Antiinflammatorische Therapie des atopischen Ekzems im Kindesalter

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1 Antiinflammatorische Therapie des atopischen Ekzems im Kindesalter Kerstin Lau und Peter H. Höger Mit einer Prävalenz von bis zu 20% ist das atopische Ekzem eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen des Kindes- und Jugendalters. Die Patienten und ihre Familien sind aufgrund des chronischen Verlaufs der Erkrankung mit intensivem Pflegeaufwand, quälendem Juckreiz, Komplikationen, sozialer Stigmatisierung und hohen Therapiekosten stark in ihrer Lebensqualität eingeschränkt. Eine langfristige Therapiestrategie, die stadiengerecht, wirksam und nebenwirkungsarm ist, ist daher unabdingbar. Wir geben eine Übersicht über die aktuellen topischen und systemischen Behandlungsansätze bei Kindern mit atopischem Ekzem. Neben der stadienadaptierten Basistherapie werden die antiinflammatorische Lokaltherapie und systemische Therapiemöglichkeiten dargestellt. Im Vordergrund steht die pro-aktive Therapie, deren Ziel eine Krankheitskontrolle, das heißt Vermeidung von Erkrankungsschüben, ist. Zusammenfassung Einleitung Mit einer Prävalenz von 15 20% ist das atopische Ekzem (AE) eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen des Kindes- und Jugendalters. Dem atopischen Ekzem liegt ein genetisch bedingter Defekt der epidermalen Barriere zugrunde. Dieser basiert einerseits auf Polymorphismen des Gens für Filaggrin, eines zum epidermalen Differenzierungskomplex (EDC) gehörenden Proteins, andererseits auf einer Verminderung epidermaler Sphingolipide (Ceramide). Folge ist eine erhöhte Durchlässigkeit der Epidermis a) von innen nach außen, mit dem Ergebnis eines erhöhten transepidermalen Wasserverlustes, und b) von außen nach innen mit der Folge vermehrter kutaner Infektionen und erhöhter Penetration der Epidermis durch Antigene. Der Barrieredefekt wird verstärkt durch die proteolytische Aktivität verschiedener Antigene (z.b. Dermatophagoides pteronyssinus) und der die Hautoberfläche kolonisierenden Staphylococcus-aureus-Stämme, ferner durch einen relativen Mangel an Protease-Inhibitoren. Aus einer immunregulatorischen Dysbalance resultiert eine kutane Entzündung, die sich als Ekzem manifestiert [1, 2, 3]. Der dritte pathogenetische Faktor, der 59

2 Lau und Höger Abb. 1. Stufentherapie und Prävention des atopischen Ekzems. 60 auch Relevanz für die Therapie hat, ist die Neigung zu kutanen Superinfektionen, die unter anderem auf einen Mangel an antimikrobiellen Peptiden und Sphingolipiden zurückzuführen ist [4]. Mehr als 80% aller Erkrankungsfälle manifestieren sich vor dem 2. Lebensjahr [5]: Allerdings kommt es bei 70 80% der Kinder bis zum 5. Lebensjahr zu Spontanremissionen. Die Lebensqualität der betroffenen Patienten und ihrer Familien wird massiv beeinträchtigt durch den chronisch rezidivierenden Verlauf mit quälendem Juckreiz, Schlafmangel, intensiver Pflege und psychosozialen Belastungen [6]. Zudem ist das atopische Ekzem aus gesundheitsökonomischer Sicht relevant, denn die Therapiekosten, verursacht durch Lokaltherapie, Pflegemaßnahmen, Schulungen und Kuraufenthalte, liegen bei 3.300, /Jahr und Patient [7]. Die neuen Erkenntnisse in der Pathogenese des atopischen Ekzems haben Studien mit verschiedenen Basistherapeutika nach sich gezogen und gezeigt, dass