Bestimmung von Auswahlkriterien und formulierungsrelevanten Parametern zur Formulierung schwerwasserlöslicher Arzneistoffe in Lipidsystemen
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- Florian Michel
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1 Bestimmung von Auswahlkriterien und formulierungsrelevanten Parametern zur Formulierung schwerwasserlöslicher Arzneistoffe in Lipidsystemen Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften vorgelegt beim Fachbereich Chemische und Pharmazeutische Wissenschaften der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main von Karen Beltz aus Minden Frankfurt am Main, 2008 (D 30)
2 Vom Fachbereich Chemische und Pharmazeutische Wissenschaften der Johann Wolfgang Goethe-Universität als Dissertation angenommen. Dekan: Prof. Dr. Harald Schwalbe 1. Gutachter: Prof. Dr. Jennifer B. Dressman 2. Gutachter: Prof. Dr. Claus-Michael Lehr Datum der Disputation: 15. April 2008
3 Berichte aus der Pharmazie Karen Beltz Bestimmung von Auswahlkriterien und formulierungsrelevanten Parametern zur Formulierung schwerwasserlöslicher Arzneistoffe in Lipidsystemen Shaker Verlag Aachen 2008
4 Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Zugl.: Frankfurt am Main, Univ., Diss., 2008 Copyright Shaker Verlag 2008 Alle Rechte, auch das des auszugsweisen Nachdruckes, der auszugsweisen oder vollständigen Wiedergabe, der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen und der Übersetzung, vorbehalten. Printed in Germany. ISBN ISSN Shaker Verlag GmbH Postfach Aachen Telefon: / Telefax: / Internet: info@shaker.de
5 Für meine Eltern und meine Großmutter
6
7 Danksagung Die vorliegende Arbeit wurde bei der F. Hoffmann-La Roche AG in Basel und am Institut für Pharmazeutische Technologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main durchgeführt. Meinen persönlichen Dank spreche ich meiner Doktormutter Frau Prof. Dr. Jennifer B. Dressman für die Übernahme der Betreuung dieser Arbeit aus. Ihre wertvollen wissenschaftlichen Anregungen und ihre offene und hilfsbereite Art haben sehr zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen. Ihre Unterstützung bei der Teilnahme an wissenschaftlichen Kongressen gab mir die Möglichkeit, Teile meiner Arbeit vorstellen zu können und weitere Wissenschaftler kennenzulernen. Besonders danken möchte ich Herrn Dr. Jochem Alsenz, F. Hoffmann-La Roche AG, für die Erarbeitung der Themenstellung sowie für seine ausgezeichnete Betreuung, Motivation und konstruktive Kritik während dieser Arbeit. Die Tatsache, dass im Rahmen dieser Arbeit eine In-vivo-Studie durchgeführt werden konnte, ist nicht zuletzt auf seine konstante Unterstützung zurückzuführen. Durch ihn habe ich neben der Arbeit auch einen unschätzbaren Einblick in die pharmazeutische Industrie und die Schnittstelle zwischen Forschung und Entwicklung erhalten. Prof. Dr. Claus-Michael Lehr danke ich für die Erstellung des Zweitgutachtens dieser Arbeit. Dr. Ruby Wiegand, Herrn Jean-Pierre Parys, Dr. Berthold Lausecker, Herrn Guy Fischer und Dr. Frank-Peter Theil möchte ich für die Durchführung der In-vivo- Studien einschließlich Bioanalytik danken. Das Ergebnis dieser Studien hat wesentlich zur Bestätigung des In-vitro-Verdünnungsmodells beigetragen und mir außerdem einen unverzichtbaren Einblick in Tierstudien gegeben. Frank Senner und Dr. Holger Fischer danke ich für den Einblick in In-vitro- Permeabilitätstests und die gemeinsame Durchführung von Oberflächenspannungsmessungen.
8 Der Firma F. Hoffmann-La Roche AG danke ich für die Überlassung des Themas, die Bereitstellung von Labor und Material sowie die finanzielle Unterstützung. All meinen Kollegen der Gruppen Pharmaceutical Profiling und Formulation Research bei F. Hoffmann-La Roche danke ich für die freundliche Aufnahme und die angenehme Arbeitsatmosphäre. Insbesondere bedanke ich mich bei meinen Laborkolleginnen Dr. Nicole Wyttenbach und Barbara Jost für die schöne gemeinsame Zeit und ihr stets offenes Ohr. Elisabeth Haenel danke ich für ihre Hilfsbereitschaft. Bedanken möchte ich mich bei den ehemaligen Kollegen am Institut für Pharmazeutische Technologie für ihre freundliche Aufnahme, die gute Zusammenarbeit und gemeinsame private Erlebnisse, insbesondere gilt mein Dank Dr. Alexander Glomme, Dr. Sandra Klein, Dr. Christian Leuner, Dr. Marc Lindenberg, Dr. Karen Schamp, Frank Seiler und Dr. Martin Wunderlich. Zum Schluss danke ich meinen Eltern und meiner Großmutter für ihre Unterstützung, ihr Vertrauen und ihre Geduld.
