Claus Garbe und Petra Staubach-Renz. Liberation Freisetzung des Wirkstoffs aus einer Grundlage an der Grenzfläche zum Stratum corneum der Haut.

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1 Topische Therapie Claus Garbe und Petra Staubach-Renz 1 Einführung Die lokale Therapie von Krankheiten ist eine Domäne der Dermatologie und spielt für dieses Fach eine ungleich größere Rolle als für andere medizinische Fächer. In der Dermatotherapie ergänzen sich lokale und systemische Behandlungen in vielen Fällen. In ihren Ursprüngen war sie hauptsächlich auf topische Therapien beschränkt. In den letzten Jahrzehnten ist ein größeres Spektrum systemischer Arzneimittel zur Anwendung gekommen. Die kombinierte Behandlung bietet in vielen Fällen das beste Ansprechen. So können beispielsweise bei Akne heute systemisch Medikamente aus den Gruppen der Antibiotika, Retinoide und Hormone eingesetzt und mit äußerlichen antibiotischen, Vitamin-A-Derivat-haltigen oder Schälbehandlungen kombiniert werden. Die topische Dermatotherapie besteht meist aus der Kombination einer Grundlage (Vehikel) mit einem oder mehreren Wirkstoffen. Zum Teil wird die Grundlage (Salbe, Creme, Lotion, Schüttelmixtur, Paste, Hydrogel, feuchter Umschlag) allein zu therapeutischen Zwecken angewandt (Abb. 1). Die Behandlung mit wirkstofffreien Grundlagen stellt ein wichtiges Prinzip der dermatologischen Therapie dar und wird zum Teil wegen der fehlenden Erstattungsfähigkeit der entsprechenden Präparate durch die Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) vernachlässigt. Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff, Grundlage und Hautorgan stellen eine komplizierte Beziehung dar, die sich mit mehreren pharmakologischen Begriffen beschreiben und analysieren lässt: C. Garbe (*) Universitäts-Hautklinik, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland claus.garbe@med.uni-tuebingen.de P. Staubach-Renz Universitäts-Hautklinik, Johannes-Gutenberg-Universität Mainz KöR, Mainz, Deutschland petra.staubach@unimedizin-mainz.de Liberation Freisetzung des Wirkstoffs aus einer Grundlage an der Grenzfläche zum Stratum corneum der Haut. Adsorption Oberflächliche Bindung von Wirkstoffen an Hautstrukturen, insbesondere an das Stratum corneum; kann als Reservoir für Wirkstoffe, beispielsweise die verschiedenen Glukokortikoide, dienen. Absorption Aufnahme von Substanzen aus einer Grundlage in bestimmte Schichten der Haut. Penetration Eindringen eines Wirkstoffs durch das Stratum corneum, die wesentliche Komponente der Hautbarriere, in die Epidermis. Bioverfügbarkeit Für die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen ist nicht nur das Eindringen von Bedeutung, sondern auch die Verfügbarkeit in der jeweiligen Hautschicht in unveränderter Form. Im Übergangsbereich von Stratum corneum zur Epidermis finden sich unspezifische Esterasen, die Arzneimoleküle zu verändern vermögen. Diese können systematisch genutzt werden, wie bei Hydrokortison- und Prednisolon- Estern. Die veresterten Glukokortikoidverbindungen sind aufgrund ihrer Lipophilie um ein Mehrfaches wirksamer als die einfachen Verbindungen. Bei Passage der Epidermis werden die Ester abgespalten und die weniger wirksamen Verbindungen schließlich in die Körperflüssigkeiten aufgenommen. Permeation Transepidermale und transfollikuläre Durchdringung von Wirkstoffen durch die Haut. Dieser Durchwanderung stehen von Seiten der Haut mehrere Systeme mit Barrierefunktion entgegen: Die Hautoberflächenemulsion aus Lipiden und Schweiß, die Hornschicht, das Stratum granulosum sowie die weiteren vitalen Schichten der Epidermis, die Basalmembranzone an der dermo-epidermalen Junktionszone, die Lederhaut mit ihren extrazellulären Matrixproteinen und die Wände von Blut- und Lymphgefäßen. Die Permeation wird sowohl von Wirtsfaktoren, der individuellen # Springer-Verlag GmbH Deutschland 2018 G. Plewig et al. (Hrsg.), Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Springer Reference Medizin, 1

2 2 C. Garbe und P. Staubach-Renz An Handinnenflächen und Fußsohlen oder bei Hauterkrankungen mit Hyperkeratose ist die Permeation von Arzneistoffen vergleichsweise niedrig. Durch die Wahl einer geeigneten Grundlage kann eine bessere Permeation erreicht werden. Pathologische Veränderungen der Hornschicht Nach Entfettung oder Entfernung der Hornschicht durch Transparentklebebandabriss kann die Resorption von Arzneistoffen deutlich erhöht sein, so auch bei krankheitsbedingten Veränderungen der Hornschicht. Eine vermehrte Absorption von Wirkstoffen aus Dermatika in Psoriasisherden wird diskutiert. Abb. 1 Grundlagen für die äußerliche Dermatotherapie Beschaffenheit der Haut, den eingesetzten Grundlagen als auch von der Konzentration der Wirkstoffe bestimmt. Resorption Nach Penetration und Aufnahme in Blut- und Lymphgefäße ist ein Stoff resorbiert. Mit verschiedenen Messmethoden, insbesondere der Verwendung von Radioisotopen, kann die Resorption eines Arzneistoffs genau bestimmt werden. Hydratation der Hornschicht und Hauttemperatur Beide Faktoren haben wesentlichen Einfluss auf die Permeation von dermatologischen Wirkstoffen. Die Mazeration der Hornschicht, etwa durch einen Okklusivverband, fördert die Permeation von Glukokortikoiden um einen Faktor zwischen 10 und 100. Bekannt ist die toxische Wirkung von an freier Haut gut tolerierten Dithranolkonzentrationen bei Behandlung von Psoriasis in intertriginösen Räumen. Wo die Wasserverdunstung von der Hautoberfläche (Perspiratio insensibilis) behindert ist, sind die Feuchtigkeit der Hornschicht (Quellungseffekt) und damit die Penetration erhöht. Hautdurchblutung Ihre Verstärkung (Hyperämie) vergrößert im Allgemeinen die Resorption von extern zugeführten Arzneimitteln. 1.1 Individuelle Wirtsfaktoren Die Hautoberfläche des Erwachsenen umfasst 1,6 2,0 m 2 und variiert in ihrer Beschaffenheit erheblich je nach Lokalisation, Alter und weiteren Wirtsfaktoren. Deshalb sind bei der Indikationsstellung für die lokale Dermatotherapie verschiedene Faktoren zu berücksichtigen, die im Folgenden kurz dargestellt werden: Patientenalter Kindliche Haut hat eine wesentlich höhere Permeabilität als die von Erwachsenen. Daher ist bei Kindern leichter mit resorptiven Vergiftungen zu rechnen, insbesondere wenn größere Körperareale behandelt werden. Es verwundert daher, dass im Rezepturbereich keine speziellen Vehikelsysteme für die kindliche Haut existieren. Hautregion Sie spielt eine große Rolle für die Permeation und Resorption von dermatologischen Arzneistoffen. Je größer die Dichte von Haar- oder Talgdrüsenfollikeln, desto größer die Resorption. Besonders groß ist die Resorption aus Skrotalhaut: Vom Glukokortikoid Hydrokortison nimmt sie 42-mal mehr auf als die Haut des Unterarms. Einen entscheidenden Faktor stellt die Dicke der Hornschicht dar. 1.2 Einfluss der Grundlage Die Wirkstofffreigabe aus einer Grundlage hängt zum einen von den physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffs, zum anderen vom jeweiligen Vehikelsystem ab. Für einphasige Systeme lässt sich der Grundsatz aufstellen, dass die Liberation umso besser ist, je schlechter die Löslichkeit im Vehikel. Bei mehrphasigen Systemen kommt es darauf an, wie hoch die Konzentration des Wirkstoffs in der äußeren Phase ist. Dabei herrscht in Emulsionen, abhängig vom jeweiligen Dissoziationsgrad des Arzneistoffs, ein Konzentrationsgleichgewicht zwischen hydrophiler und lipophiler Phase. Schwach oder nicht dissoziierte Wirkstoffe penetrieren eher in die Haut als völlig dissoziierte. Mit steigender Lipophilie nimmt die Penetration zu. Ob suspendierte Wirkstoffe besser von der Haut aufgenommen werden können als solche in gelöster Form, hängt auch vom jeweiligen O/W-Verteilungskoeffizienten (n-oktanol/wasser) ab. Werte >1 begünstigen die Penetration. Für eine vorteilhafte Wirkstofffreigabe sollte möglichst neben ungelöstem Wirkstoff noch ein Teil in Form einer gesättigten oder übersättigten Lösung vorliegen. Dabei muss ein Kristallwachstum vermieden werden.

