im Median über 115 Wochen. 52 % der Patienten waren in der WHO-/NYHA-Klasse II (n = 387), 46 % (n = 337) WHO-/NYHA-Klasse III und 2 % (n = 14) WHO-/ NYHA-Klasse IV. 57 % 31 % IPAH/HPAH (n = 417) PAH-CTD (n = 224) PAH-CHD assoziiert mit einem korrigierten einfachen 8 % Herzfehler (n = 62) 3 % Medikamentös oder toxisch assoziierte PAH (n = 22) 1 % PAH-HIV (n = 10) 64 % hatten zu Studienbeginn schon eine PAH-spezifische Therapie (davon 96 % einen PDE5-Hemmer) Referenzen: 1. veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 2. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369:

10 seraphin ein neuer standard im PAH-sTuDien- Design zum erhalt Von langzeitergebnissen 1 oder Beginn einer i.v. oder s.c. Gabe von Prostanoiden Tod jedweder ursache oder Lungentransplantation oder PriMärer endpunkt Zeit bis zum ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis 1 Atriale Septostomie oder oder sekundäre endpunkte Veränderung der körperlichen Belastbarkeit, gemessen anhand des 6-Minuten-Gehtests Verbesserung der WHO-/NYHA-Klasse Zeit bis zum PAH-bedingten Tod oder Hospitalisierung Gesamtmortalität Referenzen: 1. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54:

11 robuste und relevante DefiniTion einer VerscHlecHTerung Der PAH Als Teil Des KoMBinierTen endpunktes 1 Verschlechterung der PAH-Symptome Übergang in eine schlechtere WHO-/NYHA-Klasse oder Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz und Bedarf an einer neuen Therapie der PAH z. B. PDE5-Hemmer, Inhalation von Prostanoiden oder i.v. Diuretika und Anhaltende Verschlechterung des 6-minuten-Gehtests um mind. 15 %, bestätigt durch einen zweiten Test an unterschiedlichen Tagen Alle Ereignisse wurden von einem unabhängigen klinischen Prüfungskomitee beurteilt und bestätigt. 1,2 exploratorische a endpunkte Hämodynamische Parameter einschließlich Veränderungen des PVR* und des Herzindex (CI) Verbesserung der Lebensqualität, ausgewertet anhand des Fragebogens SF-36 a Vordefinierte exploratorische Endpunkte umfassten auch die Auswirkung auf den 6-Minuten-Gehtest, den Borg-Dyspnoe-Index und die WHO-/NYHA-Klasse zu jedem untersuchten Zeitpunkt. * PVR: pulmonal vascular resistance

12 % Patienten ohne Ereignis (Kaplan-Meier) opsumit VerMinDerT Die MorBiDiTäT/ MorTAliTäT Bei PAH 1 3,* nachhaltige wirksamkeit BereiTs AB THerAPieBeginn 2,4 OPSumiT 10 mg Placebo 45 % RISIKO- SENKUNG 1 p < 0, Jahr year 2 Jahre years 3 years Jahre Zeit ab Behandlungsbeginn PATiENTEN OPSumiT Placebo % Patienten ohne Ereignis (Kaplan-Meier) sowohl in Der MonoTHerAPie PATiENTEN MonoTHerAPie Jahr year 2 Jahre years 3 years Jahre Zeit ab Behandlungsbeginn OPSumiT 10 mg Placebo 55 % RISIKO- SENKUNG 2,3 p = 0, OPSumiT Placebo

13 % Patienten ohne Ereignis (Kaplan-Meier) Als AucH in Der KoMBiTHerAPie KoMBiTHerAPie OPSumiT 10 mg Placebo 38 % RISIKO- SENKUNG 1,3 p = 0, Jahr year 2 Jahre years 3 years Jahre Zeit ab Behandlungsbeginn PATiENTEN OPSumiT Placebo Referenzen: 1. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 3. Rubin L et al. Chest 2012; 142 (4_meetingAbstracts): 1026A. 4. Ghofrani HA. Ln European Respiratory Society Annual Congress * Der primäre Endpunkt ist ein kombinierter Endpunkt und definiert als Zeit bis zum Eintritt eines ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses. Morbiditätskriterien waren Beginn einer i.v.- oder s.c.-therapie mit Prostanoiden, Lungentransplantation, atriale Septostomie, Tod jedweder Ursache oder Verschlechterung der PAH-Symptomatik.

14 DeuTlicHe reduktion Der PAH-BeDingTen MorTAliTäT/HosPiTAlisierung 1 4 im zeitraum Von Drei JAHren 50 % risikosenkung 1,2 50 % p < 0,001 Referenzen: 1. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 3. Rubin L et al. Chest 2012; 142 (4_meetingAbstracts):1026A. 4. Channick RN et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: A3527.

