Die Ereignisse um Biotrial 2016

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Johann Kaiser
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1 Michael Wolzt Klinische Pharmakologie Medizinische Universität Wien Die Ereignisse um Biotrial 2016 Mar 2016 Disclaimer Diese Präsentation beruht auf öffentlich verfügbaren Informationen 1

2 Portugiesische Firma, seit 1924; ZNS Kompetenz, Zulassung Eslicarbazepin (Zebinix ) 2015 CRO >25 Jahre Erfahrung, >80 Phase I Studien/Jahr Phase I Klinik (150 Betten) in Rennes, F; demnächst in Newark, NJ (110 Betten) Nationale Agentur für die Sicherheit von Medikamenten und Gesundheitsprodukten in Frankreich, Nachfolger der AFSSAPS seit Mai 2012 Europäische Arzneimittelagentur, zuständig für Beurteilung und Überwachung von Arzneimitteln 2

3 Die Studie First-in-humans Studie, neuer Wirkstoff mit (relativ) neuem Therapieprinzip; Sponsor: Bial 4 Studien in einem Protokoll: single ascending dose; food interaction; multiple ascending dose für 10d; PD study Bewilligung durch Behörde und Ethik Kommission Biotrial Rennes 3

4 Der Ablauf Vorsichtige Dosis-Eskalation (initial 2+6, dann ganze Dosiskohorten in Single dose; Startdosis 0.25 mg p.o.) Maximale Einzeldosis 100 mg p.o., entspricht human equivalent dose der NOAEL in der Ratte Kein DSMB, kein interim report vorgesehen Kein SAE bis zum Abbruch biotrial.com SAE Verlauf Son 10 Jan: 50 8 Probanden (Tag 5; 2 davon Placebo), neurologische Symptome bei einem Probanden (DD Insult) mit Hospitalisierung am Abend Mon 11 Jan: 50 mg (Tag 6) an weitere Probanden; Koma des hospitalisierten Probanden; Studienabbruch Jan: Hospitalisierung der anderen 5 Verum- Probanden 14 Jan: SAE Information an Behörde 17 Jan: eines Probanden 4

5 Informationen (i) Bial Homepage: 15 Jan (5 schwere AE), 17 Jan (1 Todesfall), 19 Jan (update über 5 Probanden) Biotrial: Twitter 15 Jan (Pressetext); 18 Jan Bild: Schweigeminute Homepage: Trauermeldung 19 Jan Informationen (ii) Universitätsspital Rennes Homepage: Pressemitteilung 16 Jan, 17 Jan, 18 Jan, 19 Jan, 20 Jan, 21 Jan.. ANSM Homepage: 15 Jan (SAE) 22 Jan Publikation Studienprotokoll: BIA Jan Publikation Chronologie der Ereignisse Nicht veröffentlicht: IMPD, IB (von BIAL abgelehnt wegen vertraulicher Information) 5

französische Gesundheitsministerin Marisol Touraine und

6 Gesundheitsministerium: Pressekonferenz 15 Jan Informationen (iii) EMA Homepage: keine Meldung Die französische Gesundheitsministerin Marisol Touraine und der leitende Neurologe Gilles Edan bei einer Pressekonferenz in Rennes 6

7 IMP Information Initial nur Spekulation möglich (nur ein ZNS Wirkstoff in Phase 1 auf BIAL Homepage) Kein Eintrag unter clinicaltrials.gov Keine Information von BIAL, Biotrial, ANSM 22 Jan Veröffentlichung Studienprotokoll durch ANSM: wie vermutet BIA (reversibler Fettsäureamid- Hydrolase [FAAH] Inhibitor, dadurch Verlängerung der endogenen Cannabinoid Wirkung) 7

8 Fachliche Diskussion zum SAE Auslöser des Ereignisses: Wirkprinzip der Enzymhemmung? Spezifisch für Wirkstoff? Herstellung des IMP? Fehler/menschliches Versagen? Auftrag an die Scientific Community Antidot vor ersten klinischen Studien sinnvoll? Phase 1 Daten sind relevant Schwierige Beurteilung der verfügbaren Information einer geplanten Studie durch EK und Prüfer Limitationen der Tiermodelle evident (Maus, Ratte, Hund, Affe mit dieser Substanz) Zur Beurteilung ist die Erfahrung mit ähnlichen Wirkstoffen und Wirkprinzipien notwendig Es gibt kein medizinisches, wissenschaftliches oder ethisches Argument gegen den Verschluß von Phase 1 Daten in EudraCT 8

9 Pre-clinical Safety Treatment with BIA produced no signs of toxicity in mice, rats, dogs and monkeys up to the no observed adverse effect level (NOAEL) indicated in the table below. Study protocol, p.27 Trittbrettfahrer der Krise 9

Meine Empfindungen Warum wurde die Substanz nicht gleich genannt? Weshalb gab kein proaktives Informationsmonopol mit single, authoritative source of information?

10 Meine Empfindungen Warum wurde die Substanz nicht gleich genannt? Weshalb gab kein proaktives Informationsmonopol mit single, authoritative source of information? Warum kümmert sich die EMA nicht darum? Warum sehen wir in EudraCT keine Studien und Ergebnisse aus Phase 1 zur fachlichen Risikobeurteilung? 10

11 05 Feb

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