Optimierung der Pharmakotherapie

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1 Optimierung der Pharmakotherapie Eine Information nach 73 Abs. 8 SGB V Verbände der Krankenkassen in Westfalen-Lippe Nr. 20 November 2012 Informationen und Vorschläge der Kassenärztlichen Vereinigung und der Verbände der Krankenkassen in WestfalenLippe zu einer wirtschaftlichen Verordnungsweise. Wir möchten Sie bei der Optimierung der Pharmakotherapie unterstützen. Dazu gehört, vorhandene Sparpotenziale auszuschöpfen, damit auch genügend Spielraum für notwendige Innovationen bleibt. Zu ausgewählten Indikationsgebieten werden an dieser Stelle Angaben zu den Verordnungskosten in Westfalen-Lippe gemacht und Kosten für verschiedene Wirkstoffe und Therapieansätze verglichen. Diese Vorschläge und deren Begründung sind keine umfassende Darstellung eines Therapiegebietes wie zum Beispiel die Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Sie finden hier Informationen zum Einsatz von Nicht-Opioid-Analgetika und zur medikamentösen Therapie bei neuropathischen Schmerzen. Fazit Die Wirkstoffauswahl bei der Behandlung des neuropathischen Schmerzes erfolgt patientenindividuell. Generisch verfügbare Substanzen möglichst bevorzugen. Für Flutirpin liegen zurzeit keine Leitlinienempfehlungen vor. Risikoprofile von z. B. Metamizol (Agranulozytose) oder Pregabalin (Abhängigkeitspotenzial) beachten. Übersicht umsatzstarker Wirkstoffe in Westfalen-Lippe im 1. Halbjahr 2012 ATC-Code Wirkstoff Kosten in Tsd. Nicht-Opioid-Analgetika N02BB02 Metamizol Achtung: Geänderte N02BG07 Flupirtin Zulassung für N02BE01 Paracetamol 341 Flupirtin N02BA01 ASS (s. Seite 9) N01BX04 Capsaicin 75 Antiepileptika und Antidepressiva bei neuropathischen Schmerzen DDD in Tsd. Kosten je DDD ,222 1,48 3,45 0,50 0,19 337, ,98 2,15 0,63 3,46 0,43 Alle Verordnungen für die antiepileptischen/antidepressiven Wirkstoffe. Die Indikation neuropathischer Schmerz ist nicht differenzierbar (s. Kapitel II). N03AX16 N03AX12 N03AF01 N06AX21 N06AA09 Pregabalin Gabapentin Carbamazepin Duloxetin Amitriptylin

2 I. Verordnungs- und Kostenentwicklung in Westfalen-Lippe Die GKV-Versicherten in Westfalen-Lippe erhielten im 1. Halbjahr 2012 Analgetika-Verordnungen in Höhe von rund 82 Millionen Euro. Der Hauptteil der Verordnungskosten entfiel dabei mit über 73 Prozent auf Opioid-Analgetika 1. Bei den Nicht-Opioid-Analgetika 2 steigen die Kosten und Verordnungen leicht an. Dies ist auf einen seit Jahren auch bundesweit kontinuierlichen Anstieg der Verordnungen der zum Teil kritisch diskutierten Arzneimittel Metamizol und Flupirtin zurückzuführen (s. u.). Die Verordnungen für Analgetika wie Paracetamol und Acetylsalicylsäure nehmen ab. Der Umfang des Einsatzes apothekenpflichtiger Analgetika, die der Patient selber bezahlt, ist mangels Verordnungsdaten nicht einschätzbar. Abbildung 1 Nicht-Opioid-Analgetika und Medikation bei neuropathischen Schmerzen Verordnungen und Kosten im 1. Halbjahr 2012 Anzahl in Mio. EUR / DDD Kosten je DDD in EUR ,48 3,45 4,98 2,15 0,63 3,46 0, Metamizol Flupirtin Pregabalin Gabapentin Carbamazepin Duloxetin Amitriptylin Medikation bei neuropathischem Schmerz Bei Betrachtung der Arzneimittel aus der Gruppe der Antidepressiva und Antiepileptika, die zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes zugelassen sind, kann aus den reinen Verordnungszahlen der Einsatz in den verschiedenen Indikationsbereichen nicht abgeschätzt werden. Auf die Wirkstoffe Pregabalin, Gabapentin und Carbamazepin aus der Gruppe der Antiepileptika entfielen in Westfalen-Lippe im 1. Halbjahr 2012 Kosten von fast 21 Millionen Euro. Dies entspricht zirka 18 Millionen verordneter Tagestherapiedosen (DDD). Die Antidepressiva Duloxetin und Amitriptylin wurden für rund 11 Millionen Euro verordnet (rund acht Millionen DDD). 1 ATC-Code: N02A 2 ATC-Code: N02B