eine konsequente phasenadaptierte Basistherapie mit einer deutlichen Besserung der Hautbarriere und mit vermindertem Verbrauch antiinflammatorischer Therapie einhergeht [8, 9]. Das leichte atopische Ekzem kann teilweise durch adäquate Basistherapie allein ausreichend behandelt werden. Bei schwereren Formen wird eine zusätzliche lokale und in schweren Fällen auch systemische antiinflammatorische Therapie notwendig. Diese spezifischen Therapien werden im Folgenden erörtert. Stufentherapie des atopischen Ekzems Das atopische Ekzem weist unterschiedliche Schweregrade auf, die phasengerecht sowohl mit rehydrierenden als auch antiinflammatorischen Maßnahmen behandelt werden müssen. Das atopische Ekzem kann als mildes, moderates oder schweres atopisches Ekzem in Erscheinung treten. Innerhalb dieser Schweregrade muss man akute Schübe von chronisch-lichenifizierten Ekzemen unterscheiden (akute, subakute und chronische Phase), die unterschiedlicher Basisbehandlung bedürfen. Bei der Stufentherapie wird mit einer adäquaten Basistherapie begonnen und je nach

3 Antiinflammatorische Therapie des atopischen Ekzems im Kindesalter Schwere in 4 Stufen mit antiinflammatorischen Behandlungsstrategien gesteigert (Abb. 1). Mittel der ersten Wahl sind hierbei moderne, topische Kortikosteroide. Bei längerfristiger Behandlung oder Körperarealen, an denen topische Steroide ungünstig sind (Gesicht, intertriginös), werden topische Calcineurininhibitoren eingesetzt. Etabliert hat sich bei chronisch-rezidivierendem atopischem Ekzem die proaktive intermittierende Langzeittherapie. Ist auch dieser neue Therapieansatz nicht ausreichend, muss eine systemische Therapie eingesetzt werden. Basistherapie des atopischen Ekzems im Kindesalter Seitdem bekannt ist, dass die Barrierestörung der Epidermis Ausgangspunkt des atopischen Ekzems ist, hat die Basistherapie einen neuen Stellenwert in der Therapie bekommen. Vor Beginn der Behandlung müssen zunächst alle Provokationsfaktoren gemieden oder zumindest reduziert werden. Dazu gehören Allergenvermeidung bei bekannten Sensibilisierungen und Meidung von Hautirritanzien wie Wolle, Kunststoffnähte und -schilder an der Bekleidung, Seifen, Schwitzen und anderes. Die Basistherapie richtet sich nach individuellen Faktoren wie Xerosis cutis und Alter des Patienten. Durch die regelmäßige Anwendung der Emollientien wird das Stratum corneum rehydriert, die epidermale Barriere verbessert und Entzündungszeichen sowie der Juckreiz vermindert [8, 10]. Zur adaptierten Externa-Behandlung des atopischen Ekzems stehen im Neuen Rezeptformularium (NRF) standardisierte Grundlagen mit verschiedenem Wasser- und Ölgehalt sowie rehydrierende Wirkstoffe wie Harnstoff und Glycerin zur Verfügung stehen. Für Glycerin wurde kürzlich eine doppelblinde, vehikelkontrollierte Studie veröffentlicht, die gezeigt hat, dass die Behandlung mit 20%iger Glycerin-Creme über 4 Wochen 2 täglich zu einer signifikanten Besserung der epidermalen Barriere und klinischen Symptome bei atopischem Ekzem führte [10]. Harnstoff kann im Säuglings- und Kleinkindalter kurz nach dem Auftragen zu einem Brennen führen ( stinging effect ). Es sollte daher bis zum vollendeten 2. Lebensjahr und bei akuten Ekzemen auf harnstoffhaltige Externa verzichtet werden. Medizinische Ölbäder führen ebenfalls zu Rehydrierung des Stratum corneums