Pulver zur. Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung Glazidim 500mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

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1 ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORMEN, STÄRKEN, ARTEN DER ANWENDUNG DER ARZNEIMITTEL, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1

2 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Österreich Belgien GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgien Fortum 0,5 g - Trockenstechampullen Fortum 1 g - Trockenstechampullen Fortum 2 g - Trockenstechampullen 500mg 1g 2g Pulver zur Pulver zur Pulver zur Injektions- Glazidim 500mg Pulver zur Glazidim 1g Pulver zur Glazidim 1g Pulver zur Glazidim 2g Pulver zur Glazidim 2g Pulver zur intravenöse intramuskuläre intravenöse intramuskuläre intravenöse Zur intravenöse 2

3 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Bulgarien Glaxo Group Ltd. Glaxo Wellcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, England Fortum 1g Pulver zur Zypern Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlex UB6 0NN Vereinigtes Königreich Fortum 1g Pulver zur Die Ampullen enthalten 1 g Ceftazidim (als Pentahydrat) Tschechische Republik Dänemark Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby Dänemark Fortum 500mg 500mg Pulver zur Fortum 1g 1g Pulver zur Fortum 2g 2g Pulver zur Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur 3

4 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Estland Finnland Glaxo Wellcome Operations, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN Vereinigtes Königreich Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN England Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich GlaxoSmithKline Oy, PB 24, Espoo GlaxoSmithKline Oy, PB 24, Espoo Finland GlaxoSmithKline Oy, PB 24, Espoo Finland Fortum 2g Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Injektions- / Glazidim 500mg Pulver zur Glazidim 1g Pulver zur Glazidim 1g Pulver zur Injektions- / Glazidim 2g Pulver zur Injektions- / Glazidim 3g Pulver zur Injektions- / 1g Die Ampullen enthalten 500 mg Ceftazidim (als Pentahydrat) Die Ampullen enthalten 1 g Ceftazidim (als Pentahydrate) Die Ampullen enthalten 1 g Ceftazidim (als Pentahydrat) Die Ampullen) enthalten 2 g Ceftazidim (als Pentahydrat) Die Ampullen enthalten 3 g Ceftazidim (als Pentahydrat) 4

5 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Frankreich Deutschland Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles Marly-le-Roi Cedex Frankreich GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Theresienhöhe München Deutschland Fortum enfants et nourrisons Fortum enfants et nourrisons 250mg 500mg Pulver zur Pulver zur Fortumset 1g Pulver zur (i.v.) Fortum 1g Pulver zur Fortumset 2g Pulver zur (i.v.) Fortum 2g Pulver zur (i.v.) Fortum 500mg Pulver zur Injektions- 295mg 591mg 1182mg 1182mg 2364mg 2364mg Fortum 1g Pulver zur 5

6 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Griechenland Ungarn Island GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, Halandri, Athens Griechenland GlaxoSmithKline Kft Bp, Csörsz u. 43. Ungarn GlaxoSmithKline ehf. Thverholt Reykjavík Island Injektions- Fortum 2g Pulver zur Injektions- Solvetan 1g Pulver zur Solvetan 2g Pulver zur Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 2g Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 2g Pulver zur Zur intravenösen 6

7 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Irland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 Irland Italien GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, Verona Italien Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Injektions-, Ampulle Fortum 1g Pulver zur, Monovial Fortum 2g Pulver zur Injektions-, Ampulle Fortum 2g Pulver zur, Monovial Glazidim 250mg/ml Pulver und Lösungsmittel zur Glazidim 500mg/1,5ml Pulver und Lösungsmittel zur Zur Infusion Injektion Infusion Zur Infusion Zur Zur Rekonstitutionslösu ng enthält 500 mg Ceftazidim Rekonstitutionslösu ng enthält 1 g Ceftazidim Rekonstitutionslösu ng enthält 1 g Ceftazidim Rekonstitutionslösu ng enthält 2 g Ceftazidim Rekonstitutionslösu ng enthält 2 g Ceftazidim 7

8 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Glazidim 1g/3ml Pulver und Lösungsmittel zur Glazidim 1g/10ml Pulver und Lösungsmittel zur Glazidim 2g Pulver zur Glazidim 1g/100ml Pulver und Lösungsmittel zur (Monovial) Glazidim 2g/100ml Pulver und Lösungsmittel zur (Monovial) Glazidim 1g Pulver zur (Monovial) Glazidim 2g Pulver zur (Monovial) Zur 8

9 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Glaxo Allen S.p.A Via Fleming, 2 Verona Italien Panzid 1g/3ml Pulver und Lösungsmittel zur Zur Lettland Litauen Luxenburg GlaxoSmithKline Latvia SIA Bruninieku 5, Riga, LV-1001, Lettland UAB GlaxoSmithKline Lietuva, A. Goštauto g. 40A, LT Vilnius, Litauen GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgien Fortum 1 g powder for solution for injection or infusion 1g Pulver zur Injektions- Fortum 500mg Pulver und Lösungsmittel zur Fortum 1g Pulver und Lösungsmittel zur Fortum 2g Pulver zur Injektions- Fortum 3g Pulver zur Injektions- Glazidim 500mg Pulver zur intravenöse intramuskuläre intravenöse intramuskuläre intravenöse intravenöse 1 g Ceftazidim (als Ceftazdim Pentahydrat) 9

10 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Malta Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich Glazidim 1g Pulver zur Glazidim 1g Pulver zur Glazidim 2g Pulver zur Glazidim 2g Pulver zur Fortum 1g pro Ampulle Pulver zur Niederlande Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg LZ ZEIST Niederlande Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 2g Pulver zur 10

11 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Norwegen Polen Portugal GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo Norwegen GlaxoSmithKline Export Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS Vereinigtes Königreich Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Fortum 500mg Pulver zur Injektions- / Fortum 1g Pulver zur Injektions- / Fortum 2g Pulver zur Injektions- / Fortum 250mg Pulver zur Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Injektions- Fortum 2g Pulver zur Injektions- Cefortam 500mg/1,5ml Pulver und Lösungsmittel zur 11