3 Topische Therapie 3 Durch Suspensionssalben kann eine gleichmäßigere Penetrationsgeschwindigkeit erreicht werden. Sobald der gelöste Wirkstoff in die Haut penetriert ist, wird nicht gelöster Wirkstoff in der Grundlage nachgelöst. Hierdurch wird oft eine lang anhaltende Wirkung erzielt. Die Penetration von Wirkstoffen in und durch die Haut lässt sich durch gewisse Substanzen, auch Enhancer genannt, verstärken. Zusammenfassend kann die Liberation von Wirkstoffen aus den jeweiligen Vehikelsystemen meist nicht genau vorhergesagt werden. Es gibt hierzu nur wenige Untersuchungen. Die Liberation der jeweiligen Wirkstoffe kann stark vom jeweils ausgewählten Vehikeltyp abhängen. 1.3 Fertigarzneimittel, Kosmetika und Rezepturen Als Arzneimittel nach dem Arzneimittelgesetz gelten topische Dermatika, die als Arzneimittel zugelassene Wirkstoffe in verschiedenen Grundlagen enthalten. Diese müssen gezielt therapeutisch eingesetzt werden können. Für topische Behandlungen steht derzeit dem dermatologisch behandelnden Arzt eine breite Palette von Fertigarzneimitteln zur Verfügung. Als Kosmetika gelten wirkstofffreie Grundlagen wie Salben, Cremes, Lotionen, Gele, Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen, die für die Hautpflege oder für die vorbeugende Behandlung von Hautkrankheiten eingesetzt werden. Der Verkehr von Kosmetika wird durch die Kosmetikverordnung geregelt. Die Gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Kosten für diese topischen Therapeutika nicht. Als Rezepturen werden ärztliche Verordnungen bezeichnet, in denen die genaue Zusammensetzung des Arzneimittels im Hinblick auf Wirkstoffe, Grundlagenbestandteile und Konservierungsmittel angegeben wird. Der Nachteil von Rezepturen im Vergleich zu Fertigarzneimitteln besteht darin, dass Wirksamkeit, Verträglichkeit, Galenik und Haltbarkeit nicht genauso gründlich geprüft worden sind wie bei Fertigarzneimitteln. Rezepturarzneimittel sind nicht zulassungspflichtig ( 21 Abs. 2 Nr. 1 AMG) und müssen eine Plausibilitätsprüfung zur Risikobeurteilung durch den Apotheker ( 7 ApBetrO, 8 AMG) durchlaufen. Dabei aufgespürte Probleme, wie nicht sinnvolle Zusammensetzung, Inkompatibilitäten oder Instabilitäten, sollten von Dermatologen und Apothekern gemeinsam einer Lösung im Sinne einer rationalen Optimierung zugeführt werden. Individualrezeptur versus Magistralrezeptur Individualrezepturen sind frei zusammengestellte Zubereitungen, die auf die speziellen Bedürfnisse eines Patienten abgestimmt werden können. Als Magistralrezepturen werden standardisierte, somit auf Plausibilität überprüfte, in offiziellen Vorschriftensammlungen (Neues Rezeptur Formularium [NRF], Deutsches Arzneibuch [DAB] Deutscher Arzneimittel Codex [DAC]) genannte oder firmeneigene Formelsammlungen bezeichnet. 1.4 Grundsätze der Verordnung Für die Erstattungsfähigkeit durch die Gesetzlichen Krankenkassen gibt es besondere Regelungen. Grundsätzlich werden nur verschreibungspflichtige wirkstoffhaltige Rezepturen erstattet. In einem Ausnahmekatalog werden nur zwei nicht verschreibungspflichtige Wirkstoffe aufgeführt, wie Harnstoff (mindestens 5 % bei Ichthyosen) und Salicylsäure (mindestens 2 % bei Psoriasis), die erstattet werden. Seit 2012 fordert die Apothekenbetriebsordnung bei der Herstellung jeder Rezeptur eine Plausibilitätsprüfung. Arzneibuchqualität der Wirkstoffe, Einhaltung von Höchstkonzentrationen, Inkompatibilitätsprüfungen, Verzicht auf bedenkliche Ausgangsstoffe, Konservierung und Haltbarkeit einer Rezeptur werden überprüft. Auch eine definierte Gebrauchsanweisung (Art, Dauer und Häufigkeit der Anwendung) wird gefordert. Diese Überprüfung führte in den letzten Jahren zu einer Qualitätsverbesserung der Rezepturen. Hilfestellungen geben Formelsammlungen von Firmen oder das NRF im Kitteltaschenformat für Ärzte mit ausgewählten Magistralrezepturbeispielen. Unter folgenden Bedingungen ist die Verordnung einer Rezeptur ( Maßanzug für die Haut ) gefragt: Zum Schließen therapeutischer Lücken (Wirkstoffe instabil, neueste Erkenntnisse noch nicht in Fertigarzneimittel umgesetzt, Kombinationspräparate nicht erhältlich, Bedarf zu gering, um Arzneimittel herzustellen) Unverträglichkeiten auf bestimmte Konservierungsstoffe oder Emulgatoren Größere Mengen erforderlich Steigerung der Adhärenz (vorwiegend bei chronisch Erkrankten) Allerdings ist die Verordnung einer Rezeptur unsinnig, wenn ein adäquates Fertigarzneimittel verfügbar ist, das therapeutische Konzept nicht erkennbar ist, umstrittene Bestandteile verordnet werden und/oder die pharmazeutische Qualität sowie Stabilität und Kompatibilität der Inhaltsstoffe nicht gegeben sind. Mit diesem Anspruch wurden dermatologische Rezepturen von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker und dem Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker erarbeitet, überprüft und die Rezepturvorschriften im Neuen Rezeptur Formularium (NRF) zusammengefasst.

