Generika oder Originalpräparate bei Immunsuppressiva? Pa#entenseminar Dr. med. J. Sparwel Uniklinik Köln

Transkript

1 Generika oder Originalpräparate bei Immunsuppressiva?

2 Übersicht Immunsuppressiva Übersicht Cri#cal Dose Drugs Generika Bioäquivalenz Vor- und Nachteile der Generika Fazit

3 Immunsuppressiva Cyclosporin A (z.b. Sandimmun optoral ) Sirolimus (Rapamune ) Tacrolimus (Prograf ) Everolimus (Cer#can ) Mycophenolatmofe#l (CellCept ) Mycophenolat- Natrium (Myfor#c ) (Azathioprin) (Cor#son) Schwächen das Immunsystem Verhindern eine Abstoßung des transplan#erten Herzens

4 Immunsuppressiva Cyclosporin A (z.b. Sandimmun optoral ) (Zielspiegel: ng/ml) Sirolimus (Rapamune ) (Zielspiegel: ng/ml) Tacrolimus (Prograf ) (Zielspiegel: ng/ml) Everolimus (Cer#can ) (Zielspiegel: 3-8 ng/ml) Mycofenolatmofe#l (CellCept ) (Zielspiegel: 1,5-4 µg/ml) Zielspiegel können anders sein, je nach Kombination und Zeit nach Transplantation!

5 Critical Dose Drugs Schwerwiegende klinische Konsequenzen bei zu hoher oder zu niedriger Exposi#on Kleine Dosisänderungen führen schon zu dras#schen Wirkungsänderungen (steile Dosis- Wirkungsbeziehung) Individualisierte Dosierung basierend auf Blutspiegelmonitoring

6 Generika

7 Generika gleicher Wirkstoff Bioäquivalent anderer Hersteller keine Forschungskosten andere Zulassungskriterien andere Formulierung

8 Generika Formulierung von Tableien am Beispiel von Prograf 1 mg Hartkapseln: Wirkstoff: Tacrolimus 1 mg sons#ge Bestandteile: Hypromellose Croscarmellose- Natrium Lactose- Monohydrat Magnesiumstearat Gela#ne Titandioxid Eisen- III- oxid Hyprolose

9 Bioverfügbarkeit

10 Bioäquivanlenz Defini#on: Zwei Medikamente mit der gleichen ak#ven Substanz werden als bioäquivalent erachtet, wenn ihre Bioverfügbarkeit (Rate und Ausmaß) nach Gabe der gleichen molaren Dosis innerhalb akzeptabler vordefinierter Grenzen liegt. Diese Grenzen wurden festgelegt, um ein vergleichbares In- vivo- Verhalten, d.h. Vergleichbarkeit von Sicherheit und Wirksamkeit, sicherzustellen. Aus: Guideline on the inves#ga#on of bioequivalence. European Medicines Agency website

11 Bioäquivalenz Die 90%igen Konfidenzintervalle der Miielwerte der Verhältnisse von AUC (Area under the concentra#on #me curve) und Cmax (Maximale Konzentra#on) zwischen dem Generikum und dem Original sollen innerhalb eines Toleranzbereichs von % liegen.

12 Bioäquivalenz

13 Bioäquivalenz Zwei- Perioden Cross- over- Design Blutentnahmen Blutentnahmen Referenz- formulierung (Einzeldosis) Test- Formulierung (Einzeldosis) Wash- out- Phase Referenz- Formulierung (Einzeldosis) Test- Formulierung (Einzeldosis) Blutentnahmen Blutentnahmen 1. EMEA (CHMP) Drao Guideline on the inves#ga#on of bioequivalence. Verfügbar unter hip:// 2. The European Agency for the Evalua#on of Medicinal Products (CPMP). Note for guidance on the inves#ga#on of bioavailability and bioequivalence. Verfügbar unter hip://

14 Bioäquivalenz Nachteile: Gesunde Probanden, keine Untersuchungen an Pa#enten Single- Dose Studie Keine Komedika#onen nüchterne Probanden 12 Probanden reichen