3 Abbildung 2 Nicht-Opioid-Analgetika und Medikation bei neuropathischen Schmerzen Kosten 1. Halbjahr 2012 und prozentuale Veränderung gegenüber 1. Halbjahr 2011 Kosten in Mio. EUR ,9% +14,2% ,8% ,8% +3,5% -16,6% -15,0% -8,6% +2,2% Metamizol Flupirtin Paracetamol ASS Pregabalin Gabapentin Carbamazepin Duloxetin Amitriptylin Anhand der Patientendaten einer großen Krankenkasse in Westfalen-Lippe wurde analysiert, bei welchen Indikationen die antiepileptischen Arzneimittel primär eingesetzt werden. In Übereinstimmung mit bundesweiten Daten (1) scheint Pregabalin überwiegend zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes eingesetzt zu werden, deutlich weniger bei den sonstigen Indikationen wie Epilepsie und generalisierten Angststörungen. Für die Wirkstoffe Gabapentin, Amitriptylin und Carbamazepin findet sich diese deutliche Gewichtung innerhalb der zugelassenen Indikationen nicht. Die Verordnungszahlen für Pregabalin sind auch im 1. Halbjahr 2012 in Westfalen- Lippe mit 13 Prozent deutlich angestiegen. Somit besteht offenbar eine Diskrepanz zwischen der Verordnungssituation und den Empfehlungen für die Zusatzmedikation neuropathischer Schmerzen wie z. B. der KBV und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2). II. Differenzierung des neuropathischen Schmerzes Neuropathische Schmerzen werden durch Schädigung oder Erkrankung des somatosensorischen Systems hervorgerufen. Die Heterogenität der Symptome, postulierter Mechanismen und Ursachen erschweren die Behandlung der Krankheit. Patienten beschreiben den Zustand oft mit einem brennenden oder tauben Gefühl. Ein aufsteigendes Prickeln, Kribbeln oder Jucken wird ebenfalls häufig empfunden. Nicht selten wird eine Allodynie oder Hyperalgesie entwickelt. Generell wird das Syndrom in zwei Kategorien unterteilt. Der periphere neuropathische Schmerz kann im Verlauf einer Diabeteserkrankung, aber auch postherpetisch oder -operativ entstehen. Medikamente wie die Krebstherapeutika Vincristin, Cisplatin und Paclitaxel oder das Antiarrhythmikum Amiodaron können für eine Auslösung verantwortlich sein. Die Trigeminus-Neuralgie zählt ebenfalls zu dieser Gruppe. Zentrale neuropathische Schmerzen entstehen z. B. nach einem Schlaganfall, einer Rückenmarksverletzung oder der multiplen Sklerose (3). Die Prävalenz des neuropathischen Schmerzes soll in Europa bei sieben bis acht Prozent liegen. Diabetiker sollen das Krankheitsbild sogar zu 50 Prozent entwickeln, wobei nur 10 Prozent hiervon berichten (4, 5). 3

4 III. Prinzipien der Pharmakotherapie Aufgrund der nicht abschließend geklärten Ursachen, Pathomechanismen und Auslöser des neuropathischen Schmerzes lässt sich kein allgemein gültiges, gesichertes Therapieprinzip angeben. Die Auswahl des geeigneten Wirkstoffes erfolgt patientenindividuell. Bei der Wahl der Medikation sollten neben Schmerzcharakter und Grunderkrankung insbesondere Komorbiditäten und psychische Begleiterkrankungen sowie die Lebensführung berücksichtigt werden. Neben der Reduktion beeinträchtigender Schmerzen können eine Verbesserung der Schlaf- und Lebensqualität sowie die Fortführung sozialer Aktivitäten und einer Arbeitstätigkeit weitere (realistische) Therapieziele sein. Eine komplette Schmerzfreiheit ist i. d. R. nicht zu erreichen. Eine Präferenz bestimmter Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen zur Erstlinientherapie kann mangels direkter Evidenz aus vergleichenden Studien für die meisten Indikationen nicht sicher begründet werden. Aus der in verschiedenen Leitlinien daher überwiegend auf Expertenkonsens benannten Auswahl geeigneter Wirkstoffe empfiehlt sich, unter Berücksichtigung zusätzlicher Gesichtspunkte wie Zulassungsstatus und Wirtschaftlichkeit i. d. R. zunächst eine Therapie mit zentral wirkenden Pharmaka wie dem trizyklischen Antidepressivum Amitriptylin oder dem Antikonvulsivum Gabapentin zu beginnen. Die Dosierung wird i. d. R. orientiert an Wirkung und Unverträglichkeiten, schrittweise bis zum maximal erreichbaren Effekt angepasst. Bei unzureichendem therapeutischen Effekt kann häufig zunächst die Wirkstoffgruppe gewechselt werden. Bei weiterhin unbefriedigendem Erfolg sind nachfolgend als alternative Therapeutika v. a. Duloxetin oder Pregabalin, seltener auch Kombinationen, zu empfehlen, wobei z. B. für Pregabalin spezifische UAW wie z. B. das Abhängigkeitspotenzial abzuwägen sind. Hierüber sollte der Patient vor Beginn der Therapie unterrichtet werden. Nicht nur bei Patienten mit