4 4 C. Garbe und P. Staubach-Renz Dieses ist eine pharmazeutische Vorschriftensammlung, die neben mehr als 200 Dermatika-Rezepturen auch etwa gleich viele Monografien aus anderen Indikationsgebieten enthält. Sie ist in jeder Apotheke mehrbändig vorhanden. Für die Ärzte hat sich in den letzten Jahren das NRF im Kitteltaschenformat bewährt (Standardisierte Rezepturen, Formelsammlung für Ärzte). Hier sind dermatologische Magistralrezepturen aufgeführt. Piktogramme zeigen, wie die anteilige Zusammensetzung ist (hydrophil, lipophil, Feststoffe). Die Rahmenfarbe zeigt, ob es sich um eine lipophile oder hydrophile Grundlage handelt. Auf die Rezepturen des NRF wird im Folgenden vorzugsweise verwiesen, soweit Rezepturen in dieses Kapitel aufgenommen wurden. Wann ist eine Rezeptur umstritten oder nicht herstellbar? Verwendung bedenklicher Arzneistoffe: Die Arzneimittelkommission deutscher Apotheker ( veröffentlicht in regelmäßigen Abständen Informationen zu bedenklichen Arzneimitteln, die nicht in den Verkehr gebracht werden sollten oder am Menschen anzuwenden sind. Beispiele: Bleisalze, Borsäure, Bufexamac, Crotonöl, Formaldehyd, Phenol, Quecksilbersalze Verdünnung wirkstoffhaltiger Fertigarzneimittel mit unterschiedlichen Grundlagen: Es werden unterschiedliche Grundlagen und Hilfsstoffe zusammengeführt, deren Kompatibilität infrage steht. Individualrezepturen (spontane Rezeptur): Nicht selten werden Rezepturen verschrieben, deren Herstellung galenisch nicht möglich ist, die inkompatible Substanzen enthalten oder nicht über den vorgesehenen Anwendungszeitraum stabil bleiben. Grundsätzlich gilt es bei jeder Individualrezeptur einmalig eine Überprüfung durch den Apotheker durchführen zu lassen. Hier kann die Plausibilität überprüft werden oder der Apotheker kann bereits vorhandene vergleichbare Magistralrezepturen als Alternative nennen. 2 Indifferente Behandlung: Therapie mit dermatologischen Grundlagen Für eine optimale äußerliche Dermatotherapie ist es notwendig, die optimale dermatologische Grundlage auszuwählen. Das Vehikel dient nicht nur als Träger für die inkorporierten Arzneistoffe, sondern entfaltet aufgrund seines physikochemischen Charakters therapeutische Effekte. In diesem Sinne kann auch ein Vehikel als Arzneimittel verstanden werden. So ist die richtige Grundlage auch für den therapeutischen Erfolg mit verantwortlich, die falsche kann krankheitsverschlimmernd wirken. Die Definition dermatologischer Grundlagen differiert je nach Quelle und hat sich über die Zeit verändert. Im Folgenden werden die Definitionen der Monografie der zurzeit gültigen Standardwerke (deutsches und europäisches Arzneibuch) zugrunde gelegt. Die Einteilung der Dermatika richtet sich laut pharmazeutischen Gesichtspunkten nach ihrer Phasenlage und Konsistenz. Es gibt zwei große Gruppen: flüssige und halbfeste (streichfähige) Grundlagen. Zu den flüssigen Grundlagen zählen Lösungen, Emulsionen und Schüttelmixturen; Gele, Cremes, Salben und Pasten zählen zu den halbfesten Grundlagen. 2.1 Flüssige Grundlagen Lösungen sind einphasige Systeme, in denen, wie der Name schon sagt, ein Arzneistoff oder Pflegestoff gelöst ist. Emulsionen sind ausnahmslos zweiphasige Systeme, die Wasser und Öl enthalten, wobei die eine Phase in der anderen in Tröpfchenform vorliegt. Hier werden Emulgatoren benötigt, um diese Verteilung zu gewährleisten. Je nach der Affinität des Emulgators werden Öl-in-Wasser-Emulsionen (O/W- Emulsionen; hydrophile Emulsionen) von Wasser-in-Öl- Emulsionen (W/O-Emulsionen; lipophile Emulsionen) unterschieden. Die Grundlage Schüttelmixtur beinhaltet eine relativ große Menge eines Pulvers (zum Beispiel Zinkoxid), das fein verteilt in einer flüssigen, meist wässrigen (oder alkoholischen) Grundlage vorliegt. Da das Pulver nicht gelöst ist, sich während der Lagerung als Bodensatz absetzt, und vor Anwendung geschüttelt werden muss, um eine homogene Verteilung zu gewährleisten, bezeichnet man die Grundlage als Schüttelmixtur. 2.2 Halbfeste Externa Zu diesen Zubereitungen zählen einphasige Externa wie Gele und Salben, aber auch mehrphasige Cremes. Gele sind Flüssigkeiten, die mit Gelbildnern verfestigt werden und damit streichfähig sind. Während es früher nahezu nur Gele mit wässrigen Grundlagen gab (Hydrogele), gibt es heute immer mehr die ölbasierten Gele (Lipogele) oder auch Emulgele Salben Die Gruppe der Salben beinhaltet Mischungen von festen, halbfesten und flüssigen Komponenten. Hier schließt die feste Komponente die flüssige Komponente ein. Man unterscheidet hydrophile (von altgriechisch = Wasser liebend) und lipophile (von altgriechisch = Fett liebend) Salben,

5 Topische Therapie 5 manchmal auch als Fettsalben bezeichnet, um die Lipophilie und somit den Fettcharakter zu unterstreichen. Ergänzend sind die Wasser aufnehmenden Salben zu erwähnen, die als einphasiges System durch den Zusatz von Emulgatoren fähig sind, Wasser zu binden Cremes Durch die Zugabe von Wasser entstehen Cremes, die zwischen Emulsionen und den Salben einzuordnen sind. Auch Cremes beinhalten einen Emulgator, deren Affinität zum Emulgator den Phasentyp der Creme (W/O oder O/W) bestimmt. Ergänzend enthalten Cremes, genau wie die Salben oder Gele, sogenannte Gerüstbildner, die die Streichfähigkeit ausmachen. Neben der W/O- und O/W-Creme gibt es die amphiphile Creme. Hier durchdringen sich die drei Phasen mit Gleichberechtigung aller Phasen, sodass sie sowohl hydrophilen als auch lipophilen Charakter zeigen. Es kann nicht zwischen innerer und äußerer Phase unterschieden werden. Diese Grundlagen haben den Vorteil, dass sie nicht nur für viele Hauttypen gut einsetzbar, sondern auch aufgrund ihrer Vielseitigkeit zur Verarbeitung in Rezepturen bestens geeignet sind Neue Grundlagen Neue Grundlagen, die in den letzten Jahren entwickelt wurden, sind die Cremes mit Derma Membran Struktur (DMS). Hier bilden Phosphatidylcholine die Lipiddoppelschichten und imitieren dadurch den physiologischen Aufbau der Haut. Diese DMS-Basiscremes sind auf dem Markt als Fertigpräparate verfügbar. Sollten diese in Rezepturen zum Einsatz kommen, muss auch hier die Plausibilitätsprüfung angewandt werden Gele Sie bestehen aus gelierten Flüssigkeiten, sind transparent und werden mithilfe geeigneter Quellmittel hergestellt. Man unterscheidet zwischen lipophilen und hydrophilen Gelen Pasten Pasten sind mehrphasige Systeme, die feste Komponenten (zum Beispiel Zinkoxid) als Pulver fein verteilt in einer halbfesten Grundlage enthalten. Die Grundlage können Salben, Cremes oder flüssige Öle sein. Je nach Grundlage unterscheidet man Pasten von weichen Pasten (zum Beispiel weiche Zinkpaste). Hier ist zu bedenken, dass gerade bei entzündeter Haut Zinkpasten häufig zu fest, schwer auftragbar oder abwaschbar sind, was zu einer verstärkten Irritation der bereits entzündeten Haut führen kann. Eine weiche Zinkpaste ist hier die bessere Wahl. 2.3 Verbände Feuchter Verband (Umschlag) Für einen Umschlag wird Mull mit Mullbinden auf der erkrankten Haut fixiert und häufig mit wässriger Flüssigkeit getränkt. Die Indikation ist bei oberflächlichen entzündlichen, nässenden, krustösen, vesikulobullösen und erosiven Hautveränderungen gegeben. Feuchte Verbände werden zur Säuberung und Granulationsanregung bei Ulzerationen eingesetzt Fettfeuchter Verband Das zu behandelnde Areal wird zunächst mit einer Salbe oder Fettsalbe bedeckt und anschließend ein feuchter Verband angelegt. Kurzfristig kann bei ausgedehnten Hauterscheinungen, so bei generalisiertem atopischem Ekzem, statt Verbänden auch ein feuchter Schlafanzug benutzt werden. Sie entsprechen etwa denen beim feuchten Verband, insbesondere bei erhöhter Austrocknungsgefahr Okklusivverband Hier wird ein feuchter Verband angelegt und die Abdunstung nach außen durch einen wasserundurchlässigen Stoff wie Billroth-Batist, Guttapercha oder Plastikfolie verhindert. Die wasserundurchlässige Schicht muss allseitig die angefeuchteten Mulllagen überragen, um eine Dochtwirkung nach außen zu vermeiden. Der gut angelegte Verband bleibt 24 h feucht. Okklusivverbände mit topischen Glukokortikoiden sind auch zur Behandlung umschriebener chronisch-entzündlicher Dermatosen gut geeignet. Sie bestehen insbesondere bei nicht nur die oberflächlichen Hautschichten ergreifenden Erkrankungen (ausgedehnte Furunkel, tiefe Trichophytie), bei denen eine Hyperämie erwünscht ist, lichenifizierten Ekzemherden und palmoplantaren Dermatosen Andere hydroaktive Wundauflagen Hier wird bei der Wundversorgung in allen Wundheilungsphasen ein feuchtes Milieu erhalten, was den Wundheilungsprozess beschleunigt. Dazu zählen Alginate, Hydrokolloide, Hydrogele, Hydrofaser, Schaumverbände, Folien, Polymere/ Hydropolymere, nichthaftende Wundauflagen, Aktivkohle- Wundauflagen, wundspülende Verbände, antimikrobielle Wundauflagen, kollagenhaltige Wundauflagen, Unterdruck- Wundtherapie.

