Opioide & Opioidrezeptoren Geschichte des Opiums: Opium ist ein getrockneter Milchsaft, der aus den Samenkapseln des Schlafmohnes gewonnen wird. Dazu wird die Samenkapsel angeritzt, der austretende Saft gesammelt & anschließend getrocknet, geröstet & fermentiert Der Schlafmohn selber gilt als eine der ältesten Kulturpflanzen. Seine Wirkung war unter anderem bei den Sumerern, den Ägyptern, den alten Griechen und den Römern bekannt. Unter anderem diente die Samenkapsel Morpheus, dem griechischen Gott des Traumes, als Symbol, der dafür dem Morphium seinen Namen lieh. Doch auch dem Mittelalter waren die schmerzhemmenden und bewusstseinserweiternden Wirkungen des Opium bekannt. So glaubte der Arzt und Alchemist Paracelsus (1493-1541) in Laudanum, einer von ihm entwickelten Alkohol-Opium-Mischung, das Allheilmittel der Pharmakologie gefunden zu haben. Laudanum erlangte v.a. deswegen Berühmtheit, da es im 18. & 19. jhd. in Europa zur Volksdroge aufstieg. Es war damals günstiger als Tabak, frei verkäuflich und wurde nicht nur wegen seiner schmerzlindernden, sondern auch wegen seiner bewusstseinserweiternden Wirkung konsumiert. Erst 1920 wurde in England und Deutschland die allgemeine Verkaufserlaubnis gesetzlich eingeschränkt, obwohl man schon viel länger wusste, dass Opium suchtfördernd wirkt. Welchen Einfluss Opium auf die Geschichte der Menschheit hatte, lässt sich gut am Beispiel der Opiumkriege zeigen: Die Briten, deren Handel mit den Chinesen stets ein Verlustgeschäft bedeutete, nutzten 1839 den Opiumhandel um ihre Position auf den chinesischen Markt zu stärken. Sie wollten die Bürger Chinas vom Opium abhängig machen, um so eine bessere Handelsbilanz mit den Chinesen erwirken zu können. Die dadurch ausgelösten Konflikte führten zu einem vier Jahre dauernden Krieg, an dessen Ende die Öffnung des chinesischen Reiches den europäischen Mächten gegenüber stand und so die moderne Geschichte Chinas einläutete. 1
Opioidwirkung: Opiate wirken im Körper auf die Opioidrezeptoren, die im ganzen Körper vorhanden sind, vorwiegend aber im Magen-Darm-Trakt und im ZNS. Opioidrezeptoren werden in drei Gruppen unterschieden, die sich hinsichtlich ihrer natürlichen Agonisten unterscheiden. Ihnen allen ist gemein, dass es G i -Protein-gekoppelte Rezeptoren sind, die mit sieben α- Helices die Membran durchspannen. Alle senken durch ihr G i die Adenylatzyklase-Aktivität und damit die camp-konzentration und wirken hemmend. µ 1- Rezeptoren werden präsynaptisch expremiert und finden sich überwiegend im Gehirn. Ihre natürlichen Liganden sind überwiegend Endorphine, die aus der Vorstufe Proopiomelanocortin (POMC) gebildet werden, aber auch Enkephaline (werden aus Proenkephalin abgespalten). Sie wirken auf supraspinaler Ebene schmerzhemmend, vermitteln aber auch die euphorische Stimmung und die Sedierung. Durch ihre Aktivierung werden präsynaptische Ca 2+ -Kanäle gehemmt, dadurch sinkt der Ca 2+ -Einstrom in die Zelle. µ 2- Rezeptoren werden postsynaptisch exprimiert, sie erhöhen durch das Absinken des camp- Spiegels die Offenwahrscheinlichkeit der K + -Kanäle der postsynaptischen Membran und wirken so hemmend auf die Zelle. Über diese Rezeptoren wird die hustenstillende Komponente aber zum Teil auch die Atemdepression hervorgerufen. Ausserdem wird dieser Rezeptortyp auch im GI-Trakt ausgebildet, wo er eine Hemmung der Darm-Motorik bewirkt. δ-rezeptoren sind präsynaptische Opioidrezeptoren, die auf Rückenmarksebene expremiert werden. Auch sie vermitteln ihre hemmende Wirkung über die Hemmung von Ca 2+ -Kanäle. Sie weisen eine hohe Affinität zu Enkephalin auf und wirken überwiegend auf Rückenmarksebene schmerzhemmend. κ-rezeptoren binden v.a. Dynorphine (entstehen aus Prodynorphin), sie vermitteln neben der Schmerzhemmung auch die Sedierung und die Atemdepression. 2
Die absteigende hemmende zentrale Schmerzbahn Die Schmerzweiterleitung wird vor allem durch Interneurone im Rückenmark gehemmt, die vor allem auf die zweiten Neurone der Schmerzbahnen wirken. Dazu nutzen sie einerseits Glycin als auch Endorphine als Transmitter. Diese Interneurone werden einerseits durch absteigende Systeme aus dem Locus Coeruleus durch Noradrenalin beeinflusst andererseits durch Bahnen aus den Raphé-Kernen (da vor allem dem Nucleus Raphé Magnus) über Serotonin. Diese Bahnen wirken überwiegend hemmend auf die Interneurone, das heißt, steigern durch Aktivierung das Schmerzempfinden. Übergeordnet über diese beiden Bahnen liegt die Substantia Grisea Centralis, das