12 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Rumänien Slowakei Aquiparque Miraflores Algés Portugal Glaxo Wellcome UK Limited, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN Vereinigtes Königreich GlaxoSmithKline Slovakia sro., Galvaniho7/A, Bratislava, Slowakei. Cefortam 1g/3ml Pulver und Lösungsmittel zur Cefortam 2g Pulver zur Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 2g Pulver zur Injektions- Fortum 500mg Pulver zur 12

13 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Slowenien Spanien Schweden GSK d.o.o., Ljubljana Knezov štradon 90 SI-1000 Ljubljana Slowenien GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M.- C/Severo Ochoa, Tres Cantos (Madrid) Spanien GlaxoSmithKline AB Box Solna Schweden Fortum 1g Pulver zur Fortum 2g Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Injektions- Fortum Monovial 1g Pulver zur Fortam IM/IV 500mg Pulver zur Fortam IV 1g Pulver zur Fortam 1g 1g Pulver zur Fortam IV 2g Pulver zur Fortum 250mg Pulver zur /i.m. /i.m. Zur intravenösen 250 mg Ceftazidim (als Pentahydrat) 13

14 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Vereinigtes Königreich Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford Road, Middlesex, UB6 0NN Vereinigtes Königreich Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Fortum 1g Monovial Pulver zur Fortum 2g Monovial Pulver zur Fortum 2g Pulver zur Injektions- / Fortum 250mg Pulver zur Fortum 500mg Pulver zur Fortum 1g Pulver zur Zur intravenösen Zur intravenösen intravenöse intramuskuläre intravenöse intramuskuläre intravenöse intramuskuläre 500 mg Ceftazidim (als Pentahydrat) 1 g Ceftazidim (als Pentahydrat) 1 g Ceftazidim (als Pentahydrat) 1 g Ceftazidim (als Pentahydrat) 2 g Ceftazidim (als Pentahydrat) 2 g Ceftazidim (als Pentahydrat) 118 mg pro g Ceftazidim 118 mg pro g Ceftazidim 118 mg pro g Ceftazidim 14

15 Mitgliedstaat EU/EEA Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung Name Stärke Darreichungsform Art der Inhalt (Konzentration) Fortum 2g und 3g + 2g Monovial Pulver zur intravenöse intramuskuläre 118 mg pro g Ceftazidim 15

16 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EUROPÄISCHEN ARZNEIMITTELAGENTUR FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, DER ETIKETTIERUNG UND DER PACKUNGSBEILAGE 16

17 Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung von Fortum und zugehörigen Bezeichnungen (siehe Anhang I) Aufgrund der abweichenden nationalen Entscheidungen seitens der Mitgliedstaaten zur Genehmigung von Fortum und dessen zugehörigen Bezeichnungen (Ceftazidim) wurde nach Artikel 30 der geänderten Fassung der Richtlinie 2001/83/EG ein Verfahren ausgelöst, um seine abweichenden Fachinformationen EU-weit zu vereinheitlichen. Fortum enthält Ceftazidim, ein Cephalosporin- Antibiotikum der dritten Generation mit In-vitro-Aktivität gegen einige grampositive und viele gramnegative Bakterien, einschließlich P. aeruginosa. Fortum hemmt bakterielle Enzyme, die für die Zellwandsynthese (Peptidoglycansynthese) notwendig sind, wodurch Zelltod induziert wird. Ceftazidim ist seit seiner ersten Zulassung in 1983 in klinischem Gebrauch und hat in der klinischen Praxis einen festen Platz. Es wird inzwischen weltweit verschrieben. Fortum ist in allen 27 Mitgliedstaaten der EU, sowie in Norwegen und Island, zugelassen. Der CHMP rief im Februar und September 2010 eine Arbeitsgruppe zusammen. Abschnitt 4.1 sgebiete Der CHMP stellte die Abweichungen in Abschnitt 4 fest und verwies auf die aktuellen Leitlinien (EG- Leitlinie für Fachinformationen, Oktober 2005, und CPMP/EWP/558/95 Rev. 1 - Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections, 2004). Diesen Leitlinien zufolge kann ein sgebiet genehmigt werden, wenn die klinischen Daten für ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis sprechen und das übliche Spektrum der Art und des Schweregrads von Infektionen widerspiegeln. sgebiete müssen spezifisch für die Infektion (Infektionsstelle) sein. Ausgehend von der antibakteriellen Aktivität von Ceftazidim und klinischen Daten, brachte der CHMP erhebliche Zweifel an der Eignung von Ceftazidim bei der empirischen Behandlung einer Reihe von Infektionen zum Ausdruck, da solche Daten häufig (und bei manchen Indikationen fast ausschließlich) aus offenen und/ nicht-kontrollierten Prüfungen stammen. Daher wurde Abschnitt 4.4 mit einem entsprechenden Warnhinweis ergänzt, um auf die Einschränkungen der Studien hinzuweisen, anstatt die sgebiete zu begrenzen. 1. Infektionen der unteren Atemwege Nach Ansicht des CHMP sind die Begriffe Atemwegsinfektion und Infektionen der unteren Atemwege unspezifisch und ihre genaue Bedeutung Auslegungssache. Bakterielle Infektionen der unteren Atemwege können Infektionen wie Pneumonie, akute Bronchitis, akute Verschlimmerungen einer chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit, Pleuraempyem, Lungenabszess und Lungeninfektion in Zusammenhang mit Mukoviszidose umfassen. Die aktuellen Leitlinien verlangen, dass die sgebiete spezifischer sind, da die verschiedenen klinischen Erkrankungen, die unter der Bezeichnung Infektionen der unteren Atemwege zusammengefasst sind, ätiologisch verschieden sind und daher möglicherweise eine unterschiedliche Behandlung erfordern. In Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinien unterteilte der CHMP die sgebiete daher in ambulant erworbene Pneumonie (Community Acquired Pneumonia, CAP) und nosokomiale Pneumonie (Hospital Acquired Pneumonia, HAP). Was CAP anbelangte, so nahm der CHMP die eingereichten Studien zur Kenntnis, einschließlich einer Reihe nicht-vergleichender Studien bei Patienten mit Atemwegsinfektionen, darunter akute chronische Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonie) und akute Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis. Der Beurteilung zufolge waren die als Beleg angeführten Studien von begrenzter Anwendbarkeit und mangelhaft beschrieben. Die Studien, die sich mit CAP befassten, waren in der Regel klein, und den vorgelegten Daten zufolge konnte das 17