Suchthistorie sollte die Therapie mit Pregabalin genau überwacht werden (5). Ein Wechsel der Medikation sollte vorsichtig und überlappend vorgenommen werden, um Schwankungen der Schmerzempfindung zu vermeiden (1, 3, 4, 5, 6, 7). Nur bei Trigeminusneuralgie gilt Carbamazepin als Mittel der Wahl. Wenn diese Therapiemaßnahmen keinen ausreichenden Erfolg zeigen, kann zusätzlich die retardierte Gabe niedrig dosierter Opiate wie Tramadol oder Morphin erfolgen. Die Therapie sollte jedoch nicht mit Opiaten begonnen werden. Ein Behandlungserfolg ist dabei meist erst nach ein bis zwei Wochen zu beobachten, spätestens nach sechs Wochen sollte eine Überprüfung des Therapiefortschritts stattfinden. Eine Dosisreduktion nach drei bis sechs Monaten ist zweckmäßig, da ein längerer Einsatz im Regelfall keine Schmerzmilderung erzielt (10). Darüber hinaus können bei peripheren neuropathischen Schmerzen lokale Therapiemaßnahmen in Betracht kommen. Hierzu zählen Lokalanästhetika wie Lidocainpflaster bei postherpetischer Neuropathie oder Capsaicinpflaster zur Desensibilisierung bei HIV-Neuropathie. TIPP Bitte beachten Sie die nachfolgenden spezifischen Informationen zu den einzelnen Arzneimitteln. 4

5 IV. Substanzen zur Therapie des neuropathischen Schmerzes Informationen zu einzelnen Wirkstoffen N03AF01 Carbamazepin Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgie Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie empfiehlt in ihrer Leitlinie Carbamazepin bei typischer Trigeminusneuralgie als Mittel der ersten Wahl. Nur durch ältere Studien sind Wirkungen bei zentralen Schmerzsymptomen und schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie beschrieben, so dass es aufgrund dieser Evidenzlage nicht bei anderen neuropathischen Schmerzsyndromen empfohlen wird (6). Zu vergleichbaren Empfehlungen kommen andere Leitlinien, denn in den Studien mit Carbamazepin wurden unterschiedliche Resultate beobachtet. Während kleinere Studien einen Effekt erkennen ließen, zeigten größere placebokontrollierte Studien wenig bis gar keinen Nutzen (4). Zur Behandlung schmerzhafter diabetischer Polyneuropathien empfiehlt u. a. auch die Nationale Versorgungsleitlinie den Wirkstoff bis auf seltene Ausnahmefälle nicht, da die qualitativ unzureichende Studienlage keinen Schluss auf die analgetische Wirkung zulässt. Des Weiteren sollten potenziell gefährliche Arzneimittelwirkungen bei einer Verordnung berücksichtigt werden. Vielmehr sollten zuerst andere Wirkstoffe mit geringerem UAW-Potenzial verordnet werden (4, 5, 7, 9). Als unerwünschte Wirkungen sind vor allem Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Ataxie, Exantheme sowie Blutbildveränderungen und Leberschäden beschrieben. Zu beachten ist eine Enzyminduktion durch Carbamazepin und damit veränderte Wirkkonzentrationen von anderen Arzneimitteln wie Warfarin. N03AX12 Gabapentin generisch verfügbare Therapieoption Die Verordnung des γ-aminobuttersäure-analogons hat in Westfalen-Lippe im 1. Halbjahr 2012 um 3,5 Prozent zugenommen. Der Anteil zur Therapie des neuropathischen Schmerzes bestimmter Verordnungen ist nicht exakt bestimmbar. Es ist ähnlich schmerzlindernd wie Amitriptylin, jedoch bei höheren Therapiekosten und ohne nachgewiesene Vorteile (1). Die Nationale Versorgungsleitlinie zur Neuropathie bei Diabetes im Erwachsenenalter nennt Gabapentin analog zu anderen Leitlinien (4, 5, 6) als Therapieoption (7). Gleichwohl wird darauf hingewiesen, dass die Studienlage nicht überzeugend ist, da Hinweise auf einen Publikationsbias zugunsten des Wirkstoffes eine aussagekräftige Bewertung des Nutzens der Substanz einschränken (7). Therapieabbrüche wurden in Studien häufiger als unter Placebo beobachtet, was aber faktisch für alle hier einschlägigen Wirkstoffe gilt, ohne dass direkt vergleichende Häufigkeiten hierzu vorliegen (3). Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Müdigkeit und Gangstörungen sowie weitere zentralnervöse Störungen inkl. Sehstörungen, daneben auch Knöchelödeme, gastrointestinale Unverträglichkeiten etc. Die Verträglichkeit wird von den deutschen Leitlinien als insgesamt gut eingeschätzt, Nebenwirkungen vor allem anfänglich. In der Aufdosierungsphase wird eine Kontrolle der Pankreasenzyme empfohlen. Bei Nierenfunktionseinschränkungen, auch ggfs. altersbedingt, sollte eine Dosisanpassung erfolgen (6, 7). 5

