PK/PD Anforderungen für die Zulassung neuer Substanzen

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Hildegard Schmitt
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1 PK/PD Anforderungen für die Zulassung neuer Substanzen PD Dr. Norbert Schnitzler, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn

2 Inhalt Kurze Erläuterung der Rahmenbedingungen Bedeutung der gültigen Leitlinien PK/PD Anforderungen für die Zulassung

3 EMEA, CHMP, EWP EMEA: European Medicines Agency Die EMEA ist eine dezentrale Einrichtung der Europäischen Union. Sie ist für die Evaluierung und Überwachung von Arzneimitteln verantwortlich. Die EMEA arbeitet in einer Netzwerkstruktur die die wissenschaftlichen Ressourcen der Mitgliedstaaten zusammenführt. Die wissenschaftlichen Empfehlungen der Agentur werden von drei Komitees erarbeitet. Das CHMP ist für Arzneimittel im Humanbereich zuständig. CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use (Vormals CPMP: C. Proprietary M. P.) bei der EMEA EWP: Efficacy Working Party, Gremium beim CHMP

4 Die neue Leitlinie ( Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections (CPMP/EWP/558/95 rev 1) Gültig seit Oktober 2004 Ersetzt zwei alte Leitlinien: Die alte Leitlinie CPMP/EWP/558/95 Die Note for Guidance on the Pharmacodynamic Section of the SPC for Antibacterial Medicinal Products (CPMP/EWP/520/96) => Resistenzdaten

5 Die neue Leitlinie Anzuwenden bei klinischen Studien im Rahmen der Neuzulassung oder der Zulassung neuer Indikationen. Gültig nur für neue Wirkstoffe oder neue Indikationen bekannter Wirkstoffe. Die Empfehlungen für die Summary of Product Characteristics (SPC; Fachinformation) sind für alle antibakteriellen Antiinfektiva anzuwenden.

6 PK/PD-relevante Aspekte der Leitlinie Beziehen sich z.t. auf die Points to consider on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in the development of antibacterial medicinal products CPMP/EWP/2655/99. => Alle folgenden Ausführungen beziehen sich auf beide Leitlinien.

7 PK/PD-relevante Aspekte der Leitlinien Wirkmechanismus Resistenzmechanismus In vitro Studien und Tiermodelle Breakpoints Erforderliche Resistenzdaten Resistenzentwicklung Aussagen zu PK-Studien im Menschen Dosisoptimierung Spezielle Aspekte

8 Wirkmechanismus und Resistenzmechanismus Der Wirkmechanismus der Substanz sollte bekannt sein ( should be well described ) Folgende Eigenschaften möglicher Resistenzmechanismen müssen bekannt sein: Kreuzresistenzen mit anderen bekannten Substanzen Bedeutung relativ unspezifischer Resistenzmechanismen (Membran-Impermeabilität, Efflux-Pumpen).

9 In vitro Studien und Tiermodelle In vitro Studien können durchaus geeignet sein die pharmakokinetischen Parameter zu identifizieren, die am besten mit der antibakteriellen Aktivität korrelieren (AUC, Cmax, t > MIC). Auf Grund der Methoden ist die Aussage jedoch limitiert. Tiermodelle können die Basis für Dosisfindungsstudien im Menschen bilden.

10 Breakpoints Bei neuen Substanzen ist die Bedeutung der Ergebnisse der in vitro Testung für die klinische Wirksamkeit häufig nicht gesichert. Vorläufige Breakpoints müssen wissenschaftlich begründet sein. In den Studienprotokollen ist auf die Vorläufigkeit hinzuweisen.

11 Erforderliche Resistenzdaten Während der präklinischen und klinischen Entwicklung sind aussagekräftige Daten über die in vitro Wirksamkeit der neuen Substanz zu erheben. Diese Daten sollen eine Abschätzung der zu erwartenden Resistenzraten in Europa ermöglichen. Die Zahl der zu untersuchenden Stämme einer Spezies hängt von vielen Faktoren ab. In den Leitlinien werden keine konkreten Zahlen genannt. Zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit wird die Einschließung von ca. 20 klinischen Fällen mit einem Pathogen als hinreichend betrachtet.

12 Resistenzentwicklung Die pharmakokinetischen Einflussgrößen, die eine mögliche Resistenzentwicklung fördern oder verhindern, sind zu untersuchen. Die Untersuchung der Selektion resistenter Stämme oder der Induktion von Resistenzen ist sowohl für die Zielpathogene als auch für die Normalflora erstrebenswert.