18 Studienkollektiv nicht angemessen charakterisiert werden. Vergleichende Studien scheinen generell bessere Punktschätzungen einer klinischen Wirksamkeit der Vergleichsregimes gegenüber Ceftazidim anzugeben, und die In-vitro-Aktivität von Ceftazidim würde nahe legen, dass es sich dabei nicht um eine bevorzugte Erstlinien-Behandlung bei CAP handelt. Insgesamt war der CHMP der Ansicht, dass die vorgelegten Daten nicht für CAP als sgebiet sprechen, und äußerte besondere Bedenken in Bezug auf die Aktivität von Ceftazidim gegen S. pneumoniae und das optimale Dosisregime von Ceftazidim, wenn es sich dabei um das primäre Pathogen bei einer CAP handelt. Letztendlich stimmte der CHMP nicht dafür, dass ambulant erworbene Pneumonie ein sgebiet darstellt. Was HAP anbelangte, so nahm der CHMP die eingereichten Studien zur Kenntnis, einschließlich einer Reihe nicht-vergleichender Studien bei Patienten mit Atemwegsinfektionen, darunter akute chronische Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonie) und akute Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis. Es wurden mehrere Studien vorgelegt, an denen nur Patienten mit HAP teilnahmen, während andere Studien, die zum Stichwort HAP vorgelegt wurden, bei Patienten mit ventilatorassoziierter Pneumonie (VAP) durchgeführt worden waren. Nach Ansicht des CHMP liefern die vorgelegten Studien Beweise für die Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit HAP, wenngleich die Erfolgsquoten variabel waren. Was VAP anbelangte, hielt der CHMP die Daten nicht für ausreichend, um eine Indikation zu befürworten. Der CHMP hielt auch die Daten bei Kindern und Jugendlichen für sehr begrenzt, nahm aber die beiden vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Studien zur Kenntnis. Die Überlegungen in Bezug auf CAP und HAP stimmen für Erwachsene und Kinder weitgehend überein, und aus Studien bei Erwachsenen können Daten zur Wirksamkeit extrapoliert werden. Es wurden die klinischen Erfahrungen bei außerhalb kontrollierter klinischer Studien mit Ceftazidim behandelten Kindern berücksichtigt, und der CHMP zog daher in Betracht, dass die bei der erwachsenen Bevölkerung erteilte Indikation auf Kinder und Jugendliche ausgeweitet werden sollte. Der CHMP übernahm deshalb folgendes sgebiet: Nosokomiale Pneumonie. 2. Akute Infektionen bei Mukoviszidose Der CHMP stellte fest, dass P. aeruginosa und Burkholderia cepacia die am häufigsten isolierten Organismen bei Mukoviszidose sind und dass Ceftazidim gegen beide in vitro aktiv ist. Beide sind allerdings oft gegen viele Antibiotika resistent, darunter auch gegen Ceftazidim, insbesondere bei Patienten mit Mukoviszidose. Die meisten vorgelegten Studien waren von geringem Umfang und nicht-kontrolliert und schlossen lediglich Patienten mit einer Infektion mit P. aeruginosa ein. Die klinischen Erfolgsquoten lagen zwischen 75 % und 100 %, während die Quoten der Beseitigung der Bakterien im Bereich von etwa 20 % bis 80 % lagen. Ungeachtet der Einschränkungen von Ceftazidim war der CHMP dennoch der Ansicht, dass die Daten die klinische Wirksamkeit der Substanz bei bronchiopulmonalen Infektionen bei Patienten mit Mukoviszidose belegen. Bei Patienten mit Mukoviszidose ist die Behandlungssicherheit von besonderer Bedeutung, so dass bei der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Ceftazidim bei dieser Population die vergleichsweise gute Verträglichkeit und das geringe Risiko einer Lebertoxizität berücksichtigt wurden. Der CHMP übernahm deshalb folgendes sgebiet: Bronchiopulmonale Infektionen bei Mukoviszidose 18

19 3. Fiebrige Neutropenie Der CHMP nahm die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten klinischen Studien zur Kenntnis, an denen Patienten mit verschiedenen Basiserkrankungen und Ursachen für die Neutropenie, Neutropenie Granulozytopenie verschiedenen Schweregrads und verschiedenen Arten von Infektionen teilgenommen hatten. Ungeachtet der Einschränkungen der Daten liegen nach Ansicht des CHMP Daten in angemessenem Umfang über Ceftazidim als Monotherapie in Kombination mit anderen Antibiotika vor. Kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsanalysen und Metaanalysen der vorliegenden Fachliteratur lassen den Schluss zu, dass eine einleitende Monotherapie mit einem Breitband-Betalactam effektiv ist und gleichzeitig weniger Nebenwirkungen hervorruft als eine Behandlung mit einem Breitband-Betalactam plus einem Aminoglycosid. Der CHMP übernahm folgendes sgebiet: Ceftazidim kann beim Management neutropenischer Patienten mit einem vermutlich auf einen bakteriellen Infekt zurückzuführenden Fieber angewendet werden. 4. Infektionen der Haut und Weichteile Der CHMP nahm die als Beleg für die sgebiete Haut- und Weichteilinfektionen (Skin and Soft Tissue Infections; SSTI) eingereichten Studien zur Kenntnis. Die verstärkte Resistenz gramnegativer und insbesondere grampositiver Bakterien macht die Behandlung komplizierter SSTIs (csstis) komplexer. Den vorgelegten pharmakokinetischen Daten zufolge hat Ceftazidim eine gute Gewebedurchdringung und ist in Hautgewebe/Blasen in ausreichender Konzentration vorhanden, um für die Behandlung von SSTI geeignet zu sein. Die vom Inhaber der Zulassung für das Inverkehrbringen außerdem vorgelegten klinischen Studien steuerten keine neuen Daten gegenüber den anfänglichen Antworten bei. Zwar waren die bakteriologischen Daten aus den eingereichten Studien begrenzt, aber nach Ansicht des CHMP lieferten sie dennoch Argumente für die Wirksamkeit von Ceftazidim bei Infektionen mit Gramnegativen und insbesondere mit P. aeruginosa. Nichtsdestotrotz bleiben Bedenken in Bezug auf Grampositive und insbesondere S. aureus bestehen. Ausgehend von den In-vitro-Daten war der CHMP der Ansicht, dass Ceftazidim für eine empirische Behandlung von cssti ungeeignet ist, obwohl einige Nachweise für die Wirksamkeit von Ceftazidim bei maten bis schweren und komplizierten SSTI sprächen, wenngleich die vorliegenden Belegdaten von eingeschränkter Qualität seien, und dass eine Kombination mit einem Antibiotikum mit besserer Aktivität gegen grampositive Bakterien (z. B. Glykopeptide) notwendig sein könnte. Es wurden zwar keine Studien vorgelegt, welche die von Ceftazidim bei Kindern Neugeborenen mit SSTI unterstützen, aber der CHMP war der Ansicht, dass die Überlegungen im Hinblick auf cssti bei Erwachsenen und Kindern gleich sind. Schlussendlich begrenzte der CHMP die Indikation auf komplizierte SSTIs, was die Daten aus den Studien besser widerspiegelt, und übernahm folgende Indikation: Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteile 5. Knochen- und Gelenkinfektionen Nach Ansicht des CHMP waren die zugunsten der Indikation vorgelegten Daten sehr begrenzt, allerdings räumte der Ausschuss den allgemeinen Mangel an klinischen Studien guter Qualität bei der Behandlung von Knochen- und Gelenkinfektionen ein. Es gibt keinen Konsens, was die am besten geeignete Antibiose anbelangt, da die meisten nicht-kontrollierten Studien keine Unterscheidung zwischen verschiedenen Wirkstoffen zulassen. Die vorgelegten Studien an tierexperimentellen Modellen waren von begrenztem Nutzen, und es gab keine In-vitro-Daten bei grampositiven Arten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim legen allerdings eine angemessene Knochendurchdringung nahe; dank seines antibakteriellen Spektrums ist es ein möglicherweise nützlicher Wirkstoff für die Behandlung von Osteomyelitis bei einer Infektion mit Gramnegativen. 19