6 N03AX16 Pregabalin Therapieoption Ähnlich wie Gabapentin ist Pregabalin ein Analogon der γ-aminobuttersäure und zugelassen zur Therapie des neuropathischen Schmerzes sowie zur Behandlung von generalisierten Angststörungen und als Zusatzbehandlung bei fokaler Epilepsie im Erwachsenenalter (16). Die Verordnungen für Pregabalin setzen den bestehenden Trend 2012 fort, mit wiederum zirka 14 Prozent höheren Verordnungskosten im 1. Halbjahr 2012 in Westfalen-Lippe. Aufgrund der generischen Verfügbarkeit der anderen in diesem Kapitel beschriebenen Substanzen ist zunächst ein Therapieversuch mit diesen anzuraten. Diese Empfehlung stützt sich auf verschiedene Leitlinien, in denen eine begründete Präferenz von Pregabalin gegenüber Gabapentin oder anderen Wirkstoffen nicht erkennbar ist (4, 6, 8). Die Kassenärztliche Bundesvereinigung und die AkdÄ bewerten bereits 2007: Pregabalin ist, wie Gabapentin, kein Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen. Andere Substanzgruppen (nichtselektive Monoamin-Rücknahmeinhibitoren, wie Amitriptylin, retardierte Opioide, Carbamazepin) sind gleich wirksam, aber kostengünstiger. (2) Therapieabbrüche sollen nach indirektem Vergleich der Daten von zwei Cochrane-Reviews häufiger unter Pregabalin als unter Gabapentin stattfinden (11). Da die beiden Wirkstoffe Gabapentin und Pregabalin an der gleichen Bindungsstelle ansetzen, ist es unwahrscheinlich, dass bei erfolgloser Therapie mit einem der beiden Antikonvulsiva ein Wechsel auf das andere wirksam sein wird. Vorrangig sollte daher dann ein Wechsel zu einem trizyklischen Antidepressivum erfolgen (3). Die AkdÄ weist darauf hin, dass Vergleiche zur Wirksamkeit bei Patienten, die nicht auf Gabapentin, aber auf Amitriptylin angesprochen haben, fehlen (16). Nach Angaben des Arzneimittelbriefes waren mit Gabapentin erfolglos vorbehandelte Patienten von den Studien ausgeschlossen (10). Ergebnisse einer nicht publizierten Vergleichsstudie zeigen sogar eine geringere Wirksamkeit als Amitriptylin (1). Bei allen zugelassenen Indikationen neuropathischer Schmerz, Epilepsie, generalisierte Angststörungen beträgt die Dosierung initial 150 mg Pregabalin / Tag. Dosissteigerungen erfolgen, abhängig vom Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, in zwei Schritten bis zur maximalen Tagesdosis von 600 mg. Unerwünschte Wirkungen treten häufig auf. Benannt sind v. a. Schwindel, Müdigkeit, Gangstörungen und Ataxie und andere zentralnervöse Störungen inkl. Sehstörungen, gastrointestinale Unverträglichkeiten, periphere Ödeme und eine Gewichtszunahme. Letztere kann nach Einschätzung der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) bei Diabetikern problematisch sein (7). Bei Nierenfunktionseinschränkungen, auch ggfs. altersbedingt, ist die Dosis gleichfalls anzupassen In der letzten Zeit sind vermehrt missbräuchliche Anwendungen bis hin zu Abhängigkeiten, in Einzelfällen mit Einnahmen von mg und sogar mg am Tag berichtet worden. Das Abhängigkeitspotenzial ist dabei zurückzuführen auf die GABA-ergen Eigenschaften des Pregabalins, wie sie sich auch bei Benzodiazepinen und Barbituraten finden. Seit 2011 findet sich hierzu ein Warnhinweis in der Fachinformation. Somit soll der Patient bereits zu Beginn der Therapie über das Abhängigkeitspotenzial aufgeklärt werden. Aber nicht nur bei Patienten mit Suchthistorie sollte die Therapie mit Pregabalin genau überwacht werden. Ärzte sind aufgefordert, über den Berichtsbogen des Deutschen Ärzteblattes Verdachtsfälle zu melden (12). 6