13 PK-Studien im Menschen (1) Vollständige Charakterisierung der Absorption und Verteilung (inklusive der Proteinbindung) der aktiven Substanz(en) wird gefordert. Die Bestimmung von Gewebekonzentrationen der aktiven Substanzen wird kritisch gesehen, insbesondere bei der Verwendung von homogenisierten Geweben. Konzentrationsbestimmungen in bestimmten Flüssigkeiten können von großer Bedeutung sein (z.b. CSF).

14 PK-Studien im Menschen (2) Bei intrazellulär lokalisierten Krankheitserregern sind Daten zur Aktivität der Substanz in den Zielzellen erstrebenswert. Faktoren, die die Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung beeinflussen, sollten untersucht werden: Geschlecht Alter Nahrungsaufnahme Leber- und Nierenfunktion

15 Dosisoptimierung (1) In der neuen Leitlinie wird der Begriff appropriate use statt prudent use verwendet. In der Leitlinie wird explizit darauf verwiesen, dass sowohl zu wenig (Zeit und Menge) als auch zu viel den Therapieerfolg beeinträchtigen und die Resistenzentwicklung fördern kann. Zur Dosisfindung führt die Leitlinie aus: It is important that effective and safe dose regimens for the treatment of specific infections are unequivocally established prior to the marketing of an anti-bacterial agent.

16 Dosisoptimierung (2) Die Dauer der Therapie muss für jede Indikation wissenschaftlich begründet werden. Klinische Studien mit dem Ziel der Prüfung der Therapiedauer (nach Indikation und ggf. Patientenpopulation) werden begrüßt. Nach Möglichkeit sollten solche Studien bereits frühzeitig in der Entwicklung des Arzneimittels durchgeführt werden.

17 Dosisoptimierung (3) Die Erkenntnisse der präklinischen und frühen klinischen Phasen sollen in den klinischen Studien bestätigt werden. Die kürzeste Therapiedauer die klinisch Erfolg versprechend erscheint, sollte in die Studien einfließen.

18 Spezielle Aspekte Sequenzielle Therapie Dosisfindung bei Kindern Lokal applizierte Antibiotika Seltene Erkrankungen

19 Wechsel von der intravenösen auf die orale Therapie Es muss klar sein, ob der Wechsel zur oralen Therapie nur einen Wechsel der Darreichungsform oder gleichzeitig eine Dosisverminderung darstellt. Die Dosis der oralen Folgetherapie muss wissenschaftlich begründet sein. Klinische und mikrobiologische Parameter müssen zum Zeitpunkt des Wechsels erhoben werden.

20 Beispiel Moxifloxacin: Dosis vor und nach dem Wechsel annähernd identisch (jeweils 400 mg, Bioverfügbarkeit oral > 90 %) Beispiel: Cefuroxim Cefuroxim axetil intravenös: oral: Bundesinstitut für Arzneimittel 3 * 1.5 g = 4.5 g 2 * g = 1 g Bioverfügbarkeit: 100 % ca % Cefuroxim Dosis nach dem Wechsel: 10-fach geringer!

21 Dosisfindung bei Kindern Eine geeignete Dosierung kann üblicherweise aus den vorhandenen PK-Daten bei Erwachsenen und allen verfügbaren Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit abgeleitet werden. Weitere PK Untersuchungen von der Geburt bis zu einem Alter von 18 Jahren sollten folgen. Diese werden üblicherweise durch Blutuntersuchungen bei behandelten Patienten erhoben. Besondere Beachtung sollte der Pharmakokinetik bei Neugeborenen und Säuglingen geschenkt werden.

22 Lokal applizierte Antibiotika Die Leitlinien geben keine spezifischen Hinweise für lokale Antibiotika. Die meisten Überlegungen zur Dosisoptimierung, zur Dosierung und zur Dauer der Therapie sind aber auf lokale Antibiotika übertragbar. Die neue Leitlinie muss auch bei der Beantragung der Zulassung lokaler Antibiotika beachtet werden.

23 Seltene Erkrankungen Wenn das Antibiotikum auch für häufige Infektionen zugelassen ist, sollte die Beurteilung der optimalen Dosis anhand der MICs, der Lokalisation der Infektionen und der Verteilung des Wirkstoffes möglich sein. Je weniger Patienten betroffen sind, desto weniger Dosisfindungsstudien sind möglich. Insbesondere bei seltenen Erkrankungen mit resistenten Erregern eröffnet die Leitlinie Möglichkeiten reduzierter Studienanforderungen.

24 Wichtiger Hinweis zum Schluss Wie alle Leitlinien haben auch die hier diskutierten Leitlinien lediglich empfehlenden Charakter. Alle Abweichungen von diesen Leitlinien müssen wissenschaftlich begründet werden! Bei allen Abweichungen empfiehlt sich die Konsultation der EMEA oder der nationalen Behörden vor Beginn der Datenerhebung.

25 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Bundesinstitut für Arzneimittel

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