und Verbesserung der Hautbarriere. Außerdem werden durch regelmäßiges Baden Sekret, Schuppen und Bakterien von der Hautoberfläche entfernt. Im akuten Stadium sollten täglich Bäder erfolgen mit anschließender Basispflege, im chronischen Stadium reicht ein Bad pro Woche aus. Bei akuten Ekzemen und Juckreiz helfen auch intermittierende Kühlung durch fettfeuchte Umschläge, die auf die eingecremte Haut aufgebracht werden. Juckreiz wird am besten durch Kühlung und Feuchtigkeit behandelt; ideal sind fett-feuchte Umschlägen. Lokal antipruriginös wirken auch Zusätze von Polidocanol (5% in Lotio alba) oder Menthol. Topische Antihistaminika haben keinen Einfluss auf den Pruritus beim atopischen Ekzem. Dennoch werden Antihistaminika der 1. Generation aufgrund ihres sedierenden Effekts beim schweren atopischen Ekzem mit Schlafstörungen gelegentlich eingesetzt. 61

4 Lau und Höger Tab. 1. Lokale Antiseptika zum Einsatz bei Kindern mit atopischem Ekzem. Substanz Indikation Konzentration Methylrosanilin Antiseptikum, Antimykotikum mit austrocknender Wirkung 0,1%, 0,5% Eosin-Dinatrium (wässrig) Mildes, austrocknendes Antiseptikum 0,5% Hydrophile Chlorhexidin- Creme Octenidin Antiseptikum mit breiter antimikrobieller Wirkung Antiseptikum antibakteriell, antifungizid (nicht gegen Sporen), antiviruzid 1% 0,1% Triclosan Antibakterielle Pflege beim AE 1 2% Polihexanid Antiseptikum grampositiv und gramnegativ, fungizid 0,02% 62 Antimikrobielle Therapie Die häufigsten Komplikationen des atopischen Ekzems stellen bakterielle Superinfektionen dar, aber auch Infektionen mit Hefen und virale Infektionen (HSV) sind ein häufiges Problem. Diese Superinfektionen können ihrerseits Auslöser für neue Exazerbationen des atopischen Ekzems sein. Der häufigste Erreger ist Staphylococcus aureus. Studien haben gezeigt, dass Behandlung des infizierten Ekzems zu einer Besserung des Hautbefundes führt [11]. Bei klinisch infizierter Haut ist daher die lokale Anwendung von Antiseptika (Tab. 1) oder bei stärker ausgeprägtem Befund die Gabe von systemischen Antibiotika sinnvoll. Hier können Cephalosporine der 1. Generation verwendet werden oder Amoxicillin mit Clavulansäure. Bei Penicillin-Allergie ist die Behandlung mit Clindamycin effektiv. Neben Staphylococcus aureus findet sich bei Patienten mit Head- Neck-Shoulder-Dermatitis vermehrt Malassezia furfur. Gehäuft kommen außerdem Sensibilisierungen gegen Malassezia furfur vor. Studien haben gezeigt, dass eine antimykotische Behandlung vor allem bei Sensibilisierung gegen Malassezia furfur eine Besserung des Hautbefunds bewirkt hat [12]. Gegen die lokale Anwendung von Antibiotika sprechen erhöhte Sensibilisierungsund Resistenzraten. Dies trifft auch und insbesondere auf das in letzter Zeit stark beworbene Mupirocin zu, das als eines der wenigen MRSAwirksamen Lokalantibiotika für die Indikation der MRSA- Sanierung reserviert bleiben sollte. Scheinbar paradoxerweise führt die Therapie mit topischen Steroiden bzw. topischen Calcineurinantagonisten zu einer Reduktion der bakteriellen Kolonisationsdichte, was zum einen auf die Verbesserung der epidermalen Hautbarriere zurückzuführen sein dürfte [13]. Für Pimecrolimus wurde kürzlich gezeigt, dass diese Substanz in vitro die Expression antimikrobieller Peptide in Keratinozyten verbessert [14]. Topische Kortikosteroide Die Behandlung des atopischen Ekzems mit topischen Kortikosteroiden, deren Wirksamkeit in vie-