7 N06AA09 Amitriptylin generisch verfügbare Therapieoption Der kostengünstige nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitor ist eine Therapieoption bei der Therapie des neuropathischen Schmerzes. Er wird sowohl bei schmerzhaften diabetischen Polyneuropathien, postherpetischer Neuralgie, aber auch bei zentralen Schmerzsyndromen gleichrangig neben anderen Wirkstoffen empfohlen (7, 6, 4, 8, 3). Da die Wirksamkeit sich frühestens nach zwei Wochen feststellen lässt, sollte ein zu frühes Absetzen vermieden werden (1). Amitriptylin und ggfs. alternativ zu erwägende, zugelassene trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Imipramin sollten insbesondere auch bei älteren Menschen niedrig dosiert begonnen und langsam je nach Wirkung und Verträglichkeit auftitriert werden. Die für eine ausreichende Schmerzwirkung erforderliche Dosis liegt i. d. R. in einem deutlich niedrigeren Dosisbereich, als sie für eine antidepressive Behandlung notwendig ist. Dies ist insbesondere im Hinblick auf potenzielle Nebenwirkungen bedeutsam. Der Einsatz von Amitriptylin und anderer trizyklischer Antidepressiva sollte bei sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Beachtung von Kontraindikationen und Nebenwirkungen erfolgen (5, 7, 6). Die Nationale Versorgungsleitlinie weist auf das bei Patienten ab dem 65. Lebensjahr in retrospektiven Studien beschriebene vermehrte Auftreten von Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen nach Beginn einer Amitripyilin-Therapie hin; zur Risikoeinschätzung sollte v. a. bei älteren Patienten vor Therapiebeginn ein EKG angefertigt werden. Neben häufigen unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit, Schwindel, Schlafstörungen, Vergesslichkeit, Obstipation, Mundtrockenheit, Miktionsbeschwerden, orthostatischer Dysregulation oder kardialen Nebenwirkungen sind auch Kontraindikationen wie unbehandeltes Engwinkelglaukom, QT-Intervallverlängerungen oder andere signifikante kardiale Störungen (z. B. kürzlicher Infarkt, Arrhythmien), Prostatahypertrophie mit Restharn, hirnorganische Schädigungen oder Arzneimittel wie MAO-Hemmer zu beachten (2, 13). Bei Auftreten sedierender und anticholinerger Nebenwirkungen und gleichzeitige Kontraindikation ist ggfs. eine Umstellung auf andere trizyklische Antidepressiva möglich. N06AX21 Duloxetin Therapieoption bei diabetischer Neuropathie Duloxetin ist ein selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und wird in der Behandlung von Depressionen, generalisierten Angststörungen, diabetischer Polyneuropathie und Harninkontinenz eingesetzt. In den Studien wurden neben den psychischen Beschwerden auch begleitende körperliche Symptome (z. B. Schmerzen) gelindert. Die Verordnungszahl stieg in Westfalen-Lippe im 1. Halbjahr 2012 um zirka 16 Prozent (Kosten um zirka 14 Prozent) im Vergleich zum Vorjahr, wobei der genaue Anteil zur Behandlung chronischer Schmerzzustände unklar bleibt. Eine effektive und sichere Therapie lässt sich durch Studien nur für die Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie belegen. Eine generelle Behandlungsempfehlung für die Therapie des neuropathischen Schmerzes wird daher in Leitlinien nicht ausgesprochen (3, 4, 5, 6, 7), zumal entsprechende Präparate für andere Neuropathieindikationen bislang auch nicht zugelassen sind. In den ersten Wochen kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Außerdem sollte eine mögliche Blutdrucksteigerung durch regelmäßige Kontrollen rechtzeitig erkannt werden; Duloxetin ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (14). Kardiovaskuläre Ereignisse wurden infolge der Duloxetin-Einnahme vereinzelt berichtet, auch liegen einige Fälle hepatotoxischer Nebenwirkungen vor (4). Im Falle eines Glaukoms ist Duloxetin kontraindiziert. 7

8 M02AB01 Capsaicin Lokale Therapieoption Capsaicin ist ein selektiver Agonist für den TRPV1-Rezeptor (transient receptor potential vanilloid 1). Das verschreibungspflichtige Qutenza ist ein kutanes Pflaster, das 179 mg des Alkaloids Capsaicin enthält (zum Vergleich: das freiverkäufliche ABC-Pflaster enthält 11 mg Capsaicin). Qutenza ist zugelassen zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen, die nicht an Diabetes leiden. Es kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Schmerzen angewendet werden. Die Wirksamkeit wird auf Grundlage der vorliegenden kontrollierten Studien als gering bewertet und der Stellenwert in der Behandlung der HIV-assoziierten Neuropathie am Fuß und sonstiger neuropathischer Beschwerden als unklar (6, 15). Begrenzte Wirksamkeitsdaten liegen v. a. noch für die postherpetische Neuropathie vor. Bei