15 Beispiele aus der Praxis SangCya: Cyclosporin- Generikum welches in den USA 1998 zugelassen wurde, 2001 wurde es vom Markt genommen, weil es unter gleichzei#ger Einnahme mit Apfelsao zu verminderter Bioverfügbarkeit gekommen war

16 Beispiele aus der Praxis generisches An#depressivum: Bei Einnahme unter Nüchternbedingungen werden Wirkspiegel von 124,5% im Vergleich zum Originalpräparat erreicht, bei Einnahme zu den Mahlzeiten Spitzenspiegel von ca. 88% im Vergleich zum Originalpräparat

17 Weitere mögliche Probleme gesunde Probanden Komorbiditäten also Begleiterkrankungen können die Bioverfügbarkeit eines Präparats deutlich verändern, besonders solche, die zu einer verminderten Funk#on von Leber oder Nieren führen, da diese hauptsächlich für die Ausscheidung von Wirkstoffen verantwortlich sind

18 Weitere mögliche Probleme single dose Studie Ein stabiler Wirkspiegel wird erst nach wiederholten Einnahmen eines Präparats erreicht. Selbst kleine Veränderungen der Bioverfügbarkeit können deutliche Unterschiede im Wirkspiegel der Medikamente ausmachen

19 Weitere mögliche Probleme keine Komedika#onen Aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Arzneimiieln kann es bei gleichzei#ger Einnahme zu deutlichen Unterschieden in den Wirkspiegeln kommen. Die wenigsten Organtransplan#erten Pa#enten nehmen nur die Immunsuppressiva ein!

20 Weitere mögliche Probleme Gruppengröße von 12 Probanden Starke zufällige Abweichungen vom normalen Pa#entenkollek#v sind möglich.

21 Weitere mögliche Probleme Bioäquivalenz bei % Generikum A: Bioäquivalenz 121% Generikum B: Bioäquivalenz 83% Ums#eg von Generikum A auf Generikum B kann bei vorher op#mal eingestelltem Pa#enten zu einer deutlichen Unterschreitung des Wirkspiegels mit der Gefahr der Abstoßung führen

22 Vorteil von Generika keine Forschungskosten weniger komplizierte Zulassungskriterien Insgesamt deutlich niedrigerer Preis Beispiel: Cyclosporin A 100 Tableien mit 100 mg Wirkstoff Preis Original: 578,54 Preis Generika: 333,68-578,54

23 Fazit bei Cri#cal Dose Drugs sollten strengere Kontrollen der Bioäquivalenz erfolgen Es sollte auch an Pa#enten und nicht nur an gesunden Probanden ohne Begleitmedika#onen und Komorbiditäten getestet werden 12 Probanden reichen mitunter nicht aus Ein Single- Dose- Treatment reicht nicht aus

24 Fazit Sollten Ihre immunsuppressiven Medikamente plötzlich anders aussehen, informieren Sie uns biie darüber, im Zweifelsfall oder bei schwieriger Einstellung sollte das aut idem durchgestrichen werden.

25 Ausblick Für nierentransplan#erte Pa#enten exis#eren bereits mehrere Studien, welche für Cyclosporin einen problemlosen Ums#eg vom Originalpräparat auf ein Generikum belegen Allerdings exis#eren auch Veröffentlichungen, die den Kostenbenefit von einem solchen Ums#eg anzweifeln Bereits jetzt exis#ert kein Patentschutz mehr für Tacrolimus und Mycofenolatmofe#l

26 Zusammenfassung Generika stellen eine güns#ge Alterna#ve für teurere Originalpräparate dar Allerdings sollte bei Cri#cal- Dose- Drugs aufgrund von anderer Bioverfügbarkeit der Generika vorsich#g mit einem Ums#eg umgegangen werden Die Zulassungskriterien für Generika in der immunsuppressiven Therapie sollten überdacht werden Teilen Sie uns biie mit, wenn Ihre immunsuppressiven Medikamente plötzlich anders aussehen

27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

28 Titel