9 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis... I Tabellenverzeichnis... V Verzeichnis der Bilder... IX Verwendete Abkürzungen...XV 1 Einleitung Einflussfaktoren der gastrointestinalen Arzneistoffresorption Problematik der schwerlöslichen Arzneistoffe Die physiologischen Einflussfaktoren Zusammensetzung des Magen-Darm-Saftes Volumina des Magen-Darm-Saftes Die Motilität Die Lipolyse Die Löslichkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen im Gastrointestinaltrakt Die Löslichkeit Die Auflösungsgeschwindigkeit Lipidformulierungen Eigenschaften, Biochemie und Besonderheiten des In-vivo- Verhaltens von Lipidformulierungen Lipidartige Tenside Zielsetzung Materialien Verwendete Arzneistoffchargen Verwendete Geräte und Chemikalien Geräte Labormaterialien und Chemikalien Auswahl und physikochemische Charakterisierung der Arzneistoffe Physikochemische Parameter pka... 33
10 II Inhaltsverzeichnis Lipophilie Amphiphilie Permeabilität Biopharmaceutical Classification System Überblick über die Bestimmungsmethoden der physikochemischen Parameter pka-bestimmung clog-p-berechnung Log-D-Bestimmung Oberflächenberechnungen Berechung der freien amphiphilen Energie Oberflächenspannungsmessungen PAMPA Physikochemische Eigenschaften der gewählten Arzneistoffe Strukturen der Marktsubstanzen Die ausgewählten Arzneistoffe und ihre physikochemischen Eigenschaften Methode zur Löslichkeitsbestimmung Entwicklung des Löslichkeitstestes Methodenentwicklung Schematische Darstellung der Löslichkeitsbestimmungsmethode Durchführung der Löslichkeitsbestimmungen ph-abhängige Löslichkeitsprofile Löslichkeit in Mischmizellen Löslichkeit in physiologisch basierten Freisetzungsmedien Löslichkeit in Triglyceriden und Mono-/Diglycerid-Mischungen Löslichkeiten in Excipientien Löslichkeiten in Mischungen von lipidartigen Tensiden und Glyceriden Charakteristika des entwickelten Löslichkeitstestes Löslichkeit der Arzneistoffe unter gastrointestinalen Bedingungen ph-abhängige Löslichkeiten... 67
11 Inhaltsverzeichnis III 5.2 Löslichkeiten in Mischmizellen Löslichkeit in physiologisch basierten Freisetzungsmedien Löslichkeiten in SGF und SGF ohne Triton X Löslichkeiten in dünndarmsimulierenden Medien Vergleich der Löslichkeiten in den biorelevanten Medien Screening von Lipidformulierungen Löslichkeit in Triglyceriden und Mono-/Diglycerid-Mischungen Löslichkeit in Excipientien Mischungsverhalten von lipidartigen Tensiden mit Glyceriden Löslichkeiten in binären Tensid-Glycerid-Mischungen Screening des Verteilungsverhaltens von binären Lipidsystemen in biorelevanten Medien Aufbau des Screeningverfahrens Einstellen der Versuchsparameter Verteilungsexperimente Festlegung und Optimierung der Versuchsparameter Diskussion der Methode In-vitro-Löslichkeitsprofile und Steigerung der Löslichkeit durch geeignete Lipidsysteme Carbamazepin Danazol Saquinavir Diazepam Rochesubstanz Löslichkeitsprofil von Rochesubstanz Untersuchung des Verdünnungsverhaltens In-vivo-Studien Rationale Herstellung der Formulierungen Studienprotokoll Bioanalytik und Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter
12 IV Inhaltsverzeichnis 8.5 Eignung der Kapselmaterialien für die Formulierungen Ergebnisse der Studie Einfluss der Wirkstoffkonzentration in der Formulierung auf die Pharmakokinetik Studie Einfluss verschiedener Lipidformulierungen auf die Pharmakokinetik Studie Korrelation der In-vivo-Resultate mit den In-vitro-Ergebnissen aus Löslichkeits- und Verdünnungsscreening Zusammenfassung Anhang Zusammenstellung der Rohdaten Literatur
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