Therapieoptionen bei Mutationsträger Peter Schrenk, OLB Brustkompetenz Zentrum AKH Linz - LFKK
Was bedeutet ein negatives Ergebnis Keine Mutation vorliegend - heißt nicht, dass sie nicht im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs erkranken können - es besteht nur kein zusätzliches genetisches Risiko zu den bestehenden inneren und äußeren Einflüssen. Die normalen Vorsorgeuntersuchungen sollten auf alle Fälle durchgeführt werden Was bedeutet ein positives Ergebnis deutlich erhöhtes Risiko für Brust und Eierstockkrebs BRCA 1 BRCA 2 Brust 60 85% 40 80% Normalbevölkerung: 12% Ovar 40 55% 15 30% Normalbevölkerung: 1.5% Männer mit BRCA2 6% (normal 0.1%) auch Risiko erhöht für Colon, Prostata, Pancreas, Magen, Niere, Cervix, Melanom, Leukämien
BRCA1/2 Mutationsträger und aktuell Mammakarzinom BRCA1/2 Mutationsträger, aktuell kein Karzinom BRCA1/2 negative, Hochrisiko auf Grund der Familiengeschichte
Ergebnisse nach BCS in BRCA+ Patienten Robson,1999 Haffty,2002 Robson,2004 Pierce,2006 Brekelmans, 2007 Garcia-Etienne, 2009 Kirova,2010 Pierce,2010 Valachis,2014 BRCA+ sporadic BRCA+ sporadic BRCA+ sporadic BRCA+ sporadic BRCA+ familial sporadic BRCA+ sporadic BRCA+ familial sporadic BRCA BCS vs M BRCA+ sporadic FU (y) LRR (%) BCSS (%) OS (%) 10.3 22 7 p=0.25 72 87 p=0.02 12.7 41 19 p=0.007 9.7 BRCA1 63 BRCA2 86 Sporadic 86 P=0.0001 8 24 17 p=0.19 5 20 65 6 70 5 p=0.001 59 p=0.17 4 27 4 p=0.03 13.4 45 31 24 p=0.33 9 24 6 p=0.0001 17 11 92 93 p=0.85 66 81 p=0.05 55 66 55 p=0.32 ns 87 90 p=0.73
BCS vs Mastectomy in BRCA+ cancer patients (Pierce, 2010) BCS + RT BCS+RT-CT BCS+RT+CT Mastectomy LR (%) 5y 10y 15y 20y 4.1 10.5 23.5 30.2 7.9 16.2 43.7 53.2 2.6 8.2 10.7 10.7 p=0.08 1.4 3.5 5.5 5.5 p=0.0001 Contralaterales Karzinom 5y 10y 15y 20y BCS + RT 11.2 31.6 47.6 58.6
Risiko für contralaterales Ca bei BRCA1/2 und Mamma Ca Robson,1998 5 31 Chappuis,2000 5 10 FU (y) Risiko cl Ca (%) OS Verhoog,2000 10 12 (<50J) 40 (>50J) Haffty,2002 12 42 Metcalfe,2004 10 32 (BRCA1) 25 (BRCA2) Pierce,2006 10 15 26.5 39 Graeser,2009 25 47.4 Boughey,2010 17.3 8.1 (Keine cl PM) 0.5 (Cl PM) 74 (keine cl PM) 83 (cl PM) p=0.03 Sporadisches Ca: 6%; deutlich erhöht, wenn <40J erkrankt; RR durch PM: 95%
Vorgehen BRCA 1/2 und Malignom Brusterhaltung möglich und effektiv, es findet sich aber eine erhöhte Rate an (späten) Lokalrezidiven Erhöhte Rate an LR wird beeinflusst durch: PBTO (bis 67% Reduktion)? Einfluss auf OS Erhöhte Rate an contralateralen Kazinomen signifikant erhöht für BRCA1, Patienten <35J Mastektomie (PBM) p.o. Therapie analog sporadischen Karzinomen (Platinium haltige Chemotherapie, PARP inhibitoren pct andenken (v.a. BRCA1, Chemosensitivität, Zeit um op. Vorgehen zu diskutieren)
BRCA+ - kein Malignom