20 Was Pädiatrie-Patienten anbelangte, so war der CHMP der Ansicht, dass trotz mangelnder Studien zur Unterstützung der bei Kindern Neugeborenen mit Knochen- und Gelenkinfektionen die Überlegungen für Erwachsene dieselben sind wie für Pädiatrie-Patienten. Schlussendlich übernahm der CHMP folgende vereinheitlichte Indikation: Knochen- und Gelenkinfektionen 6. Ohrinfektionen (einschließlich chronischer vereiterter Mittelohrentzündung und maligner Entzündung des äußeren Gehörgangs) Der CHMP nahm die als Beleg für diese sgebiete eingereichten Studien zur Kenntnis, war aber der Ansicht, dass sehr wenig klinische Daten vorgelegt worden sind. Der CHMP behandelte die Indikation bei chronisch vereiterter Mittelohrentzündung und bei maligner Entzündung des äußeren Gehörgangs (Otitis externa) als zwei separate Indikationen. Was chronische vereiterte Mittelohrentzündung (Otitis media) anbelangt, so war der CHMP der Ansicht, dass angesichts der antibakteriellen Aktivität von Ceftazidim und der Gewebedurchdringung von einer Wirksamkeit ausgegangen werden kann. Als Nachweis für die relevante Gewebedurchdringungen bei Infektionen im Mittelohr wurden pharmakokinetische Daten vorgelegt. Insgesamt war der CHMP der Ansicht, dass zwar die klinischen Studien sehr begrenzte befürwortende Argumente liefern, Ceftazidim bei der Behandlung von chronischer vereiterter Mittelohrentzündung aber dennoch als sinnvoll betrachtet werden kann, wenn eine systemische Antibiose erforderlich wird und wenn die Ergebnisse einer Kultur und von Sensitivitätstests vor Beginn der Behandlung bekannt sind. Was maligne Entzündungen des äußeren Gehörgangs anbelangt, so legen die antibakteriellen Aktivitäten von Ceftazidim sowie seine pharmakokinetischen Eigenschaften nach Ansicht des CHMP eine Wirksamkeit nahe. Trotz des Mangels an guten klinischen Studien hielt der CHMP die Indikation daher ausgehend von der sehr hohen Prävalenz von Pseudomonas als kausatives Agens, der Aktivität gegen Pseudomonas und der geeigneten Pharmakokinetik von Ceftazidim für gerechtfertigt, wofür einige klinische Studien Nachweise liefern. Berücksichtigt wurden auch die klinische Langzeiterfahrung mit Ceftazidim und sein vergleichsweise gutes Sicherheitsprofil. Schlussendlich übernahm der CHMP folgende Indikationen: Chronische vereiterte Mittelohrentzündung (Otitis media) und Maligne Entzündung des äußeren Gehörgangs (Otitis externa) 7. Magendarm-, Gallen- und Abdominalinfektionen Der CHMP stellte fest, dass es nur wenig klinische Belegdaten für diese Indikation gibt. Die einzige randomisierte Studie, die vorgelegt wurde, zeigt die Wirksamkeit von Ceftazidim in Kombination mit Clindamycin bei Patienten mit Peritonitis nach einer Darmperforation, d. h. bei komplizierten intraabdominalen Infektionen. Bakteroide und E. coli waren die gängigsten Organismen, was bestätigt, dass in vielen Fällen eine Antibiose mit angemessener Abdeckung anaerober Organismen benötigt wird. Was die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD) anbelangt, so räumte der CHMP ein, dass die antibakterielle Aktivität von Ceftazidim in der Tat einen erheblichen Anteil der erwarteten Pathogene abdeckt, es jedoch auch beträchtliche Lücken gibt, insbesondere Anaerobe und Enterokokken, was von eher kontroverser Bedeutung ist. Die pharmakinetischen Daten zeigen eine adäquate Durchdringung von Ceftazidim in die Peritonealflüssigkeit, wobei in den meisten Studien ein Plasmaspiegel von etwa 60 % erzielt wird. Die PK/PD-Daten in Kombination mit Monte-Carlo- Simulationen legen nahe, dass Ceftazidim zusammen mit einer Abdeckung Anaerober möglicherweise für komplizierte intraabdominale Infektionen geeignet sein könnte. Nach Ansicht des CHMP spricht Einiges dafür, dass Ceftazidim bei komplizierten intraabdominalen Infektionen geeignet sein könnte, vorausgesetzt, die Dosis ist ausreichend hoch. Auf der Grundlage der vorgelegten Daten beschloss der CHMP eine Indikation bei komplizierten intraabdominalen Infektionen, verknüpft mit einem Hinweis 20