6 6 C. Garbe und P. Staubach-Renz 2.4 Lacke (Firnisse) Lacke können als Spezialform von Tinkturen verstanden werden. Nach Eintrocknen hinterlassen sie einen Film. Sie dienen dazu, Wirkstoffe auf streng umschriebene Hautpartien gezielt aufzubringen. Klassischerweise erfolgt die Auftragung mit einem Pinsel. Nach Verdunstung des Lösungsmittels bleibt ein fest haftender hautartiger Überzug zurück. Lacke haben bei der Onychomykose-Therapie Bedeutung erlangt (Kap. Mykosen ). 2.5 Regeln für die Auswahl geeigneter Grundlagen Topische Dermatotherapie muss sorgfältig erlernt werden. Es ist empfehlenswert, mit möglichst wenigen Grundlagen auszukommen, die man genau kennt (Tab. 1). Stets ist zu berücksichtigen, dass bereits die Grundlage Wirkungen an der Haut entfaltet. Die Auswahl orientiert sich an: Hauttyp beziehungsweise Hautbeschaffenheit Akuitätsgrad entzündlicher Veränderungen Hauttyp Die Wahl der Grundlagen zur dermatologischen Anwendung ist vom Hautzustand und dem Erkrankungsstadium abhängig (Abb. 2). Je trockener die Haut ist, desto fettreicher ist die Grundlage zu wählen. Grundsätzlich gilt: Reine Fette sind zur Keratolyse (Salicylvaseline) empfehlenswert, aber nicht als Grundlage oder zur Basistherapie. Bei akuten entzündlichen Krankheitsstadien sind Grundlagen mit höherem Wassergehalt vorzuziehen. Lipophile Grundlagen Lipophile Grundlagen wie Lipogele, lipophile Salben, W/O- Cremes, W/O-Emulsionen sind auf trockener und/oder lichenifizierter Haut bevorzugt anzuwenden. Nach dem Auftragen dieser lipophilen Grundlagen entsteht ein Film auf der Oberfläche der Haut, der der Verdunstung von Wasser entgegenwirkt und gleichzeitig zu einer verstärkten Hydratation der Hornschichten führt, was dem Aufbau oder der Stabilität der Hautbarriere entgegenkommt. Je höher der Fettgehalt ist, desto höher wird der Okklusionseffekt. Reine Fette zur Versorgung der Haut sind wenig hilfreich, es sollte immer eine Feuchtigkeitsphase enthalten sein. Extrem trockene Haut mit Lichenifikationen sollte mit reichhaltigen W/O-Cremes therapiert werden. Pasten eignen sich zur Abdeckung und können Sekret binden und gleichzeitig austrocknend wirken. Im Windelbereich eignen sich Pasten mit geringerem Pulveranteil (weiche Zinkpaste DAB). Tab. 1 Systematik der Dermatika-Grundlagen und Beispiele aus NRF, DAB und DAC Zubereitungsform Typ Beispiel Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung Lösungen Einphasig Desinfektionsspiritus NRF Emulsionen Zweiphasig O/W-Typ Hydrophile Basisemulsion NRF W/O-Typ Schüttelmixturen Zweiphasig Fest/flüssig Zinkoxidschüttelmixtur DAC Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung Gele Einphasig Hydrogele Carbomergel ph 5/pH 6,5 NRF Lipogele Hydrophobes Basisgel DAC Salben Einphasig Hydrophil Macrogolsalbe DAC Lipophil Weiche Salbe (früher: Unguentum molle) Wasseraufnehmende Salben Einphasig mit O/W- Hydrophile Salbe DAB Emulgator mit W/O- Emulgator Wollwachsalkoholsalbe DAB Cremes Pasten Mehrphasig O/W-Typ Amphiphil W/O-Typ Mehrphasig Hydrophil Lipophil Wasserhaltige Hydrophile Salbe DAB=Unguentum emulsificans aquosum Nichtionisches- Wasserhaltiges Liniment NRF DAC-Basiscreme Hydrophobe Basiscreme DAC Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe DAB Ethanolhaltige Hydrophile Zinkoxid Paste NRF Zinkpaste DAB Weiche Zinkpaste DAB NRF Hydrophile Grundlagen Cremes und Emulsionen vom Typ O/W sind mehr hydratisierend und für die tägliche Basistherapie/-pflege gut geeignet. Je dünnflüssiger das Externum ist, umso niedriger ist der Lipidanteil. Diese sind auch für die behaarten Areale geeignet. Grundsätzlich sollte man eine Grundlage finden, die vom Patienten gut und leicht auftragbar ist und somit toleriert wird. Nur dann ist mit einer günstigen Adhärenz zu rechnen, die gerade bei chronischen rezidivierenden Hauterkrankungen gefordert ist. Je nach Jahreszeit können sich die Bedingungen ändern und die Grundlage ist dementsprechend anzupassen.