5 Antiinflammatorische Therapie des atopischen Ekzems im Kindesalter Tab. 2. Wirkstärkeklassifikation topischer Glukokortikosteroide (modifiziert nach [45]). Wirkstoff Konzentration (%) Klasse I Hydrokortison 0,33; 0,5; 1,0 Hydrokortisonazetat 0,25; 0,05; 1,0 Dexamethason 0,03; 0,035; 0,05 Klasse II Dexamethason 0,08 Methylprednisolonaceponat 0,1 Prednicarbat 0,25 Triamcinolonacetonid 0,025; 0,1 Klasse III Amcinonid 0,05 Betamethasonvalerat 0,1 Diflucortonvalerat 0,1 Fluticasonpropionat 0,005; 0,05 Mometasonfuroat 0,1 Klasse IV Clobetasolpropionat 0,05 Diflucortonvalerat 0,3 63 Klasse I: schwach wirksam; Klasse II: mittelstark wirksam; Klasse III: stark wirksam; Klasse IV: sehr stark wirksam. len Studien belegt ist, wird seit 50 Jahren praktiziert [15, 16, 17]. Sie sind potente Hemmer der kutanen Entzündung und sind daher im akuten Schub besonders wirkungsvoll. Kortikosteroide werden in 4 Klassen unterschiedlicher Stärke eingeteilt (Tab. 2). Die sogenannten modernen Dermatikortikosteroide sind nicht halogeniert und weisen ein günstigeres Nutzen/Risikoverhältnis auf als ältere Präparate [18]. So konnte gezeigt werden, dass neuere Präparate (Fluticasonpropionat und Momethasonfuroat) bei einmaliger Behandlung den gleichen Effekt wie die 2-malige Behandlung pro Tag mit älteren Glukokortikosteroiden (Betamethasonvalerat) aufweisen [15, 19]. Der Zusatz von Antibiotika wie Fusidinsäure oder Gentamicin dagegen hat in klinischen Studien keinen positiven Effekt gegenüber der Behandlung mit Kortikosteroiden alleine [20] gezeigt. Bei unsachgemäßer Anwendung sind schwerwiegende Nebenwirkungen möglich. Gerade bei Säuglingen und Kleinkindern mit einer auf das Körpergewicht bezogen größeren Körperoberfläche und gleichzeitigem Barrieredefekt besteht die erhöhte Gefahr relevanter systemischer Nebenwirkungen mit Suppression der Hypophysen- Hypothalamus-Achse bei längerfristiger täglicher Anwendung (> 14 Tage). Die häufigsten lokalen unerwünschten Nebenwirkungen sind Hautatrophie mit Teleangieektasien, Striae distensae, Hautinfektionen, Steroidakne, Purpura, steroidinduzierte periorale Dermatitis und Kontaktallergien [21]. Kürzlich wurde das Auftreten von Katarakten bei 2 Kindern mit atopischem Ekzem

6 Lau und Höger 64 Abb. 2. Verlauf unter kombinierter Basis-, antiinflammatorischer und antimikrobieller Therapie bei einem Säugling mit schwerem atopischem Ekzem. nach langfristiger Behandlung mit Kortison-Cremes im Gesicht berichtet [22]. Es sollten daher verschiedene Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden: Generell sollten bei Kindern nur moderne Steroide mit einem hohen (2.0) therapeutischen Index angewendet werden. Bis auf das Säuglingsalter muss Hydrokortison als obsolet betrachtet werden, weil es einerseits nur schwach antiphlogistisch wirksam ist, andererseits aufgrund seines niedrigen Molekulargewichts leicht transkutan penetriert. Bei Säuglingen können Kortikosteroide der Klasse II (Prednicarbat, Methylprednisolon) auf 30 50% verdünnt werden. Im Windelbereich sollte auf die Anwendung von Steroiden wegen erhöhter Resorptions- und Atrophiegefahr verzichtet werden. Im Gesichtsbereich sollte die Anwendung besonders vorsichtig (Begrenzung auf maximal 7 Tage) erfolgen. Bei unmittelbar periorbitalen Ekzemen