21 darauf, dass Ceftazidim zusammen mit einem anderen Antibiotikum zu verabreichen ist, wenn das mögliche Spektrum der kausativen Bakterien nicht in sein Aktivitätsspektrum fällt. Der CHMP stellte fest, dass für die bei Kindern keine Daten vorgelegt wurden, war aber der Ansicht, dass die Überlegungen zu intraabdominalen Infektionen für Erwachsene und Pädiatrie-Patienten gleich sind. Schlussendlich übernahm der CHMP folgende vereinheitlichte Indikation: Komplizierte intraabdominale Infektionen 8. Bakterielle Meningitis Der CHMP war der Ansicht, dass die vorgelegten PK-Daten die Aussage, dass Ceftazidim pharmakokinetische Eigenschaften besitzt, derentwegen es ein geeigneter Kandidat für die Behandlung einer akuten bakteriellen Meningitis bei Erwachsenen und Kindern sein könnte, unterstützen. In der klinischen Praxis wird Ceftazidim vor allem bei nosokomialer Meningitis angewendet, wenn gramnegative Bakterien die vermutete bestätigte Ursache sind. Häufig isolierte Arten sind E. coli, P. aeruginosa und Enterobacter. Es wird auch bei Meningitis nach penetrierender Kopfverletzung eingesetzt. Neben dem erwarteten Bakterienspektrum ist eine Liquor- Penetration der wichtigste Faktor, der die Eignung eines Antibiotikums für die Behandlung von Meningitis bestimmt. Die Leitlinien empfehlen die von Ceftazidim bei Meningitis in spezifischen Szenarien wie nach Trauma in der Neurochirurgie, bei Patienten mit Verweilimplantaten wenn bestimmte Pathogene die Verursacher sind. Nach Ansicht des CHMP liefern die vorgelegten Nachweise zusammen mit der im Lauf von mehr als zwei Jahrzehnten zusammengetragenen klinischen Erfahrung genügend Argumente für diese Indikation. Allerdings unterstützen die Daten nicht die empirische Behandlung bei nicht-traumatischer ambulant erworbener Meningitis, und Ceftazidim wird allgemein bei Staphylokokken-Meningitis als nicht geeignet betrachtet. Der CHMP übernahm die folgenden Indikationen sowohl für Erwachsene als auch für Pädiatrie-Patienten: Bakterielle Meningitis 9. Harnwegsinfektionen Der CHMP nahm die zur Unterstützung dieser Indikation eingereichten Daten zur Kenntnis. Art und Schweregrad der Infektionen in den Studien waren unterschiedlich, und an den meisten Studien nahmen Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen teil. Bei komplizierten Harnwegsinfektionen ist eine bakterielle Resistenz gegen Antibiotika prävalenter als bei nicht-komplizierten Harnwegsinfektionen, und komplizierte Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Nosokomialinfektionen, wobei die meisten Patienten Verweilkatheter haben. Wo eine empirische Therapie notwendig ist, sollte das antibakterielle Spektrum des Antibiotikums die relevantesten Pathogene umfassen. Als intravenöses Breitband- Antibiotikum ist Ceftazidim für die bei leichten bis maten unkomplizierten Harnwegsinfektionen nicht grundsätzlich geeignet, da es erwartungsgemäß eher bei maten und schweren Formen von komplizierten Harnwegsinfektionen und möglicherweise schweren Formen unkomplizierter Harnwegsinfektionen eingesetzt würde. Schlussendlich qualifizierte der CHMP die Indikation und übernahm die folgende Indikation für Erwachsene und Pädiatrie-Patienten: Komplizierte Harnwegsinfektionen 10. Transurethrale Operation (TURP) Der CHMP stellte fest, dass die Rate postoperativer Infektionen nach einer TURP den Daten der Fachliteratur zufolge bei etwa 6 % liegt, wobei die Rate einer postoperativen Bakteriurie erheblich höher ist. Das Spektrum der vorhandenen Bakterien ist kompliziert. Nosokomiale Harnwegsinfektionen müssen abgedeckt sein, und die Pharmakokinetik des Antibiotikums muss wirksame Konzentrationen im Situs 21