Vergleich BRCA 1, BRCA 2 Mutation BRCA 1 Chromosom 17 autosomal dominant Histologie: ductaler Typ (medullärer Typ), lymphocytäre Infiltration, schlecht differenziert, Rezeptor negativ, Her-2: negativ, basal like type BC haben vermindertes OS verglichen mit BRCA 2+, sporadischen BC erhöhtes Risiko für: Magen, Colon, Leukämie, Pancreas, Uterus, Cervix, Endometrium * BRCA 2 Chromosom 13 autosomal dominant Histologie: besser differenziert, Rezeptor positiv, Her-2: negativ, luminal Type entsprechen histologisch dem sporadischen Mamma CA Prognose mit sporadischem Mamma CA zu vergleichen Geringeres Risiko für OC erhöhtes Risiko für: Colon, Uterus, Magen, Pancreas CA, Prostata, Melanom * * Das 2-3fach erhöhte Risiko rechtfertigt aber nicht ein Screening außerhalb der Routinevorsorge
Vorgehen nach Einlangen des Testergebnisses Ergebnis Keine Mutation, kein erhöhtes familiäres Risiko Keine Mutation, erhöhtes familiäres Risiko Unklassifizierte Variante (UV) BRCA 1,2 Mutation Vorgehen Routinevorsorge Strukturiertes Früherkennungsprogramm Strukturiertes Früherkennungsprogramm Strukturiertes Früherkennungsprogramm Chemoprävention: Tamoxifen, Raloxifen (Evista), Aromatasehemmer Prophylaktische Operation: PBM, PBTO
Früherkennungsprogramm bei familiärem Risiko / BRCA1/2 ab 18. Lj Ab 25. Lj Ab 35. Lj Bei Bedarf Selbstuntersuchung Ärztliche Tastuntersuchung Mamma Sono Mammografie Mamma MRI Vaginal Sono, 3 D Sono CA 125 monatlich 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich x
MRI vs Mammografie in BRCA 1, 2 + Kriege, 2004 1909 BRCA 1/2 45 BC (6 DCIS): MRI 32/45 (71%) Mg 18/45 (40%) Klinik Mg MRI Inv. Ca Sensitivität 18% 33% 80% p = 0.05 Spezifität 98% 95% 90% Warner,2004 236 BRCA 1,2 22 BC (6 DCIS): Klinik 2/22 (9%) Riedl, 2015 sensitivity (%) Specitifity (%) MRI 90 p=0.001 89 Mammography 38 9 7 Sono 38 96 Mg + Sono 50 97 Sono 7/22 (33%) Mg 8/22 (36%) MRI 17/22 (77%)
Vor- und Nachteile Screening Vorteile Nicht invasiv Kein Einfluss auf OS Nachteile Ca erst entdeckt wenn vorhanden nach PBM findet sich bei BRCA1 in 6% ein invasives Karzinom, in 40% nicht invasive Vorstufen Nach PBTO findet sich ein occultes Karzinom in 6% der BRCA1, 2% der BRCA2 Träger Risiko Strahlenexposition Hohe Rate unnötiger Gewebsstanzen MRI falsch positiv in 10% Qualität der Untersuchung und des Untersuchers
PM vs Screening in BRCA1/2 Patienten Hartmann,1999 Meijers- Heijboer,2001 BRCA1/2 High risk screening BC incidence (%) BRCA1/2 1.4 High risk 1.0 Screening 39 BRCA1/2 PBM 0 Screening 13 p=0.003 OS ns Rebbeck,2004 BRCA1/2 (women with PBTO were excluded) PBM 1.9% Screening 48.7% - Klijn,2004 BRCA1/2 PM 0 Screening 13 Domchek,2010 BRCA1/2 PBM 0 Screening 7 Heemskerk Gerritsen, 2013 Risikoreduktion 90-95% BRCA1/2 PM 0 Screening 16 PBTO: reduction in mortality 10% vs 3% 99 96
PBM wird kontrovers beurteilt Vorteile Fast komplette Risikoreduktion in 2-8 Stunden Morbidität des Eingriffes gering, da keine p.o Chemo, RT Reduziert Angst Verbesserte Kosmetik Lee EH, 2010: Metaanalyse: BRCA 1 haben schlechteres OS, auch wenn in Frühstadium diagnostiziert. Bei BRCA 2 Früherkennungsprogramm effektiver Nachteile Restrisiko 3-10% Unvollkommene Penetranz unnötige Mastektomie Veränderungen: Body image, Sexualleben, phys. und psychisches Trauma Morbidität durch OP Schlechte Kosmetik Keine Daten bez. Überleben ändert nichts an p.o. Kontrollen Die nicht chirurgischen Methoden müssen sich mit den 95% RR der PBM messen.