Diabetes ist eine Anwendung des Wirkstoffes gemäß Fachinformation nicht vorgesehen, die Datenlage nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) widersprüchlich (6). N02BB02 Metamizol Nicht-Opioid-Analgetikum mit spasmolytischer Wirkung Metamizol/Novaminsulfon ist ein Pyrazolon-Derivat und besitzt unter den Schmerzmitteln dieser Gruppe die höchste analgetische und antipyretische Wirkung. Anwendungsgebiete sind starke akute oder chronische Schmerzen (postoperativ, Tumorschmerz) sowie hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht. Aufgrund seiner spasmolytischen Wirkung kann Metamizol auch zur Schmerztherapie bei Koliken der Gallen- und Harnwege eingesetzt werden. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) betont die sehr gute Wirkung insbesondere postoperativ, bei Kolikschmerzen und bei (viszeralen) Tumorschmerzen. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abschätzung und die Auswahl vorhandener Alternativen zur Behandlung starker Schmerzen sollten über die Anwendung entscheiden (16, S. 237). Angesichts der Gefahr der Sensibilisierung und Auslösung von Agranulozytosen sowie Schockreaktionen (nach i.v.-gabe), weist der Arzneiverordnungsreport (AVR) darauf hin, dass die zuverlässige schmerzstillende Wirkung von Metamizol durch intravenöse Anwendung z. B. bei Steinkoliken sicherer sein könnte, ohne einen kritiklos gesteigerten Einsatz von Pyrazol-Derivaten bei leichten Schmerz- und Fieberzuständen (1, S ). Eine Agranulozytose kann sich bei Vorsensibilisierung auch sehr rasch, nicht erst nach etwa einer bis mehreren Wochen entwickeln. Die AkdÄ warnte 2011 nochmals vor dem Risiko der Agranulozytose angesichts der Meldung von etwa 300 Fällen im Zusammenhang mit Metamizol zwischen 1990 und 2010 mit etwa 20 Prozent tödlichem Ausgang (17). AkdÄ und Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weisen darauf hin, dass die Erstlinientherapie bei leichten und mittelschweren Schmerzen ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil hat und durch die Zulassung nicht gedeckt ist (17, 18). Auch wenn schwerwiegende Komplikationen sehr seltene, aber deswegen gegebenenfalls auch unterschätzte Ereignisse sind, sollte das von der Zulassungsbehörde auf starke Schmerzen und hohes refraktäres Fieber jeweils unter den benannten Voraussetzungen eingeschränkte Indikationsgebiet gemäß Fachinformation wie auch Kontraindikationen (z. B. vorbestehende Blutbildveränderungen) und Vorsichtsmaßnahmen (Kontrolle von Blutbild und Klinik) für die Anwendung dieses potenten Schmerzmittels strikt beachtet werden. 8

9 N02BG07 Flupirtin Umstrittenes Therapieprinzip Dem zentral wirkenden, nichtopioiden Analgetikum Flupirtin werden analgetische und muskelverspannungslösende Wirkeffekte zugeschrieben. Flupirtin ist als retardierte und nichtretardierte Zubereitung zur Behandlung akuter und chronischer Schmerzen wie schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Beugemuskulatur zugelassen. Für den unretardierten Wirkstoff werden in Fachinformationen explizit weitere Indikationen wie Spannungskopfschmerzen, Tumorschmerzen, Dysmenorrhoe und postoperative Schmerzen genannt. Für Kinder stehen vorzugsweise Kinderzäpfchen mit geringerer Einzel- und Gesamttagesdosis zur Verfügung (27), retardiertes Flupirtin ist kontraindiziert. Dem breiten zugelassenen Anwendungsgebiet stehen allerdings nur begrenzte Erkenntnisse zur Wirksamkeit und zurückhaltende bis fehlende publizierte Empfehlungen deutscher Fachgesellschaften gegenüber. Die AkdÄ stuft es als Analgetikum der 2. bis 3. Wahl bei muskuloskelettalen Schmerzen ohne belegte Vorteile gegenüber anderen Nicht-Opioid-Analgetika ein (16, S. 239). Die Datenlage vorrangig auf Basis placebokontrollierter Studien wird als unzureichend eingeschätzt (16, 19, S ). Flupirtin wird ausdrücklich nicht zur Primärtherapie empfohlen (16). Das arznei-telegramm sieht bei unzureichend dokumentierten Nutzen und Risiken v. a. auch zur Langzeitanwendung keinen definierten Stellenwert in der Schmerztherapie (19). Nach Angaben des arznei-telegramms ist der Wirkstoff Flupirtin auch international nur wenig gebräuchlich (19). So führt z. B. die Leitlinie