22 zulassen. Nach Ansicht des CHMP erfüllt Ceftazidim diese Kriterien im Kontext einer TURP. Aus der relevantesten Studie geht hervor, dass Ceftazidim den kombinierten Endpunkt einer postoperativen Bakteriurie/klinischen Infektion bei der perioperativen TURP-Prophylaxe signifikant reduzierte. Die Definition der Situationen, in denen eine perioperative Prophylaxe verabreicht wird, sollte nach Ansicht des CHMP allerdings den nationalen Leitlinien überlassen bleiben. Schlussendlich übernahm der CHMP folgende vereinheitlichte Indikation: Ceftazidim kann bei der perioperativen Prophylaxe von Harnwegsinfektionen bei Patienten angewendet werden, die sich einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP) unterziehen 11. Infektionen bei Dialysepatienten Der CHMP nahm die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Unterstützung dieser Indikation eingereichten Daten zur Kenntnis. Abdominalinfektionen bei Patienten unter chronischer ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) entstehen häufig durch Kathetermanipulation, und demzufolge sind vorwiegend Infektionen mit Grampositiven zu erwarten. Aufgrund wiederkehrender Infektionen und häufiger Krankenhauskontakte dieser Patientengruppe tauchen oft resistente Organismen auf. Alle vorgelegten Studien befassten sich ausschließlich mit Peritonitis bei Patienten unter CAPD und bestätigen grampositive Arten als primäre Ursache für Peritonealinfektionen. Wie der CHMP feststellte, wurden jedoch keine Studien vorgelegt, in denen Ceftazidim als Monotherapie angewendet worden war. Schlussendlich war der CHMP der Ansicht, dass die vorgelegten Daten nur Nachweise für die Eignung von Ceftazidim bei Peritonitis in Verbindung mit CAPD liefern, und übernahm daher die folgende vereinheitliche Indikation: Peritonitis in Verbindung mit Dialyse bei Patienten unter CAPD 12. Septikämie, Bakteriämie Der CHMP nahm die vorliegenden Daten aus Studien bei erwachsenen Patienten zur Kenntnis, von denen die meisten verschiedene Basisinfektionen hatten. Das antibakterielle Spektrum von Ceftazidim ist gegen grampositive Pathogene sehr eingeschränkt, daher ist es kein geeignetes Mittel für eine Monotherapie bei Bakteriämie, es sei denn, das Pathogen wurde bereits in Kultur genommen und mindestens vorläufig identifiziert. Selbst wenn das Pathogen zu einer Art gehört, die normalerweise gegenüber Ceftazidim empfindlich ist, stellt das steigende Risiko des Auftretens von Ceftazidim hydrolysierenden Beta-Lactamasen mit ohne Impermeabilitäts-Resistenzmechanismen ein srisiko da, bevor nicht Ergebnisse von Empfindlichkeitstests vorliegen. Nach Ansicht des CHMP sind die eingereichten Daten daher nicht ausreichend, um die unqualifizierte von Ceftazidim zu unterstützen, wohingegen aber die von Ceftazidim bei einer Bakteriämie unter bestimmten Einschränkungen akzeptabel wäre. In Übereinstimmung mit der Haltung der CHMP-Arbeitsgruppe war der CHMP der Meinung, dass ungeachtet der eingeschränkten vorliegenden Nachweise in Bezug auf die Bakteriämie-Behandlung klinische Langzeiterfahrung mit diesem Wirkstoff vorliegt, und übernahm daher folgende vereinheitlichte Indikation: Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Verbindung vermutlich in Verbindung mit einer der vorstehend genannten Infektionen auftritt. Abschnitt Dosierung, Art und Dauer der Der CHMP listete die Dosierung separat für jede Indikation auf, überarbeitete die in der Dosierungstabelle verwendete Terminologie und die Dosierungen ausgehend von den vorliegenden Daten. Für die intermittierende wurden die folgenden Dosierungen angenommen: Bei bronchiopulmonalen Infektionen bei Mukoviszidose: 100 bis 150 mg/kg alle 8 Stunden. 22

23 Bei fiebriger Neutropenie, Nosokomial-Pneumonie und bakterieller Meningitis: 2 g alle 8 Stunden. Bei Knochen- und Gelenkinfektionen, komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen, komplizierten intraabdominalen Infektionen und Peritonitis in Verbindung mit Dialyse bei CAPD-Patienten: 1-2 g alle 8 Stunden. Bei komplizierten Harnwegsinfektionen: 1-2 g alle 8 12 Stunden. Als perioperative Prophylaxe bei der transurethralen Resektion der Prostata (TURP): 1 g bei der Narkoseeinleitung mit einer zweiten Dosis bei der Entfernung des Katheters. Bei chronischer vereiterter Mittelohrentzündung (Otitis media) und maligner Entzündung des äußeren Gehörgangs (Otitis externa): 1 bis 2 g alle 8 Stunden. Für die kontinuierliche Infusion wurden die folgenden Dosierungen angenommen: Bei bronchiopulmonalen Infektionen bei Mukoviszidose, fiebriger Neutropenie, Nosokomial- Pneumonie, bakterieller Meningitis, Knochen- und Gelenkinfektionen, komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen, komplizierten intraabdominalen Infektionen und Peritonitis in Verbindung mit Dialyse bei CAPD-Patienten: Eine Aufsättigungsdosis von 2 g, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 bis 6 g alle 24 Stunden. Abschnitt Gegenanzeigen Der CHMP befasste sich mit einer Reihe von Gegenanzeigen, einschließlich einer Überempfindlichkeit gegen sonstige Bestandteile und Cephalosporin-Antibiotika und Überempfindlichkeitsreaktionen gegen alle Beta-Laktam-Antibiotika. Außerdem berücksichtigte der CHMP die Kreuzreaktivität zwischen verschiedenen Arten von Beta-Laktam-Antibiotika. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.3 an. Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Der CHMP stimmte den meisten Vorschlägen des Inhabers für das Inverkehrbringen zu, allerdings wurden einige davon umformuliert. Insbesondere wurde der Abschnitt zu Allergien gegen Beta- Laktam-Präparate umformuliert, um ihn mit den Gegenanzeigen in Abschnitt 4.3 abzugleichen. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.4 an. Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Der CHMP stellte fest, dass Studien zu Probenicid und Furosemid durchgeführt worden sind, die keine Wechselwirkungen mit Ceftazidim gezeigt hatten, und verwies darauf im Text. Weitere Wechselwirkungen wurden besprochen und überarbeitet. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.5 an. Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Der CHMP nahm die begrenzten Erfahrungen beim Menschen zur Kenntnis, jedoch auch, dass tierexperimentelle Studien keine Anzeichen auf embryotoxische teratogene Wirkung ergaben. Der CHMP zog den Schluss, dass bei einer während der Schwangerschaft Vorsicht geboten ist, dass Ceftazidim aber nicht von der bei Frauen in der Stillzeit ausgenommen werden sollte. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.6 an. Abschnitt Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Der CHMP stellte fest, dass vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen keine Studien unternommen wurden, um die Auswirkungen von Ceftazidim auf die Verkehrstüchtigkeit die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen, und verwies darauf. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.7 an. Abschnitt Nebenwirkungen Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe wurden die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung geordnet, und eine Reihe von unerwünschten Ereignissen wurde überarbeitet. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.8 an. 23