7 Topische Therapie 7 Abb. 2 Anwendungsgebiete von Dermatika-Grundlagen in Abhängigkeit vom Hautzustand. (Modifiziert nach Daniels et al. 2007) Art der Grundlage Wassergehalt Fettgehalt Hautzustand Schüttelmixturen Hydrogel O/W-Emulsion O/W-Creme W/O-Creme Paste Salbe/Lipogel Seborrhoisch (nässend) Akut (nässend) Subakut Subchronisch Chronisch Chronischhyperkeratotisch Hydrogele wirken angenehm kühlend und sind gerade bei akuten Ereignissen einzusetzen. Durch den Zusatz von Ethanol oder Isopropanol verstärkt sich der kühlende, aber auch der austrocknende Effekt. Durch Zusatz von Feuchthaltemittel wie Glycerin kann die Wasserverdunstung reduziert werden, der Gelfilm bleibt elastisch. Das Zink in Schüttelmixturen wirkt antientzündlich und adstringierend, wodurch sich die Anwendung bei vesikulösen und/oder erosiven Hautveränderungen (beispielsweise Windpocken, rezidivierende Follikulitiden) bevorzugt anbietet. Aufgrund des weißlichen Films auf der Haut eignet sich das Produkt zur täglichen Anwendung nur an bedeckten Körperstellen oder im Gesicht zur Nacht Akuitätsgrad entzündlicher Hautveränderungen Bei antiinflammatorischer Behandlung akut entzündlicher oberflächlicher Hauterscheinungen, wie etwa infektiöser oder toxischer Exantheme, Pityriasis rosea oder akuter Kontaktdermatitis, genügt eine oberflächliche Entzündungshemmung. Diese kann mit Zinkoxid-Schüttelmixtur (Lotio alba), hydrophiler Lotion beziehungsweise O/W-Milch oder hydrophiler Creme erfolgen. Weiche lipophile Pasten, hydrophobe Salben oder Puder decken zu stark ab und verhindern somit die Abdunstung und die entzündungshemmende Abkühlung. Demgegenüber verlangen chronisch entzündliche Hauterscheinungen, etwa bei Ekzemen, Lichen simplex chronicus oder Psoriasis vulgaris, Grundlagen, die in besonderer Weise geeignet sind, Wirkstoffe in die Haut einzubringen. Zu denken ist an hydrophobe Salben, lipophile Cremes beziehungsweise W/Ö-Cremes sowie lipophile, weiche Pasten. Hier sind die mehr oberflächlich wirkenden Externa wie Puder, Schüttelmixturen oder hydrophile Cremes beziehungsweise W/Ö-Cremes weniger geeignet. Bei stärkerer Xerose ist zudem die austrocknende Wirkung derartiger Zubereitungen zu beachten. Badezusätze, Ölbäder Lange Jahre wurden Bäder bei trockener entzündeter Haut nicht empfohlen. Zu langes und zu warmes Duschen oder Baden soll gerade bei Atopikern vermieden werden, da es die Austrocknung der Haut begünstigt. Durch geeignete Duschoder Badezusätze kann die Austrocknung reduziert werden: Spreitende Ölbäder sind Badezusätze, die einen Ölfilm auf der Wasseroberfläche bilden. Beim Ein- und Aussteigen aus der Badewanne legt sich ein Ölfilm als Schutz auf die Haut, der zur Rückfettung dient. Nach dem Baden sollte deshalb die Haut nur vorsichtig trockengetupft werden. Die emulgierenden Bade- oder Duschzusätze enthalten einen Emulgator, der die gleichmäßige Verteilung des Badezusatzes im Wasser ermöglicht. Allerdings führen Emulgatoren zur Austrocknung der Haut. Hier sind kurzzeitige Bäder mit anschießendem Abduschen und Aufragen eines geeigneten Basistherapeutikums empfehlenswert Basistherapie Auch im 21. Jahrhundert ist eine adäquate Basistherapie gerade bei chronischen entzündlichen Hauterkrankungen und/oder Atopikern von großer Bedeutung. Die Produkte sollten die Barrierefunktion der Haut stabilisieren, indem sie unterstützend dazu beitragen, die Feuchtigkeit zu binden. Gleichzeitig sollte der Mangel an Barrierelipiden ausgeglichen werden. Durch eine geeignete Basistherapie können Krankheitsaktivität und Schubhäufigkeit günstig beeinflusst werden. Dadurch wird der Einsatz nebenwirkungsreicher Externa vermindert oder vermieden. Stets ist zu beachten, dass die Basistherapie mit Externa, deren Inhaltsstoffe eine (vergleichbare) Arzneibuchqualität haben, zum Einsatz kommt. Das Meiden von Konservierungs- und Duftstoffen ist nicht immer möglich. Leider ist die Qualitätsangabe der Inhaltsstoffe bei Basistherapeutika oft nicht gegeben. Die Adhärenz kann nur dann optimal sein, wenn die Akzeptanz der Basistherapie gesichert ist. Präventionsmodelle mit Patientenschulungen konnten deutlich zeigen, wie wichtig die richtige Wahl des Basistherapeutikums ist. Die Lebensqualität der Patienten wird erhöht, die sozioökonomischen Kosten verringert. Trotzdem dürfen seit 2008 nichtverschreibungspflichtige Externa nur noch in Ausnahmefällen und bei Kindern 12 Jahren als Basistherapeutika verordnet werden. Im Durchschnitt benötigt ein erwachsener Patient

8 8 C. Garbe und P. Staubach-Renz zur Basistherapie 1 kg pro Monat. Die Wahl des richtigen Basistherapeutikums sollte auch den Kostenaspekt berücksichtigen. Bei Kindern bis 12 Jahren werden die Kosten durch die Krankenkasse übernommen, ebenso bei Ausnahmen wie Salicylsäure (mindestens 2 %) bei Psoriatikern oder harnstoffhaltigen Externa bei Ichthyosis. Eine Basistherapie kann bei guter Adhärenz Folgendes bewirken: Hautbarriere stabilisieren Schubhäufigkeit verringern Schubintensität verringern Akute Beschwerden mildern Progredienz des Krankheitsverlaufs positiv beeinflussen Einsatz wirkstoffhaltiger Externa reduzieren Mögliche Nebenwirkungen der Wirkstoffe verhindern oder verringern Einsatzmengen von Externa Für eine einmalige therapeutische Anwendung einer Basistherapie verbraucht der Patient für das gesamte Integument etwa g; für Hände, Gesicht, Kopf und Anogenitalbereich etwa je 2 g; für einen Arm oder Vorder- oder Rückfläche des Rumpfs je 3 g und für ein Bein etwa 4 g. Entsprechende Mengen sind zu verordnen, wenn sich die Therapie über einen längeren Zeitraum erstrecken muss. Zur Anwendung einer Basistherapie am gesamten Integument ist von einer Verbrauchsmenge von etwa 1 kg/monat bei Adoleszenten und Erwachsenen bei mindestens einmaliger Anwendung täglich auszugehen. 3 Differente Behandlung: Einsatz von Arzneistoffen in Grundlagen Im Rahmen der topischen Behandlung von Hautkrankheiten versteht man unter differenter Behandlung die örtliche Anwendung von Arzneistoffen in einer adäquaten Grundlage. Angesichts der bereits aufgezeigten Eigenwirkungen der Grundlage muss man sich im Rahmen der topischen Dermatotherapie stets fragen, ob man auch tatsächlich die ideale Grundlage einsetzt. 