des NICE zur Behandlung von Rückenschmerzen Flupirtin nicht unter den medikamentösen Empfehlungen auf (20). Eine grundsätzliche Empfehlung oder vorrangige Benennung von Flupirtin findet sich weder in den Leitlinien Nackenschmerzen der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin, zur Therapie von Spannungskopfschmerzen und anderer chronischer Kopfschmerzen der DGN, zur Therapie idiopathischer Kopfschmerzen bei Kindern, Empfehlungen der AkdÄ zur Behandlung von Tumorschmerzen oder sonstigen Empfehlungen (1, 16, S. 263, 21, 22, 23, 24). In der Nationalen Versorgungsleitlinie (25) Kreuzschmerz von BÄK, KBV, AWMF und diversen Fachgesellschaften heißt es: Flupirtin soll zur Behandlung von akutem und chronischem nichtspezifischem Kreuzschmerz nicht angewendet werden. Bei einem nicht erbrachten Wirksamkeitsvorteil im Vergleich zu anderen Analgetika sind die Häufung der Meldungen von Leberschäden unter Flupirtin und die mögliche Lebertoxizität der Substanz bis hin zum akuten Leberversagen [252] 3 sowie die Verdachtsberichte zur Flupirtin-Abhängigkeit [253] zu beachten. Durch sehr häufig ( 10 Prozent) auftretende Müdigkeit besteht eine Einschränkung der Fahrtüchtigkeit (25, S. 96). Diese Einschätzung wird weiterhin mangels ausreichend publizierter Daten zur Wirksamkeit in der Anwendung bei Rückenschmerzen aktuell bekräftigt. Bei unzureichend belegtem Nutzen und einer Häufung von Berichten über Abhän4 gigkeit und Leberschäden wird vom arznei-telegramm von der Anwendung unverändert abgeraten (26). Vor diesem Hintergrund sind stetig steigende Verordnungszahlen für Flupirtin in Westfalen-Lippe (knapp 8 Prozent Umsatzsteigerung im 1. Halbjahr 2012 im Vergleich zu 2011) wie bundesweit nicht nachvollziehbar (1, S. 274). Den erheblich höheren Kosten im Vergleich zu anderen Analgetika, gemessen an den mittleren Tagestherapiekosten (zwei- bis zehnfach), steht kein entsprechender Zugewinn an therapeutischer Wirksamkeit gegenüber. Die EMA, PRAC (Pharmakovigilanz-Ausschuss für Risikobewertung) nahm eine Neubewertung der Nutzen und Risiken vor, nachdem Bedenken zur Hepatotoxizität in Verbindung mit Flupirtin-haltigen Arzneimitteln sowie zur Wirksamkeit aufgrund unzureichender Nachweise bei chronischen Schmerzen aufgetreten waren. Die Zulassung wurde Juli 2013 bzgl. Zulassung und Warnhinweisen angepasst. Die wichtigsten Indikations-Änderungen sind: Flupirtin ist nur für die Behandlung von akuten Schmerzen bei Erwachsenen indiziert und darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Analgetika (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika, schwache Opioide) kontraindiziert ist. Die Dauer der Behandlung für orale Darreichungsformen und Zäpfchen darf zwei Wochen nicht überschreiten. Flupirtin-Lösung zur Injektion (i.m.) ist als Einzeldosis zur Anwendung bei Erwachsenen mit postoperativen Schmerzen indiziert. 3 4 Die Referenzen beziehen sich auf Mitteilungen der AkdÄ zu Leberschäden und Abhängigkeit. Eine vom Hersteller gesponserte Studie (sog. SUPREME-Studie) mit Flupirtin im Vergleich zu Placebo bzw. Tramadol zur Kurzzeittherapie (4 Wochen) bei Rückenschmerzen ist weiterhin bislang nicht vollständig publiziert und daher nicht abschließend beurteilbar. 9

10 N02BE01 Paracetamol Analgetikum der Wahl Paracetamol wirkt schmerzstillend und fiebersenkend. Paracetamol besitzt eine etwas geringere analgetische Wirkung als Metamizol und NSAR. Es besitzt keine antiphlogistische Wirkung wie NSAR oder spasmolytische Wirkkomponente wie Metamizol. Wegen potenzieller hepatotoxischer Reaktionen sollte die Tageshöchstdosis von vier Gramm nicht überschritten werden. Das frei verkäufliche Paracetamol wird im Rahmen der Selbstmedikation als Monopräparat oder in Kombinationspräparaten zur symptomatischen Behandlung von Erkältungsbeschwerden und Schmerzen eingesetzt. Die Datenlage der jahrzehntelangen Anwendung ergibt, dass der analgetische Nutzen, die Häufigkeit und Intensität von UAW sowie die Kosten in einem günstigeren Verhältnis zueinander stehen als bei anderen Nichtopioiden (16, S. 237). Eine Risikobewertung kommt aktuell im September 2012 in einer Publikation im Namen von BfArM und dem