24 Abschnitt Überdosierung Der CHMP fügte ausführliche Informationen zu Symptomen hinzu, die aus der Erfahrung bei Überdosierungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz stammen, wie sie in einigen nationalen Fachinformationen vorliegen. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 4.9 an. Abschnitt Pharmakodynamische Eigenschaften Die endgültige Tabelle der Arten wurde überarbeitet und den angenommenen sgebieten angeglichen, indem nur solche Arten aufgeführt wurden, die für die genannten sgebiete maßgeblich sind. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut und eine überarbeitete Tabelle zur mikrobiologischen Empfindlichkeit für Abschnitt 5.1 an. Abschnitt Pharmakokinetik Der CHMP überarbeitete diesen Abschnitt und ergänzte ihn mit umfassenden Informationen, einschließlich grundlegender pharmakokinetischer Daten und Angaben zur Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 5.2 an. Abschnitt Präklinische Daten zur Sicherheit Der CHMP war der Ansicht, dass die zur Unterstützung des ursprünglichen Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen durchgeführten nicht-klinischen Studien zwar damals akzeptabel waren, nach heutigem Standard aber keine konventionelle Testreihe darstellen, und entfernte daher das Wort konventionell. Schlussendlich nahm der CHMP einen vereinheitlichten Wortlaut für Abschnitt 5.3 an. Begründung für die Änderung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage In Erwägung nachstehender Gründe Der Zweck des Verfahrens war die Harmonisierung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage. Die von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage wurde auf der Grundlage der eingereichten Dokumentation und der wissenschaftlichen Erörterung innerhalb des Ausschusses geprüft. empfahl der CHMP die Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Fortum und zugehörige Bezeichnungen (siehe Anhang I), für welche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die Etikettierung und die Packungsbeilage in Anhang III aufgeführt sind. 24

25 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE Hinweis: Diese Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die Etikettierung und die Packungsbeilage liegen in der zum Zeitpunkt der Entscheidung der Kommission gültigen Version vor. Nach der Entscheidung der Kommission werden die zuständigen Behörden in den Mitgliedstaaten in Verbindung mit dem Referenzmitgliedstaat die Produktinformationen je nach Erforderlichkeit aktualisieren. Diese Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die Etikettierung und die Packungsbeilage geben daher nicht zwingend den aktuellen Wortlaut wieder. 25

26 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 26

27 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 250 mg Pulver zur Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 500 mg Pulver zur Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 1 g Pulver zur Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 1 g Pulver zur Injektions- Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 2 g Pulver zur Injektions- Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 3 g Pulver zur Injektions- Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 1 g Pulver zur Fortum und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 2 g Pulver zur [Siehe Anhang I Ist national auszufüllen] 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG [Ist national auszufüllen] Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM 250 mg, 500 mg, 1 g Pulver zur Pulver zur [Ist national auszufüllen] 1 g, 2 g, 3 g Pulver zur Injektions- Pulver zur Injektions- [Ist national auszufüllen] 1 g, 2 g Pulver zur (Monovial Darreichung) Pulver zur [Ist national auszufüllen] 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 sgebiete Fortum wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern inklusive Neugeborenen (von Geburt an), bei Infektionen, die untenstehend aufgelistet sind. Nosokomiale Pneumonie Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Bakterielle Meningitis Chronisch eitrige Otitis media Maligne Otitis externa Komplizierte Harnwegsinfektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Komplizierte intraabdominale Infektionen Knochen- und Gelenksinfektionen 27

28 Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten Behandlung von Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen. Ceftazidim kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, aufgrund einer vermuteten bakteriellen Infektion, eingesetzt werden. Ceftazidim kann als peri-operative Prophylaxe für Harnwegsinfekte bei Patienten, die sich einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP) unterziehen, verwendet werden. Bei der Wahl von Ceftazidim sollte sein antibakterielles Spektrum berücksichtigt werden, welches hauptsächlich auf aerobe Gram-negative Bakterien limitiert ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Ceftazidim sollte gemeinsam mit anderen antibakteriellen Substanzen angewendet werden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkspektrum von Ceftazidim abgedeckt wird. Offizielle Richtlinien zum angemessenem Gebrauch von antibakteriellen Arzneimitteln sollten berücksichtigt werden. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Dosierung Tabelle 1: Erwachsene und Kinder 40 kg Intermittierende Verabreichung Infektion Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Fiebrige Neutropenie Nosokomiale Pneumonie Bakterielle Meningitis Bakteriämie * Knochen- und Gelenksinfektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Komplizierte intraabdominale Infektionen Peritonitits assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD Komplizierte Harnwegsinfektionen perioperative Prophylaxe bei transuretheraler Prostata Resektion Chronisch eitrige Otitis media Maligne Otitis externa Kontinuierliche Infusion Infektion Fiebrige Neutropenie Nosokomiale Pneumonie Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Bakterielle Meningitis Bakteriämie* Knochen- und Gelenksinfektionen Zu verabreichende Dosis mg/kg/tag alle 8h, Maximum 9 g pro Tag 1 2 g alle 8 h 1-2 g alle 8 h 1-2 g alle 8 h 12 h 1 g beim Start der Anästhesie und eine zweite Dosis beim Entfernen des Katheters 1 g - 2 g alle 8 h Zu verabreichende Dosis Startdosis von 2 g gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 bis 6 g alle 24 h 1 28

29 Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Komplizierte intraabdominale Infektionen Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD- Patienten 1 Erwachsene mit normaler Nierenfunktion haben 9 g/tag ohne Nebenwirkungen vertragen. * Im Zusammenhang mit einer im Abschnitt 4.1 angeführten Infektion bei Verdacht auf einen solchen Zusammenhang. Tabelle 2: Kinder < 40 kg Kinder und Kleinkinder > 2 Monate und Kinder < 40 kg Infektion Normale Dosierung Intermittierende Verabreichung Kontinuierliche Infusion Neugeborene und Kinder 2 Monate Intermittierende Verabreichung Komplizierte Harnwegsinfektionen Chronisch eitrige Otitis media Maligne Otitis externa Neutropenische Kinder Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Bakterielle Meningitis Bakteriämie* Knochen- und Gelenksinfektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Komplizierte intraabdominale Infektionen Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten Fiebrige Neutropenie Nosokomiale Pneumonie Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Bakterielle Meningitis Bakteriämie * Knochen- und Gelenksinfektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Komplizierte intraabdominale Infektionen Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten Infektion mg/kg/tag aufgeteilt auf 3 gleiche Dosen, Maximum 6 g/tag 150 mg/kg/tag aufgeteilt auf 3 gleiche Dosen, Maximum 6 g/tag mg/kg/tag aufgeteilt auf 3 gleiche Dosen, Maximum 6 g/tag Startdosis/Bolus von mg/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von mg/kg/tag, Maximum 6 g/tag Normale Dosierung Bei den meisten Infektionen mg/kg/tag aufgeteilt auf 2 gleiche Dosen 1 1 Bei Neugeborenen und Kindern 2 Monaten, kann die Serumhalbwertszeit von Ceftazidim drei bis viermal so hoch sein wie bei Erwachsenen. * Im Zusammenhang mit einer im Abschnitt 4.1 angeführten Infektion bei Verdacht auf einen 29