3.1 Antiinfektiosa Bis zum Beginn der Antibiotika-Ära haben Hautinfektionen insbesondere Pyodermien eine zentrale Rolle in der gesamten Dermatologie gespielt. Unter den Antiinfektiosa zur topischen Anwendung sind zu unterscheiden: Desinfizienzien Oxidationsmittel Antibiotika Antimykotika Virustatika Antiparasitika Azelainsäure Desinfizienzien Sie sind antimikrobiell wirkende Zubereitungen zur äußeren Anwendung. Ein Hauptanwendungsgebiet stellt die hygienische Händedesinfektion dar. Antiseptika werden als mikrobielle Maßnahmen am oder im lebenden Gewebe eingesetzt, um eine unerwünschte Infektion zu verhindern oder therapeutisch bei Infektionen oder Dysbiosen. Sie lassen sich einteilen in: Alkohole und Phenole Halogene und Halogenverbindungen Schwermetallverbindungen Farbstoffe Zum Teil ist eine Zuordnung einzelner Zubereitungen nicht in unstrittiger Weise möglich. So enthalten viele Antiseptika Alkohole, die dann als eigentliche Wirkstoffe oder aber auch Hilfsstoffe zur Lösung anderer Wirkstoffe angesehen werden können. Alkohole und Phenole Alkohol-Wasser-Gemische, wie 2-Propanol 70 % oder Ethanol 70 %, eignen sich zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion, des Weiteren zur Herstellung feuchter Umschläge. Alkoholische Lösungen mit antiseptischen oder antibiotischen Zusätzen werden in erster Linie zur Behandlung oberflächlicher Pyodermien angewandt, besonders am behaarten Kopf. Halogene und Halogenverbindungen Schon lange wird im Zusammenhang mit antiseptischen Zubereitungen auf die antimikrobiellen Wirkungen von Chlor und vor allem Jod zurückgegriffen. Wirkstoffe Iod In der Praxis werden heute in der Regel Fertigarzneimittel auf der Basis von Polyvinylpyrrolidon(Povidon)-Jod eingesetzt. Chlor Der Einsatz erfolgt gewöhnlich in Form von chlorierten Verbindungen. Chlorhexidindiglukonat und Triclosan sind farblose chlorierte Verbindungen, die sich insbesondere

9 Topische Therapie 9 in Rezepturen bewährt haben (siehe hydrophile Chlorhexidindiglukonat-Creme 0,5 %/1 % (NRF ); ethanolhaltige Chlorhexidindiglukonat-Lösung 0,5 %/0,1 % (NRF ); hydrophile Triclosan-Creme 1 %/2 % (NRF ); lipophile Triclosan-Creme 1 %/2 % (NRF )). Triclosan sollte nicht großflächig angewandt werden, da unerwünschte systemtoxische oder hepatotoxische Arzneimittelwirkungen nicht ausgeschlossen werden können. Der Einsatz bei Kindern und Schwangeren ist nicht zu empfehlen. Desinfizienzien stellen eine gute Alternative zum topischen Einsatz von Antibiotika dar. Kontaktallergien auf beide Chlorverbindungen sind selten. Clioquinol Chlor und Jod sind die wesentlichen Bestandteile (Vioform). Chemisch handelt es sich um Chloriodhydroxychinolin. Anwendungsgebiet ist die Desinfektion der Haut bei Wunden, Ulzerationen, Verbrennungen und sekundär infizierten Hautveränderungen. Oxidationsmittel Sie werden in der äußerlichen Dermatotherapie zur Desinfektion benutzt. Kaliumpermanganat Kalium permanganicum hat in verdünnter wässriger Lösung einen milden antiseptischen Effekt. Es wird zur Reinigung und antibakteriellen Behandlung von nässenden oder verkrusteten Hauterscheinungen in Form von Voll- oder Teilbädern (Konzentration: schwach rosa) angewendet. Die Lösungen müssen frisch zubereitet werden, da sie rasch zerfallen (Braunverfärbung). Ein Kaliumpermanganat-Lösungskonzentrat 1 % kann nach NRF verordnet werden. Benzoylperoxid Es ist ein starkes Oxidationsmittel. Insbesondere im angloamerikanischen Raum wird es häufig zur Reinigung von schlecht heilenden Wunden, etwa bei Ulcus cruris venosum, eingesetzt. In diesem Zusammenhang besteht ein erhebliches Allergisierungspotenzial. In Deutschland wird es insbesondere bei Akne in niedriger Konzentration angewendet. sind Akne, seborrhoische Kopferkrankungen und Ulcus cruris. Farbstoffe Ihre Anwendung wird trotz guter Wirksamkeit zunehmend verlassen, da heute genügend Wirkstoffe ohne färbende Effekte zur Verfügung stehen, die Hauterscheinungen nicht verdecken. Farbstoffe haben einen adstringierenden und antiseptischen Effekt. Da die Farbstoffe nicht mehr alle in Arzneibuchqualität erhältlich sind, können nur noch Kaliumpermanganat, Methylrosaniliniumchlorid (Synonyme: Gentianaviolett, Kristallviolett) und Eosin verordnet werden. Hier stehen Medizinprodukte oder Rezepturen zur Verfügung Antibiotika Die topische Anwendung von Antibiotika ist in der Dermatologie verbreitet, wird aber zunehmend kritisch beurteilt. Es besteht die Gefahr von Kontaktallergien, insbesondere beim Einsatz von Gentamicin, Aminoglykosiden, Neomycin, Framycetin und Chloramphenicol. Diese Antibiotika sollten lokal nicht mehr angewendet werden. Eine Alternative mit einem deutlich geringeren allergischen Potenzial stellen Desinfizienzien dar. Deshalb sind insbesondere Chlorhexidin und Triclosan Alternativen zum topischen Einsatz von Antibiotika. Erythromycin Es stellt heute das am meisten eingesetzte topische Antibiotikum dar. Dies geht insbesondere auf den Einsatz bei Akne zurück (siehe hydrophile Erythromycin- Creme 0,5 4 % (NRF )); ethanolhaltige Erythromycin-Lösung 0,5 4 % (NRF ); ethanolhaltiges Erythromycin-Gel 0,5 4 % (NRF ). Clindamycin (Lincosamid) Dieser Wirkstoff wird ebenfalls bei Akne eingesetzt. Die Wirkung gilt als dem Erythromycin vergleichbar. 2 %ige Fertigpräparate sind als Vaginalcreme auf dem Markt. Fusidinsäure Diese ist gegen Staphylokokken-Infektion und Erythrasma wirksam. Fusidin penetriert rasch durch die Hornschicht und hat ein breites Wirkungsspektrum. Gentamicin Der Wirkstoff stellt die Leitsubstanz der systemischen Aminoglykosidtherapie dar. Es steht auch zur örtlichen Anwendung zur Verfügung. Bei lokalem Einsatz von Aminoglykosiden sind zwei Probleme von Bedeutung: Zum einen besteht nicht selten eine Kontaktallergie, zum anderen können auf der Haut resistente Klone von Staphylococcus aureus selektiert werden. Gentamicin kommt immer noch bei der Behandlung von Ulcera crurum, Pyodermien, Verbrennungen als Puder, hydrophile Creme beziehungsweise O/W- Creme oder hydrophobe Salbe zur Anwendung, sollte aber vermieden werden. Das NRF sieht Gentamicin als Reserveantibiotikum an und empfiehlt daher keine Formulierungen Antimykotika Azole Diese werden am häufigsten örtlich eingesetzt. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum und richten sich gleichermaßen gegen Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilze. Bei keiner neueren Substanz konnte eine Überlegenheit

10 10 C. Garbe und P. Staubach-Renz gegenüber den ursprünglichen Vertretern Clotrimazol und Miconazol aufgezeigt werden. Große Bedeutung kommt der geeigneten Zubereitung zu. Azolhaltige Pasten sind speziell intertriginös indiziert. Manche Azole sind aus der Verschreibungspflicht entlassen und damit nicht mehr auf Kosten der Gesetzlichen Krankenversicherung rezeptierbar. Zur örtlichen Anwendung steht eine Vielzahl unterschiedlicher Azole zur Verfügung, so Bifonazol, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Oxiconazol, Sertaconazol und Tioconazol. Pyridone Vertreter sind Ciclopiroxolamin sowie Ciclopirox. Pyridone sind gegen Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze gut wirksam; sie sind fungizid wirkende Antimykotika, die zwei Wirkmechanismen haben: Sie binden irreversibel an die Zellwand und haben dadurch eine antiproliferative Wirkung. Weiterhin binden sie irreversibel an Pilz-Mitochondrien. Dadurch hemmen sie die Aufnahme von Aminosäuren, Zuckern und Elektrolyten. Ihre Wirksamkeit ist stärker