periaquäduktale Höhlengrau, welches Afferenzen aus dem Hypothalamus, dem limbischen System als auch aus dem somatosensorischen Kortex erhält. Wird dieses Zentrum aktiviert, so wirkt es über Opioide hemmend auf die nachgeschalteten Bahnen, wodurch die Interneurone des Rückenmarkes enthemmt werden. Dadurch wird eine zentrale Analgesie erreicht. An diesen System setzen unter anderem auch opioide Schmerzmittel an, allerdings ist die klassische Einteilung in zentral wirksame opioide und peripher wirksame NSAR so nicht mehr haltbar, da man Opioidrezeptoren auch peripher gefunden hat als auch herausgefunden hat, dass Nicht-Opioide Schmerzmittel auch zentral wirken. Da Opiatrezeptoren aber auch in anderen Systemen des Körpers vorkommen (Atemtrakt, Magen-Darmtrakt) lassen sich bereits aus dieser Tatsache häufige Nebenwirkungen wie Obstipation oder Atemdepression ableiten. 3
Opioide und opioid-ähnliche Schmerzmittel Als erstes ist es wichtig zwischen Opiaten und Opioiden zu unterscheiden. Opiate sind dabei die in Schlafmohn vorkommenden natürlichen Substanzen, während man unter Opioide synthetisch hergestellte Arzneimittel versteht. Opium, eine aus der Milch des Schlafmohnes gewonnene Substanz, ist nicht ein einheitlicher Wirkstoff, sondern eine Mischung aus u.a. Morphin, Codein und Thebain (Vorstufe zu Buprenorphin). Opioidrezeptor-Agonisten: Morphin, der wirksame Bestandteil von Opium konnte erstmals 1804 synthetisiert werden. Es wirkt agonistisch vor allem an µ-opioidrezeptoren. Deswegen wirkt es nicht nur stark analgetisch, sondern auch antitussiv, löst allerdings auch Verstopfungen, Atemdepressionen und Blutdruckabfall aus. Da es ausserdem an der Area Postrema wirkt löst es Übelkeit und Erbrechen aus Codein ist sowohl ein starkes Schmerzmittel, aber ist auch induziert bei Reizhusten und wird deswegen als Antitussivum verschrieben. Es wird in der Leber demethyliert und dadurch zu Morphin umgewandelt. Deswegen hat Codein im Großen und Ganzen dieselben Wirkungen auf den Körper wie Morphium. 4
Opioide: Tramadol (Tramal ) ist ein rein synthetisch hergestelltes Derivat von Morphium. Es unterliegt im Gegensatz der anderen hier genannten Medikamente, nicht dem Betäubungsmittelgesetz (Suchtmittelgesetz). Es hat nur ca. 1/10 der Wirksamkeit von Morphin, besetzt aber genau wie dieses die µ-opioidrezeptoren. Dadurch wirkt es kaum atemdepressiv und blutdrucksenkend. Desweiteren ist es ein leichter Serotonin- & Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wodurch eine antidepressive Wirkung zustande kommt. Fentanyl (Durogesic ) ist ein ca. 100mal stärkerer Agonist als Morphium. Es wird vor allem in der Palliativmedizin als eines der potentesten Schmerzmittel und in der Anästhesie als Sedierung eingesetzt. Aufgrund seiner hohen Affinität zu den Opioidrezeptoren wird es meist nur bei gutem Monitoring oder bei retardierender Anwendung eingesetzt, um Komplikationen wie Atemdeperessionen und Koma zu vermeiden. Da es eine sehr lipophile Substanz ist, ist die Elimination aus dem Körper meist schwierig. Piritramid (Dipidolor ) wirkt ca. 0,7fach so stark wie Morphium, besitzt aber den selben Wirkmechanismus und damit die selben Wirkungen und Nebenwirkungen. 5
Buprenorphin (Temgesic ) ist ein Teilagonist an den Opioidrezeptoren. Er wirkt agonistisch an µ-rezeptoren und vermittelt so die schmerzlindernde Wirkung, aber auf der anderen Seite antagonistisch zu den κ-rezeptoren. Dadurch beeinträchtigt es kaum die Atmung und wirkt zusätzlich antidepressiv. Es hat eine ca. 30fach stärkere Wirkung als Morphin. Das Potenteste Opioid ist das Sufentanil, welches ähnlich wirkt wie Fentanyl aber eine 1000mal so hohe Potenz hat wie Morphin. Es darf daher nur intensivmedizinisch angewendet werden. Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon (Narcanti ) ist ein Opioidrezeptor-Antagonist, der unspezifisch alle Rezeptoren kompetetiv hemmt. Es wird deswegen als Gegenmittel bei Opioidvergiftungen eingesetzt, hat allerdings mit ca. 45min Halbwertszeit meist eine kürzere Wirkdauer als die meisten Morphine. Ausserdem löst es bei Überdosierung Entzugssymptomatiken aus, weswegen es nur vorsichtig in die Blutbahn appliziert werden sollte. Quellenangabe: Physiologie Klinke/ Pape/ Silbernagl, Thieme-Verlag, 5. Auflage Duale Reihe Biochemie Rassow et al., Thieme-Verlag, 1. Auflage Anatomie des Menschen Waldeyr et al., WDEG-Verlag, 17. Auflage Prometheus Bd.3 Schünke et al., Thieme-Verlag, 1. Auflage http://de.wikipedia.org/ Von Maurice Selhorst (* 24.09.1983) 6