PBTO PBM Risikoreduktion BC family history 50% 80% BRCA+ 50% 90% Risikoreduktion OC 90 % PBM und PBTO führen auch zu einem Überlebensvorteil. Der Lebensgewinn durch prophylaktische Operationen hängt von der Mutation und dem Alter zum Zeitpunkt der Intervention ab (? PBTO um das 40. / 45. Lj)
Gains in life expectancy for BRCA1/2 mutation carriers Life expectancy (in years) BRCA1 BRCA2 age at determination 30 40 50 30 40 50 no intervention 41.5 32.7 26.1 48.6 39.4 30.7 Screening 2.6 2.2 1.4 1.6 1.4 1.0 PBM 5.2 4.3 2.8 3.1 2.7 2.0 PBTO 7.4 6.1 3.3 3.0 2.4 1.3 PB+PBTO 10.3 9.1 6.8 4.4 3.9 3.4 Screening+PBTO 8.8 7.6 5.1 3.7 3.1 2.4
Prophylaktische bilaterale Mastektomie Hautsparende Mastektomie Nippelerhaltende Mastektomie? Sofortrekonstruktion: Prothese / Expander / autolog, Sentinel? Zeitpunkt: nach Abschluß der Familienplanung, 5-10 Jahre vor Auftreten des ersten Ca in der Familie Aufklärung über: Komplikationen durch OP, Kosmetisches Ergebnis, Lebensqualität nach OP zufrieden mit Ergebnis 80% würden wieder PM durchführen 95% anhaltende körperliche Beschwerden 32% Brüste nicht zugehörig 51% Schmerzen Brust 69% negative Veränderungen im Sexualleben 44% positive Veränderungen im Sexualleben 13%
Für welche Option entscheiden sich die Mutationsträger n PBM PBSO Vorsorge BRCA 1 38 32 4 (nach PBM) 6 BRCA 2 34 29 4 (nach PBM) 2 (ohne PBM) BRCA 1 + 2 18 15 1 (nach PBM) 1 (ohne PBM) 3 2 *? PBSO besser akzeptiert als PBM (? Kosmetik, Narben, Morbidität, Weiblichkeit) In Ö 16% PBM, 34% PBSO Wahl des Vorgehens abhängig von: Beratung, familiärer, sozialer Hintergrund, Alter
Vorgehen BRCA neg. familiär hohes Risiko Die BRCA Mutationen machen nur etwa 25% der familiären Ursachen aus Erhöhtes Risiko für BC Wenn BC und erhöhtes familiäres Risiko erhöhtes Risiko für contralaterales Karzinom (16% vs 7%). Angst! Individualisieren!
Surgery will not necessarily be the right choice for everyone, and there are alternatives available. The important thing is to be aware of your options. Angelina Jolie, Blog, 2013