30 solchen Zusammenhang. Kinder Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fortum, verabreicht als kontinuierliche Infusion, wurde für Neugeborene und Kinder 2 Monate nicht bewiesen. Ältere Patienten Im Hinblick auf die altersbedingte verringerte Clearance von Ceftazidim bei älteren Patienten sollte die tägliche Dosis bei Patienten über 80 Jahren normalerweise 3 g nicht überschreiten. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die vorliegenden Daten weisen nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei schwach mat eingeschränkter Leberfunktion hin. Es gibt keine Studiendaten an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe auch Abschnitt 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Ceftazidim wird von den Nieren unverändert ausgeschieden. Daher sollte die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Eine Initialdosis von 1 g sollte verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis sollte auf Basis der Kreatinin- Clearance berechnet werden: Tabelle 3: Empfohlene Erhaltungsdosis von Fortum bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion intermittierende Infusion Erwachsene und Kinder 40 kg Kreatinin-Clearance (ml/min) < 5 Ungefähres Serum- Kreatinin µmol/l (mg/dl) (1,7-2,3) (2,3-4,0) (4,0-5,6) > 500 (> 5,6) Empfohlene Einzeldosis von Fortum (g) Dosierungsfrequenz (stündlich) ,5 24 0,5 48 Bei Patienten mit schweren Infektionen sollte die Dosis um 50 % erhöht die Dosierungsfrequenz erhöht werden. Bei Kindern sollte die Kreatinin-Clearance an die Körperoberfläche fettfreie Körpermasse angepasst werden. Kinder < 40 kg Kreatinin-Clearance (ml/min)** Ungefähres Serum- Kreatinin* µmol/l (mg/dl) (1,7-2,3) Empfohlene individuelle Dosis mg/kg Körpergewicht Dosierungsfrequenz (stündlich)

31 (2,3-4,0) (4,0-5,6) 12,5 24 < 5 > 500 (> 5,6) 12,5 48 * Die Serum-Kreatinin-Werte sind Richtwerte, welche möglicherweise nicht genau das gleiche Ausmaß von Einschränkung für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzeigen. ** Geschätzt aufgrund der Körperoberfläche, gemessen Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten. Tabelle 4: Empfohlene Erhaltungsdosis von Fortum bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kontinuierliche Infusion Erwachsene und Kinder 40 kg Kreatinin-Clearance (ml/min) Ungefähres Serum-Kreatinin µmol/l (mg/dl) (1,7-2,3) (2,3-4,0) >350 (>4.0) Dosierungsfrequenz (stündlich) Startdosis von 2 g gefolgt von 1 g bis 3 g / 24 h Startdosis von 2 g gefolgt von 1 g / 24 h Nicht untersucht Bei der Dosiswahl ist Vorsicht angebracht. Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten. Kinder < 40 kg Die Sicherheit und Effektivität von Fortum, verabreicht als kontinuierliche Infusion, wurde bei Kindern < 40 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht bewiesen. Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten. Bei von Dauerinfusionen bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion soll die Kreatinin-Clearance der Körperoberfläche der Magermasse angepasst werden Hämodialyse Die Serumhalbwertszeit während der Hämodialyse variiert von 3 bis 5 h. Nach jeder Hämodialyse sollte die Erhaltungsdosis von Ceftazidim, wie in der untenstehenden Tabelle empfohlen, erneut gegeben werden. Peritonealdialyse Ceftazidim kann während der Peritonealdialyse und während der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse verwendet werden (CAPD). Zusätzlich zur intravenösen Verabreichung kann Ceftazidim auch in die Dialyseflüssigkeit eingebracht werden (üblicherweise 125 bis 250 mg auf 2 Liter Dialyselösung). Bei Patienten mit Nierenversagen mit kontinuierlicher arteriovenöser Hämodialyse Hochfluss- Hämofiltration auf Intensivstationen: 1 g täglich entweder als Einzeldosis in aufgeteilten Dosen. 31

32 Bei Niedrigfluss-Hämofiltration folgen Sie der Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit venovenöser Hämofiltration and venovenöser Hämodialyse folgen Sie der Dosisempfehlung in der untenstehenden Tabelle. Tabelle 5: Dosierungsrichtlinie für kontinuierliche venovenöse Hämofiltration Verbleibende Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance ml/min) Erhaltungsdosis (mg) bei einer Ultrafiltrationsrate (ml/min) von 1 : Erhaltungsdosis ist alle 12 h zu verabreichen. Tabelle 6: Dosierungsrichtlinie für kontinuierliche venovenöse Hämodialyse Verbleibende Erhaltungsdosis (mg) bei einem Dialysat Durchfluss von 1 : Nierenfunktion 1,0 Liter/Stunde 2,0 Liter/Stunde (Kreatinin Clearance Ultrafiltrationsrate (Liter/Stunde) Ultrafiltrationsrate (Liter/Stunde) ml/min) 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2, Erhaltungsdosis ist alle 12 h zu verabreichen. Art der Fortum sollte durch intravenöse Injektion Infusion verabreicht werden, mittels tiefer intramuskulärer Injektion. Empfohlene intramuskuläre Injektionsstellen sind der obere äußere Quadrant des Gluteus maximus der laterale Teil des Oberschenkels. Fortum Lösung kann direkt in die Vene verabreicht in den Schlauch des Infusionsbestecks eingebracht werden, wenn der Patient parenterale Flüssigkeiten erhält. Üblicherweise wird die intravenöse Verabreichung, intermittierende Injektion kontinuierliche Infusion empfohlen. Eine intramuskuläre Verabreichung soll nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn die intravenöse Verabreichung nicht möglich für den Patienten weniger geeignet ist. Die Dosis hängt ab von Schwere, Empfindlichkeit, Ort und Typ der Infektion und vom Alter und der Nierenfunktion des Patienten. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine einen der sonstigen Bestandteile. Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Beta-Lactam- Antibiotika (Penicilline, Monobactame und Carbapeneme) in der Anamnese. 32