ist die Anwendung topischer Immunmodulatoren vorzuziehen, da sie, anders als Steroide, nicht die Gefahr von Katarakt und Glaukom bergen [23]. Bei älteren Kindern mit nummulären oder chronisch lichenifizierten Ekzemen kann auch die Verwendung eines potenteren Steroids (Mometason) notwendig sein. Die tägliche Anwendungsdauer sollte auf Tage begrenzt sein. Die Behandlung sollte nie abrupt abgesetzt werden, sondern immer ausschleichend erfolgen. Bei Kindern genügt daher eine einmal tägliche Anwendung. Bei floriden bakteriellen oder viralen Infektionen sollte die Therapie aufgrund der lokalen Immunsuppression unterbrochen werden. Bei chronisch rezidivierenden Ekzemen oder

7 Antiinflammatorische Therapie des atopischen Ekzems im Kindesalter nachlassender Wirkung topischer Kortikosteroide sollte eine proaktive intermittierende Langzeittherapie begonnen werden [24, 25, 26]. Einen typischen Verlauf unter kombinierter Basis-, antiinflammatorischer und antimikrobieller Therapie zeigt Abbildung 2. Calcineurininhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus hemmen calcineurinabhängige Signalwege, die über eine Unterdrückung verschiedener T-Zell-Funktionen zu einer Hemmung der kutanen Entzündungsreaktion führen. Seit 2003 sind Pimecrolimus 1% Creme und Tacrolimus 0,03% Salbe für Kinder ab 2 Jahren zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Neurodermitis zugelassen. Tacrolimus 0,1% Salbe ist dagegen erst ab 16 Jahren zugelassen. Calcineurininhibitoren haben im Vergleich zu Glukokortikosteroiden zwei wesentliche Vorteile: Sie führen auch nach längerfristiger Anwendung nicht zu einer Hautatrophie. Im Gesicht werden darüber hinaus weder Rosacea noch periorale Dermatitis beobachtet, zudem begünstigen die Substanzen im Unterschied zu Steroiden weder Glaukom noch Katarakt-Entstehung. Die Wirksamkeit von Pimecrolimus entspricht in etwa der von Hydrokortison, während Tacrolimus 0,1% in seiner Potenz einem Klasse- II-Steroid vergleichbar ist (reviewed in [27]). Für Tacrolimus 0,03% konnte kürzlich gezeigt werden, dass es in seiner Wirkung gleichwertig mit Fluticason 0,005% ist [28]. In der Behandlung des atopischen Ekzems hat sich Tacrolimus als schneller und effektiver wirksam im Vergleich zu Pimecrolimus gezeigt, bei gleicher Ausprägung der unerwünschten Nebenwirkungen [29]. Auch nach längerem Gebrauch von Calcineurininhibitoren konnte bisher keine Tachyphylaxie beobachtet werden, wie es für Kortikosteroide beschrieben wurde [27]. Die häufigste Nebenwirkung von Pimecrolimus und Tacrolimus ist initiales Brennen, Erytheme und Juckreiz. Bei Tacrolimus kann es aufgrund der fettreichen Salbengrundlage vermehrt zu Follikulitiden kommen. Plazebokontrollierte Studien zeigten einen leichten Anstieg von viralen Infektionen (Mollusca-contagiosa- Viren, HPV und rezidivierende Herpes-simplex-Infektionen). Verglichen mit Kortikosteroiden erhöht Pimecrolimus jedoch nicht das Gesamtrisiko von Hautinfektionen. Da es bei langfristiger Verwendung systemischer Calcineurininhibitoren zur Ausbildung von Lymphomen und Hautkrebs kommen kann, zeigte sich die amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) sehr besorgt und hat seit 2006 eine Warnung in der Fachinformation bezüglich der möglichen Entwicklung von Hautkarzinomen und Lymphomen nach langfristiger Anwendung topischer Calcineurininhibitoren beigefügt. Andere europäische Organisationen haben diese Warnung nach Nutzen/ Risikoabwägung nicht beigefügt, um zu verhindern, dass diese Wirkstoffe aus übermäßiger Angst nicht angewendet werden. Bei 93% der mit Tacrolimus behandelten Patienten und bei 99% der mit Pimecrolimus behandelten Patienten lag der Serumspiegel bei < 1 ng/ml, eine syste- 65