15 DeuTlicHe reduktion Der PAH-BeDingTen KrAnKenHAusAufenTHAlTe 4* innerhalb eines JAHres MeHr Als 50 % weniger PAH-BeDingTe KrAnKenHAusAufenTHAlTe 4 OPSumiT 10 mg PLACEBO 12 p = 0, * Episoden PAH-bedingter Hospitalisierung über 1 Jahr. Die korrigierte Jahresrate je 100 Patientenjahre lag unter Opsumit 10 mg bei 12 Episoden im Vergleich zu 27 Episoden unter Placebo.

16 nach 6 MonATen signifikant VerlängerTe 6-MinuTen-geHsTrecKe 1,2,a GESAmTE STuDiEN- POPuLATiON +22 m BEHANDLUNGS- EFFEKT b p = 0, Mittlere Veränderung der Gehstrecke (m) Referenzen: 1. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: veröffentlichte Opsumit Fachinformation. a Die körperliche Belastbarkeit wurde nach 6 Monaten als sekundärer Endpunkt gemessen. b Placebo-korrigierter Mittelwert 2

17 nach 6 MonATen signifikante VerBesserung Der who-/nyha-klasse 1,2 PLACEBO 13 % OPSumiT 10 mg 22 % 74 % Höhere Wahrscheinlichkeit einer besseren WHO-/NYHA-Klasse als unter Placebo 1,2 p = 0, % der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 1 WHO/NYHA-Klasse nach 6 Monaten hatten

18 nach 6 MonATen DeuTlicHe VerBesserung Der HäMoDYnAMiK unabhängig Von einer VorBesTeHenDen PAH-sPezifiscHen THerAPie 1 3 HerzinDeX (ci) 0,63 l/min/m 2 mittlere Verbesserung des Herzindex (CI) 1,3 p < 0,01 (0,28 min, 0,97 max) Ci bei Studienbeginn in der OPSumiT mg-gruppe: 2,63 l/min/m 2 (1,20 min, 6,24 max) PVR bei Studienbeginn in der Opsumit 10 mg-gruppe: 907 dyn*sec/cm (254 min, 2779 max) 4 38,5 % mediane Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstandes (PVR) 1,3 p < 0,0001 (51,0 min, 74,3 max) PVr Referenzen: 1. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 3. Sitbon O. European Respiratory Society Annual Congress Benza RL et al. Chest 2012; 141(2): Mehta S et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: A3269.

19 nach 6 MonATen DeuTlicHe VerBesserung Der lebensqualität 5 signifikante VerBesserung in 7 Von 8 BereicHen 5 ( ) VerscHlecHTerung VerBesserung (+) Körperliche Funktionsfähigkeit * Körperliche Rollenfunktion * Körperliche Schmerzen Allg. Gesundheitswahrnehmung Vitalität Soziale Funktionsfähigkeit * p = NS * * Emotionale Rollenfunktion * Psychisches Wohlbefinden * BL Veränderung ab Studienbeginn (Baseline) bis Monat 6 in den SF-36-Gesundheitsbereichen (normiert) OPSumiT 10 mg Placebo * p < 0,05

20 übersicht unerwünschter ereignisse 1,2 system-/organklasse HäufigKeiT unerwünschtes ereignis infektionen ( 1/10) Nasopharyngitis a ( 1/10) Bronchitis ( 1/100 < 1/10) Pharyngitis ( 1/100 < 1/10) Influenza ( 1/100 < 1/10) Harnwegsinfektion Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems ( 1/10) Anämie b ( 1/10) Kopfschmerzen c a Nasopharyngitis trat bei 14 % der Patienten unter OPSUMIT und 10,4 % der Patienten unter Placebo auf. b Anämie trat bei 13,2 % der Patienten unter OPSUMIT und 3,2 % der Patienten unter Placebo auf. c Kopfschmerzen traten bei 13,6 % der Patienten unter OPSUMIT und 8,8 % der Patienten unter Placebo auf. 1 Keine KliniscH relevanten wechselwirkungen MiT PoTenziellen BegleiTMeDiKATionen 1,2 Warfarin PDE5-Hemmer Orale Kontrazeptiva Cyclosporin Calciumkanal-Blocker und Diuretika waren in der SERAPHIN-Studie als Begleitmedikation zu OPSUMIT erlaubt. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit OPSUMIT beobachtet. 3 OPSUMIT ist in klinisch relevanter Konzentration kein Inhibitor des organischen Anion-Transport-Proteins (OATP). 1 Die Cytochrome P3A4, P2C8, P2C9 und P2C19 sind an der Metabolisierung von Macitentan beteiligt. Medikamente, die diese Cytochrome P450 aktivieren oder hemmen, können die Wirksamkeit von Macitentan beeinflussen. Macitentan hat keinen klinisch relevanten inhibitorischen oder induzierenden Effekt auf die Cytochrom-P450-Enzyme. 1