als die der Azole, die eher als fungistatisch eingestuft werden. Allylamine Diese Substanzen wirken insbesondere gegen Dermatophyten. Bekannter Vertreter dieser Substanzklasse ist Tolnaftat, dessen Wirksamkeit geringer als die der Azole gilt. In neuerer Zeit sind stärker wirksame Substanzen eingeführt worden: Naftifin und Terbinafin. sind Dermatomykosen, bei Terbinafin auch speziell Pityriasis versicolor Virustatika Neben allgemein antiseptischen Arzneistoffen haben antivirale Agenzien zur örtlichen Behandlung von Virusinfektionen Aufmerksamkeit gefunden. In vielen Fällen ist die Wirkung begrenzt oder nicht gesichert. Aciclovir- und Penciclovir- Creme werden vor allem bei rezidivierendem Herpes labialis eingesetzt. Die Abheilungsdauer des manifesten Herpes simplex von etwa 1 Woche wird etwa um 1 Tag verkürzt. Die Behandlung hat, wenn sie für angezeigt gehalten wird, bereits mit den ersten Krankheitsanzeichen zu beginnen, die Auftragung erfolgt 5-mal täglich alle 4 h. Eine systemische virusstatische Behandlung ist effektiver als die topische Applikation. Andere topische Virustatika wie 5-Jod-2-Desoxyuridin (IDU) (Idoxuridin) und Tromantadin wurden wegen der hohen Gefahr der Entwicklung von Kontaktallergien und wegen der fraglichen therapeutischen Wirkung vom Markt genommen Antiparasitika Während Insektizide wie Paral primär für die Beseitigung von Insekten in Räumen benutzt werden, kommen Antiparasitika bei Epizoonosen auch auf der Haut zur Anwendung. Am häufigsten werden sie bei Skabies eingesetzt. Benzylbenzoat Der Ester der Benzoesäure und des Benzylalkohols ist seit Langem bekannt. Es ist ein sicheres Antiskabiosum und kann auch bei Säuglingen oder Kleinkindern empfohlen werden. Die Behandlung wird an drei aufeinander folgenden Tagen am ganzen Körper mit Ausnahme des Kapillitiums durchgeführt. Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Rückfälle sind selten. Pyrethroide Dies sind pflanzliche Insektizide. Aus Chrysanthemen gewonnener Extrakt, Pyrethrum, ist in Kombination mit Piperonylbutoxid gegen Läuse wirksam. Alternativ zur ersten Komponente kann auch der synthetische Stoff Allethrin eingesetzt werden. Permethrin gehört zu den Pyrethroiden und ist eine synthetische Verbindung, die analog zu einem natürlichen Insektizid in Blumen entwickelt wurde. Es ist gut wirksam gegen Läuse und bei Skabies. Hierfür wird es als Permethrin-Creme (Permethrin 2,5 % bis zum 6. Lebensjahr oder 5 % für ältere Personen in Unguentum emulsificans aquosum beziehungsweise wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB oder als Infectoscab 5 % Creme) rezeptiert. Thiabendazol Dieser Wirkstoff wird zur innerlichen Behandlung von Wurm-Infektionen benutzt. Zur örtlichen Behandlung wird es in einer Konzentration von 10 % in hydrophiler Creme verwandt. Auch Skabies soll bei einmal täglicher Anwendung in über 80 % der Fälle heilen. Besonders wichtig ist die gute Wirkung von Thiabendazol bei creeping disease. Thiabendazol (5 20 %) in hydrophiler Creme soll ebenso wirksam sein wie Thiabendazol (2 %) in DMSO. Die Behandlung wird 1 3 Tage mit 3- bis 4-mal täglichem Einreiben, eventuell unter Okklusion, durchgeführt. Repellenzien Diese Substanzen werden auf die Haut aufgetragen und sollen Mücken wirksam fernhalten. Dies ist insbesondere für die Expositionsprophylaxe der Malaria wichtig. Ein solcher Schutz kann mit Repellenzien, Insektiziden, physikalischen Maßnahmen oder noch wirksamer durch deren Kombination durchgeführt werden. Gut wirksam und am besten dokumentiert ist Diethylmethylbenzamin (DEET). Das seit 1998 erhältliche Hydroxyethylisobutylpiperidincarboxylat scheint ebenso wirksam zu sein. Insektizide Sie wirken direkt toxisch auf das Nervensystem der Insekten. Sie können als Spray, in Form von Verdunstersystemen oder als Räucherspiralen eingesetzt werden Azelainsäure Azelainsäure stellt einen natürlich auf der Haut vorkommenden Stoff dar. Sie wird von Malassezia furfur gebildet. In hoher Konzentration eignet sie sich zur Behandlung der Akne, zum Teil werden auch depigmentierende Wirkungen

11 Topische Therapie 11 ausgenutzt. Gesichert ist die antimikrobielle Wirkung, speziell gegen Propionibacterium acnes. Eine eigenständige Schälwirkung ist umstritten. 3.2 Glukokortikoide Bedeutung Das erste topische Glukokortikoid wurde in Form des Hydrokortisons in die topische Dermatotherapie eingeführt. Topische Glukokortikoide bilden die bei weitem am häufigsten verordnete Untergruppe der topischen Dermatika. Struktur-Wirkungs-Beziehungen Glukokortikoide leiten sich chemisch von einem Grundgerüst ab, dem Cyclopentanoperhydrophenanthren. Kortisol stellt eine unverzichtbare körpereigene Substanz dieses Typs dar. Es eignet sich zur äußeren und inneren therapeutischen Anwendung. Um die durch den Glukokortikoidrezeptor, der auch in der Haut nachweisbar ist und zur Glukokortikoid- Retinoid-Rezeptor-Superfamilie gehört, vermittelte Wirkung zu steigern, hat sich die Einführung von Halogenatomen als sinnvoll erwiesen, insbesondere von Fluoratomen, aber auch von Chloratomen. Auf diese Weise gelangt man, bei peroraler Zufuhr, zu hochwirksamen Stoffen. Im Zusammenhang mit der örtlichen Anwendung bedarf es zudem einer verbesserten Penetrationsfähigkeit. Hierzu bietet sich die Veresterung an. Ein Hauptvertreter der halogenierten und veresterten topischen Glukokortikoide stellt das in großem Umfang eingesetzte mittelstarke (0,05 %) bis starke (0,1 %) topische Glukokortikoid Betamethason-17-valerat dar. Wegen der unerwünschten Wirkungen, die durch die Halogenierung verursacht werden, hat man als Alternative nichthalogenierte Doppelester hergestellt. Die ersten Substanzen dieses Typs stellen Hydrokortisonbutyrat und das von Prednisolon abgeleitete Prednicarbat dar. Ebenfalls von Prednisolon abgeleitet ist 6-Methyl-Prednisolonaceponat. Die höchste bislang als möglich erkannte Wirksamkeit eines topischen Glukokortikoids lässt sich nur durch mehrfache Halogenierung erzielen: Clobetasolpropionat, ein dreifach halogeniertes Glukokortikoid, stellt die stärkste Wirksubstanz dar. Alternativ kommt in Betracht, die Wirksamkeit von topischen Glukokortikoiden durch Einsatz von Arzneistoffträgersystemen wie Liposomen oder durch den Zusatz von Harnstoff zu optimieren. Ein wesentlicher Effekt aller bislang therapeutisch eingesetzten Glukokortikoide wird in ihrer vasokonstriktorischen Aktivität gesehen. Dieser wird auch bei der vergleichenden Bewertung der Wirkstärke herangezogen. Eng verbunden mit der vasokonstriktorischen scheint die antiinflammatorische Wirkung zu sein. Dabei spielt die Stabilisierung lysosomaler Membranen eine wesentliche Rolle. Des Weiteren wird die Aktivität von T- und B-Lymphozyten beeinflusst. Schließlich wirken Glukokortikoide auf die Zellteilung (antimitotischer oder antiproliferativer Effekt). Nach längerer