8 Lau und Höger 66 mische Immunsuppression ließ sich nicht nachweisen [30]. Die theoretische Befürchtung des vermehrten Auftretens maligner Hauttumoren und Lymphome unter der Behandlung mit topischen Calcineurininhibitoren hat sich zumindest bisher nicht bewahrheitet [27]. Bisher vorliegende Langzeitstudien zeigten keine systemisch-immunsuppressiven Effekte über einen Behandlungszeitraum von 4 Jahren [31]. Dennoch muss darauf hingewiesen werden, dass echte Langzeiterfahrungen über 10 Jahre mit großen statistisch signifikanten Fallzahlen naturgemäß bisher fehlen, sodass das langfristige onkogene Risiko bei topischen Calcineurininhibitoren noch nicht abschließend beurteilt werden kann. Entsprechend den aktuellen Leitlinien [32] stellen daher gerade bei pädiatrischen Patienten topische Steroide weiterhin die antiinflammatorischen Substanzen der ersten Wahl dar, zumal dann, wenn man sich auf die 3 4 Substanzen mit einem hohen therapeutischen Nutzen beschränkt. Erst bei schwereren Ekzemen mit langfristigem Bedarf antiinflammatorischer Substanzen ist die Behandlung mit Calcineurininhibitoren indiziert, um den Kortikosteroidbedarf und die damit verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen zu senken. Nicht zuletzt muss auch auf die deutlich höheren Kosten der immunmodulatorischen Therapie hingewiesen werden. Aufgrund der beschriebenen möglichen Nebenwirkungen sollten einige Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden: Bei Auftreten bakterieller oder viraler Hautinfektionen sollte die Behandlung ausgesetzt werden. Okklusionsverbände sollten nicht verwendet werden, da die systemische Resorption deutlich ansteigt. Vor Sonnenexposition sollte 45 Minuten nach Anwendung ein Lichtschutzfaktor (LSF 25 30) aufgetragen werden. Calcineurininhibitoren haben keinen Einfluss auf die Impfantwort. Je eine Woche vor und nach Lebendimpfungen sollte die Behandlung allerdings unterbrochen werden (ggf. zugunsten topischer Steroide). Proaktive Therapie Die traditionelle Ekzemtherapie war eine Therapie akuter Schübe. Im Gegensatz zu diesem reaktiven Behandlungskonzept setzt sich langsam ein nicht mehr reaktives, sondern proaktives Regime durch, dessen Vorteile in verschiedenen Studien belegt wurde. Bei der proaktiven Therapie wird zunächst wie bisher intensiv täglich für 1 2 Wochen mit topischen antiinflammatorischen Therapeutika behandelt. Anschließend wird die Behandlung jedoch nicht abgesetzt, sondern für 3 6 ( 12) Monate 2 /Woche, also intermittierend, fortgesetzt. Die Basistherapie wird weiterhin täglich angewendet. In verschiedenen, randomisierten, doppelblinden Studien wurde die proaktive Therapie mit topischen Glukokortikoiden und topischen Calcineurininhibitoren bezüglich Effektivität, Sicherheit, Lebensqualität und pharmakoökonomischen Daten untersucht (reviewed in [33]). In einer Studie von Hanifin [24] wurde die proaktive Applikation von entweder Flucortison 0,05% Creme oder Plazebo-Creme über 20 Wochen an 348 Patienten