Paul-Ehrlich- Institut zu dem Schluss: Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird keine klinisch relevante Leberschädigung beobachtet. Im Gegensatz zu Analgetika aus der Gruppe der NSAR ist ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale oder kardiovaskuläre Nebenwirkungen derzeit nicht belegt. Auch ein erhöhtes Risiko für Asthma oder Lageanomalien des Hodens nach Exposition in der Schwangerschaft kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht angenommen werden. Paracetamol ist weiterhin das Analgetikum und Antipyretikum der Wahl in der Schwangerschaft. (28) Aufgrund der günstigen Nutzen-Risiko-Relation kann Paracetamol als Analgetikum der Wahl zur akuten und chronischen Therapie bei leichten Schmerzzuständen eingestuft werden (16, S. 237). 10

11 Literaturverzeichnis (1) Arzneiverordnungsreport (AVR) 2011, Hrsg. Schwabe u. Paffrath, Kap. 39 (2) KBV Wirkstoff AKTUELL: Pregabalin. 2/2007 (3) National Institute for Health and Clinical Excellence. Pharmacological management of neuropathic pain in non-specialist settings. [online] Clinical guidelines CG96 March 2010 Available from: (4) EFNS Panel Neuropathic Pain. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. European Journal of Neurology 2010, 17: (5) CPS Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag Spring;12(1): (6) DGN-Leitlinie: Therapie neuropathischer Schmerz; Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 4. Auflage 2008 (7) Nationale Versorgungsleitlinie. Neuropathie bei Diabetes im Erwachsenenalter. Version 1.2 Nov NVL (8) CPS Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag Spring;12(1):13-21 (9) National Institute for Health and Clinical Excellence. Pharmacological management of neuropathic pain in non-specialist settings. [online] Clinical guidelines CG96 March Available from: (10) Arzneimittelbrief (AMB) 45 (2011), S. 29 (11) Arzneimittelbrief (AMB) 45 (2011), S (12) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Abhängigkeitspotenzial von Pregabalin (Lyrica ) vom ( (13) Fachinformationen Amitriptylin (14) KBV Wirkstoff AKTUELL: Duloxetin. 3/2009 (15) KBV Wirkstoff AKTUELL: Capsaicin kutanes Pflaster. 8/2010 (16) AkdÄ (Hrsg.): Arzneiverordnungen, 22. Auflage 2009 (17) AkdÄ: Agranulozytose nach Metamizol sehr selten, aber häufiger als gedacht, (Aus der UAW-Daten bank), Dt. Ärzteblatt , S. A 1758 (18) J. Rotthauwe: Metamizol Indikationsstellung, Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise beachten; Bulletin zur Arzneimittelsicherheit: Informationen aus BfArM und PEI, Ausgabe 3, September 2011, S (19) Arzneimittelkursbuch 2010/2011, transparenz-telegramm, Berlin 2010 (20) National Institute for Health and Clinical Excellence: Low back pain, Early management of persistent nonspecific low back pain; NICE clinical guideline 88, May 2009; (21) DEGAM-Leitlinie Nr. 13: Nackenschmerzen, Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM), Stand 6/2009, AWMF Register 053/007 (22) DGN-Leitlinie: Therapie des episodischen und chronischen Spannungskopfschmerzes und anderer chronischer täglicher Kopfschmerzen; Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Stand 2008; (23) F. Ebinger et al.: Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindes- und Jugendalter, Monatszeitschrift Kinderheilkunde 157 (2009), S (24) Arzneiverordnung in der Praxis (AVP): Tumorschmerzen; Therapieempfehlungen der Arzneimittelkom mission der Deutschen Ärzteschaft, 3. Auflage (25) Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissen schaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF): Nationale Versorgungsleitlinie Kreuzschmerz Langfassung. Version 1.2., Stand 8/2011; (26) arznei-telegramm 2012, Jg. 43, Nr. 7, S , 2 (27) Fachinformationen: Katadolon, Katadolon S long, Trancopal Dolo, Trancolong (28) J. Rotthauwe (BfArM): Wirksamkeit und Risiken von Paracetamol, Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, , S ( und 11

12 Das Service-Center der Informationen aus einer Hand Service-Center 0231 / Die Service-Hotline der KVWL ist Ihr direkter Draht zu allen Fragen rund um die vertragsärztliche und psychotherapeutische Tätigkeit. Schnell, verlässlich, kompetent.