Covalent DNA Display as a Novel Tool for Directed Evolution of Proteins in vitro
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- August Jaeger
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1 DISS. ETH NO Covalent DNA Display as a Novel Tool for Directed Evolution of Proteins in vitro A dissertation submitted to the SWISS FEDERAL INSTITUTE OF TECHNOLOGY ZURICH for the degree of Doctor of Natural Sciences presented by Julian Bertschinger Dipl. Natw., ETH Zürich born citizen of Pfäffikon ZH accepted on the recommendation of Prof. Dr. Dario Neri, examiner Prof. Dr. Peter Seeberger, co-examiner 2005
2 1. Summary Therapeutic proteins have become an increasingly important class of medicines during the last twenty years. After the first successes with recombinant proteins in replacement therapies, monoclonal antibodies are currently representing the second wave of innovation created by the biotechnology industry. Antibodies have proved useful as human protein therapeutics because they bind to drug targets with high affinity and specificity and exhibit a favorable pharmacokinetic profile. After a single injection, they can persist for a long time in the bloodstream, maintaining their biological activity for several weeks. However, even blockbuster biologics suffer from some drawbacks. Nature did not evolve proteins for manufacture ex vivo and for this reason, many human proteins produced in recombinant form are difficult to produce. Poor expression yields, low solubility or immunogenicity are problematic aspects, which are often associated with therapeutic proteins. Additionally, thermal instability and aggregate formation are known to increase the immunogenic potential of therapeutic proteins. Therefore, there is a growing interest in the development of stable and highly soluble proteins of human origin, which might be less immunogenic in therapeutic applications and easier to produce in microbial expression systems. The engineering of proteins for therapeutic and industrial applications with suitable properties will need a toolbox comprising a variety of efficient screening and selection methodologies for directed evolution of polypeptides in vitro. In order to select rare binding protein variants from a large repertoire of mutant polypeptides, a linkage between the protein (phenotype) and the encoding genetic information must be created to allow the efficient amplification of those genes, which code for a protein with favorable binding properties. In this thesis, we present a novel method for the directed evolution of polypeptides in vitro, where a library of mutant proteins can be covalently coupled to its encoding DNA molecule, making such DNA-protein fusions amenable to affinity selection experiments under a wide range of experimental conditions. This methodology offers the possibility to work with large polypeptide libraries ( library members), which can be produced by PCR. Therefore, the two hallmarks of Darwinian evolution, which are the generation of genetic 7
3 diversity followed by selection of suitable phenotypes, can be rapidly repeated, thus allowing the efficient exploration of protein sequence space. In the experimental part of this work, we present some proof-of-principle experiments investigating the robustness and efficiency of this selection technology. Using specific ligands in model selection experiments for the capture of globular proteins conjugated to their coding DNA, we observed enrichment factors up to 150-fold over non-binding protein-dna fusions. Owing to the covalent link between protein and DNA, this selection technology may be well suited for the engineering of second generation protein drugs which are thermostable, highly soluble, less immunogenic and efficiently expressed in bacteria. 8
4 1. Zusammenfassung Während der letzten zwanzig Jahre sind therapeutische Proteine zu einer immer wichtigeren Klasse von Medikamenten geworden. Nach den ersten Erfolgen mit Substitutionstherapien repräsentieren nun monoklonale Antikörper die zweite Welle von innovativen Medikamenten, welche aus den Aktivitäten der biotechnologischen Industrie hervorgegangen sind. Antikörper menschlichen Ursprungs haben ihre Nützlichkeit als therapeutische Proteine bewiesen, weil sie Zielmoleküle mit hoher Affinität und Spezifität binden können und über ein vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil verfügen. Nach einer einzigen Injektion in den Patienten können Antikörper über längere Zeit im Kreislauf zirkulieren und ihre biologische Aktivität über mehrere Wochen behalten. Trotz den oben genannten positiven Eigenschaften weisen auch kommerziell sehr erfolgreiche Antikörper (so genannte Blockbuster) nachteilige Merkmale auf. In der Natur wurden Proteine nicht zur Herstellung ex vivo entwickelt, weshalb viele menschliche Proteine nur schwer rekombinant zu produzieren sind. Schlechte Expressionsausbeuten, niedrige Löslichkeit und das Potential, im Patienten eine gegen das therapeutische Protein gerichtete Immunantwort auszulösen, sind Probleme, welche häufig im Zusammenhang mit Biotherapeutika anzutreffen sind. Zudem ist bekannt, dass niedrige Stabilität sowie die Bildung von molekularen Aggregaten das immunogene Potential von therapeutischen Proteinen erhöhen. Deshalb ist ein wachsendes Interesse an der Entwicklung von stabilen, gut löslichen Proteinen menschlichen Ursprungs entstanden, um Medikamente zu entwickeln, welche weniger immunogen und einfacher in Mikroben zu exprimieren sind. Um Proteine mit geeigneten Eigenschaften für medizinische oder industrielle Anwendungen zu gestalten, werden verschiedenste Screening- und Selektionsverfahren für die in vitro Evolution von Proteinen notwendig sein. Für die Selektion eines Proteins mit bestimmten, seltenen Bindungseigenschaften aus einer grossen Population von mutanten Proteinen, muss eine Art von Verbindung zwischen dem Protein (Phänotyp) und dem codierenden Gen (Genotyp) geschaffen werden, um die effiziente Vermehrung der Gene, welche ein Protein mit gewünschten Bindungseigenschaften codieren, zu gewährleisten. In dieser Doktorarbeit stellen wir eine neue Methode zur zielgerichteten in vitro Evolution von Polypeptiden vor, mit welcher in einer Sammlung von mutanten 9
5 Proteinen jedes einzelne Polypeptid mittels einer kovalenten Bindung an sein codierendes DNA Molekül gekoppelt werden kann. Die dadurch entstehenden DNA-Protein Fusionen können für Selektionsexperimente benutzt werden, die unter einer Vielzahl von experimentellen Bedingungen stattfinden können. Diese Technologie ermöglicht das Arbeiten mit grossen Sammlungen von mutanten Polypeptiden ( ), welche mit wenig Aufwand mittels PCR hergestellt werden können. Die hier präsentierte Methode erlaubt deshalb die rasche Wiederholung der zwei wichtigen Merkmale der Darwinschen Evolution die Schaffung von genetischer Diversität gefolgt von der Selektion der geeigneten Phänotypen, um so die Evolution von Proteinen in vitro auf rasche Weise voranzutreiben. Im experimentellen Teil dieser Arbeit werden wir Modellversuche präsentieren, deren Resultate die Robustheit und die Effizienz der vorgeschlagenen Methode darlegen. An einen immobilisierten Liganden spezifisch bindende DNA-Protein Fusionen konnten bis zu 150-fach effizienter selektioniert werden als nicht bindende DNA-Protein Fusionen. Dank der kovalenten Bindung zwischen der codierenden DNA und dem entsprechenden Protein könnte diese Selektionstechnologie für die Entwicklung von Proteinmedikamenten, welche stabil, löslich, weniger immunogen und in grossen Mengen einfach exprimierbar sind, gut geeignet sein. 10
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