Anwendung kann die Wirkung reversibel vermindert sein: Tachyphylaxie. Klassifikation nach Wirkstärke Die große Zahl der verfügbaren topischen Glukokortikoide macht eine Einteilung für die Praxis unverzichtbar. In ZentralEuropa wird eine Viererklassifikation bevorzugt, wobei Klasse I die schwächsten und Klasse IV die stärksten Vertreter zugeordnet werden (Tab. 2). Die Einteilung orientiert sich insbesondere an der relativen Wirksamkeit im Abblassungstest. Auch die Arzneiform spielt eine gewisse Rolle. Bei der Auswahl einer einzelnen Wirksubstanz ist zu beachten, dass innerhalb einer Klasse erhebliche Unterschiede in der Wirkstärke bestehen, des Weiteren, dass die Unterschiede zwischen nahe beieinander liegenden Glukokortikoiden zweier benachbarter Klassen gering sein können. Glukokortikoide sind indiziert bei glukokortikoidempfindlichen Dermatosen, vor allem Ekzeme und Psoriasis. Ein Unterschied in Bezug auf diese beiden Hauptindikationen besteht allerdings insofern, als Glukokortikoide zwar bei Ekzemen, nicht aber bei Psoriasis Mittel der ersten Wahl sind. Tab. 2 Klassifikation topischer Glukokortikoide, in Anlehnung an Niedner und Schöpf (1993) Klasse Wirkstoffe Konzentration Klasse I: schwach wirksam Klasse II: mittelstark wirksam Klasse III: stark wirksam Klasse IV: sehr stark wirksam Dexamethason Hydrokortison Hydrokortisonacetat Prednisolon Betamethasonvalerat Dexamethason Flumetason Flumetasonpivalat Flupredniden Hydrokortisonaceponat Hydrokortisonbuteprat Hydrokortisonbutyrat Methylprednisolonaceponat Prednicarbat Triamcinolonacetonid Amcinonid Betamethasondipropionat Betamethasonvalerat Desoximetason Diflucortolonvalerat Fluocinolonacetonid Fluocortolon Fluticasonpropionat Mometasonfuroat Clobetasolpropionat Diflucortolonvalerat 0,02 0,05 0,5 1 0,5 1 0,4 0,5 0,05 0,1 0,02 0,02 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,25 0,05 0,1 0,1 0,05 0,05 0,1 0,05 0,1 0,025 0,1 0,25 0,025 0,1 0,1 0,05 0,3

12 12 C. Garbe und P. Staubach-Renz Anwendung Herkömmliche Glukokortikoide werden in der Regel 2-mal täglich appliziert. Neuere Präparate sind auch zur Einmalanwendung bestimmt, was oftmals ausreicht. Dies hängt auch mit der Bildung eines Wirkstoffdepots in der Hornschicht zusammen. In anderen Fällen wird man bei Einmalanwendung des Glukokortikoidpräparats pro Tag nach 12 h eine Basissalbe einsetzen. Für diese Tandemtherapie gibt es von vielen Glukokortikoidexterna korrespondierende Basispräparationen. Diese Grundlagen eignen sich auch für die Rezeptur, sofern sie gemäß Arzneimittelgesetz (AMG) und Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) die pharmazeutische Qualität besitzen. Basistherapeutika stellen eine wesentliche Komponente der Intervalltherapie mit topischen Glukokortikoiden dar. Hierbei werden für etwa 1 Woche die wirkstoffhaltigen Präparate eingesetzt, dann für 1 Woche die korrespondierenden wirkstofffreien, dann wiederum die wirkstoffhaltigen und so fort. Systemische unerwünschte Wirkungen Besonders bei langfristiger großflächiger Anwendung hochpotenter Glukokortikoide kann es in Abhängigkeit von der Art der Verbandstechnik (Okklusionsverband) resorptiv zu systemischen Nebenwirkungen kommen. Auf Cushing- Syndrom, Hypokaliämie, Osteoporose, Diabetes mellitus, Wachstumsstörungen, Glaukom oder Steroidakne ist zu achten, besonders bei großflächiger örtlicher Anwendung von Glukokortikoiden bei Kindern und Jugendlichen. Akute örtliche unerwünschte Wirkungen Sie können sich in einer toxischen Kontaktdermatitis bei Wahl der falschen Grundlage, wie einer glukokortikoidhaltigen Fettsalbe zur Behandlung intertriginöser Hauterscheinungen, zeigen oder als allergische Kontaktdermatitis. Letztere ist nur sehr selten durch das Glukokortikoid selbst ausgelöst, meist hingegen durch Bestandteile in der Grundlage wie Wollwachsalkohole oder Konservierungsstoffe (Parabene, Ethylendiamin [EDTA]) oder beigefügte antibakterielle oder antimykotische Arzneistoffe. Chronische lokale unerwünschte Wirkungen Sie sind entsprechend der vielfältigen Wirkung von Glukokortikoiden auch klinisch morphologisch vielfältig. Haut Es kann zur epidermalen Atrophie und Verdünnung der Epidermis mit leichter Verletzbarkeit kommen. Hypertrichose ist, besonders im Gesicht bei Frauen, eine unangenehme Nebenwirkung, bildet sich gewöhnlich aber nach Absetzen wieder zurück. Steroidakne kann nicht nur nach peroraler, sondern auch nach örtlicher Anwendung auftreten. Besonders die Prädilektionsstellen der Akne sind bei jungen Menschen gefährdet. Bindegewebe Unter der Glukokortikoidwirkung kann es zu einer Atrophie und Verdünnung des Hautbindegewebes kommen, nach subkutaner Injektion von Kristallsuspensionen auch des subkutanen Fettgewebes, wodurch Dellen entstehen. Die unangenehmste Folge sind Striae rubrae distensae. Gefährdet für das Auftreten von Steroidstriae sind diejenigen Regionen, in denen sich während der Schwangerschaft oder beim Cushing-Syndrom Striae entwickeln, bei Jugendlichen insbesondere Achselfalten und Innenseiten der Oberschenkel. Steroidstriae sind irreversibel. Will man derartige Wirkungen weitgehend vermeiden, kann man auf Vertreter wie Prednicarbat und 6-Methyl-Prednisolonaceponat sowie Mometasonfuroat und Fluticasonpropionat zurückgreifen, bei denen eine verbesserte Wirkungs-Nebenwirkungs- Relation (Therapeutischer Index: TIX-Wert 2) besteht. Weitere Veränderungen des Bindegewebes führen zu stippled skin, weißlicher Follikelprominenz, besonders am Hals und infolge größerer Verletzlichkeit an den Streckseiten der Unterarme zu sternförmigen Narben, wie bei alten Menschen in chronisch lichtexponierter Haut. Die allgemeine Verdünnung des Bindegewebes der Haut bildet sich nach Absetzen der Glukokortikoide wieder langsam zurück. Pigmentierung Pigmentierungsstörungen sind sehr selten. Nach Anwendung von fluorierten Glukokortikoiden als Pflaster wurde Leukoderm beschrieben. Blutgefäße Besonders im Gesicht kann es unter langfristiger Glukokortikoideinwirkung zum Auftreten multipler Teleangiektasien in atrophisch verdünnter Haut kommen: Rubeosis steroidica. Ob diese sich wieder spontan zurückbilden können, scheint im Einzelfall fraglich, ist aber möglich. Auch Dauererythem und Einblutungen (Steroidpurpura) kommen als Nebenwirkung vor. Dermatosen Granuloma gluteale infantum ist eine Nebenwirkung nach längerfristigem Gebrauch von potenten fluorierten Glukokortikoiden in der Windelgegend bei Säuglingen. Hier kommt es zu papulösen und knotenförmigen Veränderungen, die einen blaurötlichen Aspekt aufweisen. Periorale Dermatitis ist eine häufige Nebenwirkung von fluorierten Glukokortikoiden. Ulzerationen Glukokortikoide interferieren mit der Wundheilung und verzögern sie. Nach längerfristiger Anwendung bei chronisch-ulzerösen Hauterkrankungen, insbesondere bei Ulcera crurum auf dem Boden von chronischer venöser