21 Kein gesteigertes Risiko für erhöhte Leberwerte oder Ödeme 1 3 Zusammenfassung der wichtigsten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu Placebo (% der Patienten mit einem Ereignis) 2,f Ödeme 21,9 % 20,5 % Hämoglobinsenkung % der Patienten mit verringertem Hb % der Patienten mit 10 g/dl 13,2 % 3,2 % 8,7 % 3,4 % Hypotonie d 7,0 % 4,4 % Erhöhung der Leberwerte e > 3 ULN 3,4 % 4,5 % Opsumit 10 mg (n = 242) Placebo (n = 249) d Unerwünschte Ereignisse im Bereich Hypotonie umfassten Hypotonie, orthostatische Hypotonie und verringerten systolischen Blutdruck. 2,4 e Erhöhung der Leberwerte von > 5 ULN trat bei 2,5 % der Patienten unter Opsumit 10 mg gegenüber 2 % der Patienten unter Placebo auf. 2 f Patienten mit einer mittel- oder schwergradigen Nierenfunktionsstörung haben unter Opsumit Therapie im Allgemeinen ein höheres Hypotonie- und Anämierisiko. Deshalb wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks und der Hämoglobinwerte empfohlen. 2 Keine Unterschiede in der Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (nicht PAH-bedingt). 1 Kein signifikanter Unterschied in der Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund des verringerten Hämoglobinwertes. 1 Referenzen: 1. Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 3. Rubin L et al. Chest 2012; 142 (4_meetingAbstracts):1026A.

22 opsumit einfache orale AnwenDung einmal TäglicH 1 3 Empfohlene Dosierung mg einmal täglich Orale Gabe Einnahme unabhängig von den mahlzeiten Sollte jeden Tag etwa um die gleiche uhrzeit eingenommen werden Referenzen: 1. veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation 2. Sidharta PN et al. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: Bruderer S et al. Xenobiotica 2012; 42(9):

23 Fachkurzinformation: Opsumit 10mg Filmtabletten. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der veröffentlichten Fachinformation. Zusammensetzung: 1 Filmtablette enthält 10mg Macitentan; ungefähr 37mg Lactose (als Monohydrat) und ungefähr 0,06 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Zellulose (E460i), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon, Magnesiumstearat (E572), Polysorbat 80 (E433). Filmüberzug: Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Talkum (E533b), entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Xanthangummi (E415). Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihypertonika. ATC-Code: C02KX04. Anwendungsgebiet: Opsumit, als Monotherapie oder in Kombination, ist indiziert für die Langzeitbehandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit funktioneller WHO-/NYHA-Klasse II bis III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei Patienten mit PAH einschließlich idiopathischer und erblicher PAH, PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Assoziation mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, Stillzeit, Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (mit oder ohne Zirrhose), vor Behandlungsbeginn bestehende Erhöhung der Leberaminotransferasewerte >3 x ONW. Zulassungsinhaber: Actelion Registration Ltd, Chiswick Tower 13th Floor, 389 Chiswick High Road, London W4 4AL, Vereinigtes Königreich. Vertrieb in Österreich: Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH, Leonard-Bernstein-Strasse 10, 1220 Wien. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: Dezember 2013.

24 Literatur Abidov A et al. New Engl J Med 2005; 353: Barst RJ et al. Chest 2013; doi: /chest Benza RL et al. Chest 2012; 141(2): Bruderer S et al. Xenobiotica 2012; 42(9): Channick RN et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: A3527 Fritz JS et al. Chest 2013; 143(2): Gabler NB et al. Circulation 2012; 126: Galiè N et al. Lancet 2008; 371: Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: Ghofrani HA. Ln European Respiratory Society Annual Congress Koczulla AR et al. Internist 2007; 48: Peacock AJ et al. Eur Respir J 2009; 34: Macchia A et al. Am Heart J 2007; 153: McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54: McLaughlin VV et al. Chest 2012; 142(6): Mehta S et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: A3269 veröffentlichte OPSUMIT Fachinformation Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: Rosenkranz S et al. DMW 2010; Suppl Nr. 3: Rubin L et al. Chest 2012; 142 (4_meetingAbstracts): c1026a Savarese G et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Sitbon O. European Respiratory Society Annual Congress Vachiéry J-L. Eur Respir Rev 2012; 21(126): Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH Leonard-Bernstein-Straße 10, A-1220 Wien /